The Role Of Mitochondrial Dysfunction In The Development Of Long-Covid: A Review

Full Text

Обоснование

Спустя пять лет после начала пандемии коронавирусной инфекции 2019 года, согласно актуальным данным Всемирной организации здравоохранения и эпидемиологических исследований, от 10% до 20% людей, которые переболели COVID-19, так и не восстановились полностью [1].

Пациенты, перенёсшие COVID-19, могут испытывать хроническую усталость при физических нагрузках, несмотря на отсутствие явных отклонений в работе сердца, лёгких и других органов [2].

В то время как большинство инфицированных SARS-CoV-2 пациентов выздоравливают после лёгкой формы заболевания спустя несколько недель, не менее 10% от общего числа инфицированных COVID-19 страдают от тяжёлых и продолжительных симптомов значительно более длительное время. Данная группа пациентов имеет характерную хроническую клиническую симптоматику, которая в совокупности называется синдромом длительного COVID (либо постковидным синдромом) [3].

В систематическом обзоре M. Rahmati и соавт., посвящённом метаанализу долгосрочных последствий COVID-19 через 2 года после заражения SARS-CoV-2 у 1 289 044 пациентов из 11 стран, отмечается, что у 41,7% переболевших наблюдается как минимум один сохраняющийся симптом [4].

Клиническая картина длительного COVID включает множество различных симптомов, затрагивающих несколько систем. Среди наиболее часто встречающихся симптомов — усталость, головная боль, одышка, когнитивные нарушения, непереносимость физических нагрузок и постнагрузочное недомогание — неадекватное обострение симптомов, которое провоцируется физическими нагрузками [5].

Ряд исследователей (R.F. Rinaldo и соавт.) считают основным механизмом нарушения реакции на физические нагрузки у переболевших COVID-19 так называемое декондиционирование (истощение), обусловленное длительным пребыванием в больнице и постгоспитальным синдромом, хотя также отмечается важность прямого воздействия вируса на мышечную ткань, а также нарушение поглощения и использования O₂ [6].

Долгосрочные последствия COVID-19, которые проявляются через 3 и более месяцев после заражения SARS-CoV-2, сложно объяснить исключительно декондиционированием. Именно поэтому, несмотря на то, что патогенез длительного COVID в настоящее время полностью не изучен, существуют следующие этиопатогенетические теории его возникновения [7]:

·         теория персистирования вируса или вирусных частиц;

·         теория эндотелиальной дисфункции;

·         теория гиперактивности тромбоцитов, связанная с образованием микротромбов;

·         теория повреждения вегетативной нервной системы;

·         теория иммунных нарушений и стойкого воспаления;

·         теория взаимодействия с субклиническими вирусами;

·         теория дисбиоза микробиоты кишечника;

·         теория обострения хронических заболеваний или их появления de novo [7].

Помимо вышеперечисленных теорий, одним из механизмов длительного COVID-19 может являться транзиторная поствирусная митохондриальная дисфункция.

Цель

Провести поиск и обобщение имеющихся литературных данных о роли митохондриальной дисфункции в патогенезе длительного COVID, а также косвенных методов диагностики митохондриальной дисфункции с применением кардиопульмонального нагрузочного тестирования и определения уровня лактата в крови.

методология поиска источников

В работе проводился анализ данных исследований, опубликованных в научных базах PubMed, eLibrary, CyberLeninka, Springer, Frontiers и Google Scholar и зарегистрированных с января 2000 по апрель 2025 года. В обзор вошли работы, отобранные по следующим ключевым словам: митохондрии, гликолиз, активные формы кислорода, АТФ, метаболическое перепрограммирование, длительный COVID, лактат, кардиореспираторная выносливость, кардиопульмональное нагрузочное тестирование. В англоязычных базах поиск осуществлялся по следующим ключевым словам: mitochondria, glycolysis, reactive oxygen species, ATP, metabolic reprogramming, long COVID, lactate, cardiorespiratory endurance (fitness), cardiopulmonary stress testing. В базах было получено и первоначально проанализировано около 2500 публикаций. После применения критериев включения/исключения (релевантность темы, тип исследования — оригинальные статьи и обзоры, язык публикации) и удаления дубликатов для детального анализа было отобрано 187 публикаций. Ключевые работы были проанализированы нами критически, и в окончательный обзор вошли 45 наиболее релевантных и методологически качественных работ, которые непосредственно легли в основу нашего анализа. Предпочтение отдавалось публикациям, в которых было отражено более полное раскрытие темы и предложены современные представления данной научной проблемы. Особый интерес представляли работы, описывающие механизмы вирусного перепрограммирования клеточного метаболизма, где систематизировались данные о лактате как ключевом метаболическом биомаркёре, отражающем сдвиг энергообмена в сторону гликолиза. Параллельно анализировались исследования, в которых для объективной оценки толерантности к физической нагрузке и аэробной мощности использовалось кардиопульмональное нагрузочное тестирование. В представленном обзоре литературы рассматривали только статьи с полным текстом в доступе.

обсуждение

Общие принципы функционирования митохондрий, роль аденозинтрифосфата

Митохондрии — это органеллы, находящиеся внутри большинства эукариотических клеток, иначе называемые «энергетическими станциями» клетки, поскольку их основная функция — вырабатывать энергию в виде аденозинтрифосфата (АТФ) [8].

Структурно митохондрии состоят из двух отдельных мембран, внешней и внутренней. Во внутреннем компартменте митохондрий (матриксе) происходят репликация и транскрипция митохондриальной ДНК, трансляция белков, а также реакции цикла лимонной кислоты. Внутренняя митохондриальная мембрана образует кристы, которые вдаются в матрикс и содержат белки цепи переноса электронов (ЦПЭ) [8].

ЦПЭ — это ряд из четырёх белковых комплексов, которые создают электрохимический градиент и участвуют в окислительно-восстановительных реакциях с образованием АТФ.

К белкам ЦПЭ относятся:

·         Комплекс I — убихинон-оксидоредуктаза;

·         Комплекс II — сукцинатдегидрогеназа;

·         Кофермент Q — убихинон;

·         Комплекс III — цитохром-с-редуктаза;

·         Комплекс IV — цитохром-с-оксидаза.

АТФ-синтаза (комплекс V) использует градиент, создаваемый ЦПЭ, для образования АТФ во внутренней мембране митохондрий в ходе процесса окислительного фосфорилирования [9, 10].

Важная роль в генерации АТФ принадлежит наличию достаточного количества и адекватной доставке кислорода, поскольку большая часть АТФ вырабатывается в результате аэробных (требующих кислорода) процессов, которые начинаются с молекулы глюкозы. Глюкоза сначала расщепляется в ходе анаэробного процесса гликолиза, в результате чего в качестве конечного продукта образуется пируват. В анаэробных условиях пируват превращается в лактат путём восстановления. И наоборот, в аэробных условиях пируват может вступать в цикл лимонной кислоты для образования АТФ в ЦПЭ [11].

Несмотря на то, что АТФ необходим для функционирования всех без исключения клеток организма, наиболее важным он является для клеток головного мозга и мышц (как миокарда, так и скелетных).

Мозг является самым крупным потребителем АТФ в организме, используя примерно 25% всей доступной энергии. Большое количество энергии расходуется на синаптическую передачу сигналов нейронами, поскольку АТФ необходим для создания ионных градиентов, перенесения нейромедиаторов в везикулы, а также восстановления концентрации ионов в аксоне после каждого потенциала действия.

Сокращение мышц — также необходимая функция, которая не может осуществляться без АТФ. При сокращении мышц АТФ выполняет следующие функции: создание силы, действующей на прилегающие актиновые филаменты, за счёт циклического движения миозиновых мостиков, а также активный транспорт ионов кальция, калия и натрия в миоцитах для обеспечения мышечного сокращения [12].

В тканях с высоким энергопотреблением, таких как сердце и мозг, основным источником клеточного АТФ являются именно митохондрии. Именно поэтому неудивительно, что митохондрии занимают примерно 30% клеточного объёма кардиомиоцитов. Поскольку в данных тканях скорость выработки АТФ динамична, это приводит к значительному увеличению потребления кислорода по мере увеличения скорости синтеза АТФ в митохондриях. Так, в случае значительной нагрузки на сердце потребление кислорода может возрасти в 2,5–4,5 раза, тогда как в скелетных мышцах потребление кислорода увеличивается ещё сильнее: от 6 до 17 раз [13, 14].

Механизм синтеза АТФ в митохондриях не является совершенным и полностью безопасным для клетки-хозяина, поскольку во время этого процесса 1–2% электронов неизбежно выходят из ЦПЭ и восстанавливают окружающий молекулярный O₂ до супероксида (O₂•^–). Утечка электронов происходит в основном в комплексах I и III, которые являются основным источником активных форм кислорода (АФК) внутри клетки [8].

Образование АФК обратно пропорционально скорости переноса электронов и увеличивается в геометрической прогрессии в случае нарушения работы комплекса I или III [14].

В случае разобщения по тем или иным причинам ЦПЭ и АТФ-синтазы происходит нарушение синтеза АТФ. В то время как клетка испытывает нехватку АТФ, ЦПЭ будет работать на пределе возможностей, безуспешно пытаясь передать всё больше и больше электронов АТФ-синтазе, что повлияет на степень утечки электронов в дыхательной цепи и образование АФК. Таким образом, функционирование митохондрий связано с образованием АФК и окислительно-восстановительным гомеостазом организма [9].

Образование активных форм кислорода в митохондриях

В стабильном состоянии окислительно-восстановительный гомеостаз поддерживается посредством ряда реакций, включающих превращение O₂•^– в перекись водорода (H₂O₂) ферментом супероксиддисмутазой. В случае, когда скорость образования внутриклеточных АФК превышает антиоксидантную способность клетки, возникает окислительный стресс. Такая ситуация может быть вызвана либо повышенной выработкой АФК, либо нарушением антиоксидантной защиты [8].

В случае, когда избыток АФК не может быть полностью нейтрализован, накапливающиеся окислительные повреждения могут привести к снижению эффективности митохондрий, при котором возникает своеобразный «порочный круг», когда на фоне чрезмерного образования АФК снижается выработка АТФ [14].

АФК оказывают повреждающее действие на мембраны митохондрий и митохондриальную ДНК, увеличивая частоту мутаций [15]. Кроме того, гиперпродукция АФК и окислительно-восстановительный дисбаланс двусторонне связаны с воспалением. Окислительно-восстановительный дисбаланс вызывает повреждение клеток, которое провоцирует воспалительную реакцию, а воспаление генерирует избыточные АФК [16].

Таким образом, вторым «порочным кругом» является взаимосвязь митохондрий и воспаления. С одной стороны, сильно повреждённые митохондрии высвобождают своё содержимое в цитозоль и внеклеточную среду и тем самым усиливают воспалительный процесс, а с другой стороны, повышенная выработка цитокинов при воспалении препятствует синтезу АТФ в митохондриях и увеличивает производство АФК. Сочетание энергодефицита, ограничивающего репаративные возможности клеток, и избытка АФК, в свою очередь, приводит к окислительному повреждению нуклеиновых кислот, белков и липидов. Следовательно, митохондриальная дисфункция служит одной из причин развития метаболических нарушений и ускоренного старения [14].

Так, чрезмерное увеличение содержания супероксида и перекиси водорода в клетках приводит к усилению окислительного стресса, метаболическому перепрограммированию клетки и развитию метаболического синдрома [17].

Окислительный стресс при митохондриальной дисфункции также нарушает метаболизм и активирует апоптоз эндотелиальных клеток, усугубляя прогрессирование микрососудистых осложнений [18]. Помимо этого, митохондриальная и эндотелиальная дисфункция являются первыми признаками атеросклероза [19]. Взаимосвязь митохондриальной дисфункции с факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний изложена в табл. 1 [18].

Необходимо отметить, что помимо метаболических нарушений в виде атеросклероза и сахарного диабета, митохондриальная дисфункция может также быть обусловлена влиянием вирусов, в том числе SARS-CoV-2, на функционирование митохондрий и может служить одним из основных механизмов развития длительного COVID-19.

Связь митохондриальной дисфункции и длительного COVID-19

Ещё в начале пандемии COVID-19 K.K. Singh и соавт. высказали предположение, что SARS-CoV-2 способен нарушать функционирование митохондрий клеток хозяина в интересах вируса [20].

Согласно данным C. Bhowal и соавт., SARS-CoV-2 способен ингибировать митохондриальную противовирусную сигнализацию (MAVS), препятствуя противовирусному ответу, а также нарушать функционирование ЦПЭ с активацией гликолиза, увеличением продукции АФК и снижением аэробного дыхания, поскольку при подавлении противовирусной защиты и аэробного метаболизма SARS-CoV-2 способен более успешно размножаться и распространяться в организме хозяина [21].

В публикации C.G. Gottschalk и соавт. была показана связь митохондриальной дисфункции и мышечной усталости на примере как SARS-CoV-2 и длительного COVID, так и других вирусных заболеваний (вирус иммунодефицита человека, вирус Эпштейна–Барр), в рамках развития миалгического энцефаломиелита/синдрома хронической усталости, поскольку, как и в случае с вирусом иммунодефицита человека, транскрипты вирусной РНК SARS-CoV-2 были обнаружены в митохондриях хозяина, что указывало на прямую роль SARS-CoV-2 в модуляции функций митохондрий. Было отмечено, что хроническая инфекция, вызванная SARS-CoV-2, запускает альтернативные пути выработки энергии (анаэробный гликолиз и выработку лактата), тем самым усиливая симптомы мышечной усталости [3].

В работе J.W. Guarnieri и соавт. показано, что вирусные белки SARS-CoV-2 связываются с митохондриальными белками, подавляя окислительное фосфорилирование и стимулируя гликолиз. Данные метаболические изменения приводят к тому, что митохондриальная функция сердца, печени и ряда других органов остаётся нарушенной даже после того, как вирус уничтожен, что потенциально может привести к тяжёлой патологии, связанной с COVID-19 [22].

Подавление окислительного фосфорилирования приводит к увеличению выработки АФК в митохондриях и активизации гликолиза с целью обеспечения субстратов для биогенеза вируса. Следовательно, поствирусное эпигеномное подавление окислительного фосфорилирования в митохондриях может быть важным фактором в патогенезе длительного COVID, что косвенно подтверждается тем, что наиболее распространённые проявления постковидного синдрома во многом совпадают с симптомами митохондриальных заболеваний [23].

Дисфункция митохондрий связана с ключевыми симптомами, наиболее характерными для длительного COVID:

·         когнитивными нарушениями (со стороны головного мозга);

·         усталостью и мышечной слабостью (со стороны мышц);

·         различными симптомами со стороны сердца [24].

Ещё одним косвенным подтверждением связи SARS-CoV-2 и митохондрий может служить эффективность восполнения дефицита предшественников АТФ в коррекции митохондриальной дисфункции у пациентов, перенёсших COVID-19, что требует отдельного изложения [25].

Генетические методы диагностики митохондриальной дисфункции являются весьма дорогостоящими и трудно применимыми в практике, что вынуждает искать косвенные, более простые способы диагностики митохондриальной дисфункции и метаболических нарушений.

Роль молочной кислоты (лактата) в диагностике митохондриальной дисфункции при синдроме длительного COVID

Как уже было сказано, ключевую роль при вирусных инфекциях играет метаболическое перепрограммирование, поскольку вирусы используют данный механизм с целью репликации вирусного генома и производства новых вирионов. К основным механизмам метаболического перепрограммирования относятся [26]:

·         усиление гликолиза и выработка лактата;

·         усиление липидного обмена;

·         изменения в митохондриях;

·         усиление глутаминирования;

·         усиление пентозофосфатного пути;

·         изменения в метаболизме аминокислот;

·         изменения в других биосинтетических и биоэнергетических путях.

Первым признаком метаболического перепрограммирования является увеличение интенсивности гликолиза, поглощения глюкозы и выработки лактата (эффект Варбурга). В отличие от нормальных клеток, в которых глюкоза превращается в пируват, при метаболическом перепрограммировании клетки предпочитают использовать гликолиз для выработки лактата, даже в присутствии кислорода (аэробный гликолиз) [26].

Согласно гипотезе N. Broskey и соавт., накопление лактата в крови отражает нарушение использования митохондриями субстратов, что, в свою очередь, влияет на риск развития метаболических заболеваний, а концентрация лактата в крови может служить показателем метаболического здоровья [27].

Долгое время считалось, что лактат — это просто побочный продукт клеточного метаболизма, но в 1986 году G.A. Brooks предложил «теорию лактатного челнока», согласно которой лактат способен напрямую окисляться в митохондриях [29].

В настоящее время доказано, что лактат выполняет как минимум три функции:

1)      является основным источником энергии для митохондриального дыхания;

2)      является основным предшественником глюконеогенеза (что важно для патогенеза сахарного диабета);

3)      является сигнальной молекулой [29].

Лактат, как метаболит, синхронизирует функционально-метаболический статус клеток с транскрипцией генов, модулирует иммунный статус организма, проявляет противовоспалительные эффекты, эффективно нейтрализует супероксидные и гидроксильные радикалы, что обеспечивает цитопротективный эффект [30].

Обширные исследования на здоровых людях показывают, что основным местом окисления лактата является митохондриальный лактатный комплекс. Здесь лактат преобразуется митохондриальной лактатдегидрогеназой в пируват, который направляется в цикл лимонной кислоты. Этот процесс очень полезен для скелетных мышц, поскольку способность использовать лактат в качестве источника энергии обеспечивает эффективный механизм восстановления АТФ при высокой потребности в энергии во время интенсивных тренировок. Таким образом, повышение концентрации лактата в крови зависит от двух основных факторов: доставки кислорода и способности митохондрий использовать лактат [28].

Лактат уже давно используется в спортивной медицине в качестве косвенного маркёра анаэробного порога метаболизма путём оценки концентрации его в крови, что также даёт возможность отслеживать анаэробные пороговые значения при заболеваниях, при которых нарушение доставки кислорода к клеткам является признаком патологического процесса [31].

Высокая концентрация лактата в крови при низкой интенсивности физической нагрузки указывает на митохондриальную дисфункцию и свидетельствует о нарушении функционирования и метаболическом перепрограммировании митохондрий, в том числе и при синдроме длительного COVID-19. Снижение максимального потребления кислорода (VO₂max), а также периферического потребления кислорода в мышцах у пациентов с длительным COVID тоже косвенно подтверждает митохондриальную дисфункцию, что позволяет считать синдром длительного COVID транзиторной митохондриопатией [32].

Определение кардиореспираторной выносливости и кардиопульмональный нагрузочный тест как потенциальный метод диагностики транзиторной митохондриопатии

Кардиореспираторная выносливость отражает общую способность организма переносить кислород из атмосферы в митохондрии для выполнения физической работы. Данный показатель зависит от взаимосвязанных процессов, включающих вентиляцию лёгких и диффузию, функцию правого и левого желудочков, способность кровеносной системы вмещать и эффективно транспортировать кровь из сердца, чтобы точно соответствовать потребностям в кислороде, а также способность мышечных клеток получать и использовать кислород и питательные вещества, доставляемые кровью. Таким образом, кардиореспираторная выносливость напрямую связана с интегральной функцией многих систем и считается отражением общего состояния здоровья организма.

Согласно данным Американской кардиологической ассоциации, низкий уровень кардиореспираторной выносливости связан как с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний, так и смертностью от всех причин. Более того, кардиореспираторная выносливость является более важным показателем смертности, чем такие установленные факторы риска, как курение, артериальная гипертензия, высокий уровень холестерина и сахарный диабет 2-го типа [33].

В работе S. Ravichandran и соавт. рассматривается индекс LE8 — индекс сердечно-сосудистого здоровья Американской кардиологической ассоциации, к которому относится диета, физическая активность, никотин, сон, индекс массы тела, концентрация глюкозы и липидов в крови, а также артериальное давление, суммарно составляющие 100 баллов. В линейных моделях с поправкой на возраст и пол (N=1838, возраст 54±9 лет, 54% женщин, балл LE8 — 76±12) более высокий балл LE8 был благоприятно связан с пиковым V̇O₂, вентиляционной эффективностью, частотой сердечных сокращений в покое и реакцией артериального давления на физическую нагрузку (все p <0,0001). Так, клинически значимое повышение показателя LE8 на 5 баллов связано с увеличением пикового V̇O₂ на 6,0% (p <0,0001), а за период в 8 лет увеличение показателя LE8 на 5 единиц было связано с увеличением пикового значения V̇O₂ на 3,7% (p <0,0001) [34].

В заявлении Американской кардиологической ассоциации также подчёркивается важная роль митохондрий в механизме кардиореспираторной выносливости, поскольку кардиотренированность — это способность кровеносной и дыхательной систем снабжать кислородом митохондрии скелетных мышц для выработки энергии, необходимой во время физической активности [35].

Кардиореспираторную выносливость можно рассчитать по пиковой мощности, достигнутой на беговой дорожке/велоэргометре, либо по алгоритмам, не связанным с физическими нагрузками. Однако наиболее объективным и точным показателем кардиореспираторной выносливости является прямое измерение максимального потребления кислорода (VO₂max) путём проведения кардиопульмонального нагрузочного тестирования (КПНТ) [33].

Американский колледж кардиологии и Американская кардиологическая ассоциация рекомендуют КПНТ для оценки одышки неясной этиологии при физической нагрузке (класс I) [36].

В работах R. Ross и соавт., M.P. Harber и соавт., R. Arena и M.A. Faghy проведение КПНТ с измерением пикового потребления кислорода (VO₂пик) является золотым стандартом оценки кардиореспираторной выносливости, причём определение VO₂max с помощью КПНТ приобрело ещё большее значение во время пандемии COVID-19 [33, 38, 39]. В исследование M. Gomes-Neto и соавт. были включены 48 работ (3372 участника, средний возраст 42 года, среднее время тестирования 4 месяца после COVID-19), охватывающих в общей сложности 1823 человека, перенёсших COVID-19, и 1549 человек из контрольной группы без COVID-19. После объединения данных пиковое значение VO₂ (стандартизированная MD=1,0; 95% доверительный интервал 0,5–1,5; 17 исследований; N=1273) было снижено у лиц, перенёсших COVID-19. В 15 исследованиях, в которых сообщались значения пикового значения VO₂ в мл/(мин×кг), у лиц из контрольной группы без COVID-19 пиковые значения VO₂ были выше, чем у лиц, перенёсших COVID-19 (MD=6,2; 95% доверительный интервал 3,5–8,8; N=905; I²=84%). Кроме того, пиковое значение VO₂ было связано с возрастом, временем, прошедшим после COVID-19, тяжестью заболевания, наличием одышки и сниженной физической работоспособностью [37].

1. Clavario и соавт. приводят следующие данные:

·         примерно у половины пациентов после COVID-19 наблюдается значительное изменение pVO₂ через три месяца после заболевания;

·         почти у 1/3 пациентов со сниженным уровнем pVO₂ наблюдается аномальная периферическая экстракция кислорода, связанная с нарушением работы мышц;

·         КПНТ хорошо переносится (в большинстве случаев) и безопасно после перенесённого COVID-19 [40].

В систематическом обзоре и метаанализе C. Zheng и соавт. было отмечено снижение VO₂пик и анаэробного порога у 6242 пациентов после перенесённого заражения COVID-19 по сравнению с контрольной группой без COVID-19 при тестировании на физическую нагрузку, поэтому C. Zheng и соавт. также рекомендуют проведение КПНТ с целью оценки симптомов длительного COVID [41].

В обзоре R. Arena и соавт. отражено, что у 31% пациентов, госпитализированных с COVID-19 и прошедших кардиопульмональный тест через три месяца после выписки, прогнозируемый пиковый VO₂ был менее 80%. В исследовании, включившем 58 пациентов, госпитализированных с COVID-19, в сравнении с контрольной группой здоровых людей 64% пациентов продолжали сообщать о одышке через два-три месяца после выписки, а 55% — о усталости. По сравнению со здоровыми контрольными лицами, процент от прогнозируемого пикового VO₂ был значительно ниже (80,5±23,1% против 112,7±27,0%; p <0,0001), а наклон кривой VE/VCO₂ был значительно выше [33,4 (29,2–40,3) против 28,2 (26,7–30,0); p <0,0001] у пациентов, госпитализированных с COVID-19. Эти результаты показывают, что кардиопульмональные пробы могут безопасно проводиться у таких пациентов и представляют собой формирующийся фенотип у значительного процента пациентов, госпитализированных из-за COVID-19, спустя несколько месяцев после выписки. Он приводит к снижению аэробной способности и нарушению вентиляции лёгких, при том, что основным субъективным симптомом, указывающим на эти реакции, является стойкая одышка при физической нагрузке [38].

По мнению F. Schwendinger и соавт., VO₂пик у пациентов, выздоравливающих после COVID-19, составило даже в долгосрочной перспективе менее 90% прогнозируемого значения (в исследование были включены 32 работы, в которых изучались взрослые пациенты после COVID-19 с помощью кардиопульмонального нагрузочного тестирования). В работе было также указано, что изменения, вызванные COVID-19, могут приводить к усилению митохондриальной дисфункции, разрушению миофибрилл, снижению биогенеза митохондрий, а также мышечного синтеза, и в конечном итоге — к снижению VO₂пик [42].

Связь между митохондриальной дисфункцией и потреблением кислорода также подтверждается данными систематического обзора и метаанализа M.S. Durstenfeld и соавт. (38 исследований, в которых КПНТ проводился у 2160 человек через 3–18 месяцев после заражения SARS-CoV-2). Была отмечена аномальная экстракция кислорода, причём одной из причин, объясняющих данное явление и связанную с ней непереносимость физической нагрузки, была названа митохондриальная дисфункция [43].

В работе А.Л. Персиянова-Дубровой и М.Г. Бубновой КПНТ связан с метаболизмом лактата с помощью вентиляционных порогов. Так, первый вентиляционный порог представляет собой переход от преимущественно аэробного метаболизма к состоянию, при котором при нагрузке начинает повышаться концентрация лактата в артериальной крови. У здоровых нетренированных людей первый вентиляционный порог возникает при 50–60% V̇O₂max, а у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в процессе физической нагрузки первый вентиляционный порог возникает раньше, чем у здоровых людей (при ниже 40%) [44].

Критериями достижения уровня анаэробного порога могут служить: превышение исходного уровня и лавинообразное накопление лактата в крови, а также характерные точки «переломов» на графиках вентиляторных эквивалентов (О₂ и СО₂) [45].

Результаты других, проведённых с помощью КПНТ, исследований у пациентов с длительным COVID также выявили снижение аэробной способности и VO₂пик, а также более раннее достижение анаэробного порога по сравнению с контрольной группой. Анализ показателей функций митохондрий при физической нагрузке, напротив, показывает более высокую концентрацию лактата в крови, что может служить маркёром преждевременного перехода к анаэробному гликолизу [5].

Таким образом, на основании вышеизложенного, предполагается, что снижение анаэробного порога у людей с длительным COVID связано с вирус-опосредованной митохондриальной дисфункцией, а повышение концентрации лактата является биомаркёром данной анаэробной активности и митохондриальной дисфункции [31, 32].

В связи с этим, мониторинг концентрации лактата в крови наряду с уровнем пикового потребления кислорода по данным КПНТ можно эффективно использовать при планировании дальнейших научных исследований.

Заключение

Синдром длительного COVID-19 с большой долей вероятности является транзиторной поствирусной митохондриопатией, которая вызвана метаболическим перепрограммированием митохондрий вирусом SARS-CoV-2 и сопровождается снижением образования АТФ, активацией гликолиза и повышенной генерацией АФК, даже после элиминации вируса из организма.

Большое количество симптомов длительного COVID-19, которые сложно рационально систематизировать в рамках нарушения функционирования отдельных органов, получают логичное объяснение в рамках митохондриальной дисфункции, которая способна затрагивать все органы и системы организма.

В группе максимального риска синдрома длительного COVID-19 оказываются органы и системы с максимальным количеством митохондрий в клетках и уровнем потребления кислорода (в первую очередь это сердечно-сосудистая, нервная и мышечная системы).

Повышенное образование АФК, как прямое следствие митохондриальной дисфункции, может быть причиной ускоренного развития кардиометаболических осложнений (в первую очередь атеросклероз и сахарный диабет 2-го типа) у пациентов после перенесённой инфекции SARS-CoV-2.

Значительное снижение потребления кислорода по результатам кардиопульмонального нагрузочного тестирования, в комбинации с повышением концентрации лактата в крови после нагрузки умеренной интенсивности, могут быть как прямым свидетельством снижения анаэробного порога, так и косвенным подтверждением митохондриальной дисфункции у пациентов с симптомами длительного COVID-19.

Мониторинг уровня потребляемого кислорода и концентрации лактата в крови может расцениваться как интегральный показатель баланса аэробного (окислительное фосфорилирование) и анаэробного (гликолиз) типов метаболизма, а также как косвенный показатель митохондриальной дисфункции.

Дополнительная информация

Вклад авторов. Авдеева К.С. — концепция исследования, сбор данных, обработка, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование текста статьи; Петелина Т.И., Бессонова М.И. — концепция исследования, пересмотр и редактирование текста статьи; Горбачевский А.В. — концепция исследования, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование текста статьи. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов (личных, профессиональных или финансовых), связанных с третьими лицами (коммерческими, некоммерческими, частными), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи, а также иных отношений, деятельности и интересов за последние три года, о которых необходимо сообщить.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Редакционная политика в отношении совместного использования данных к настоящей работе не применима, новые данные не собирали и не создавали.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

Additional Information

Author contributions: Ksenia S. Avdeeva — concept and design of research, editing, collection of material, processing, writing of text; Tatiana I. Petelina — concept and design of research, editing; Aleksandr V. Gorbachevskii — concept and design of research, editing, writing of text; Marina I. Bessonova — concept and design research, editing. All authors approved the manuscript (the version for publication), and also agreed to be responsible for all aspects of the work, ensuring proper consideration and resolution of issues related to the accuracy and integrity of any part of it.

Funding sources: None.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously published materials (text, images, or data) were used in this work.

Data availability statement:

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer review process involved two external reviewers, a member of the editorial board, and the in-house scientific editor.

Таблицы

Таблица 1. Связь митохондриальной дисфункции и модифицируемых факторов риска (по данным Xu M, et al. [18])

Table 1. Relationship of mitochondrial dysfunction and modifiable risk factors (according to Xu M, et al. [18])

Факторы риска	Индуцированные факторы	Механизм связи с митохондриями	Эффекты
Артериальная гипертензия	Повышенное поглощение Ca2+ митохондриями	Перегрузка кальцием	Лёгочная артериальная гипертензия
	Сниженная активность SIRT3 и ацетилирование SOD2	Окислительный стресс
	Дефицит SOD2	Окислительный стресс	Артериальная гипертензия
	Снижение активности комплекса I–III дыхательной цепи митохондрий	Увеличение выработки АФК	Лёгочная артериальная гипертензия
Сахарный диабет	Индукция деления митохондрий, зависящая от DRP-1	Деление митохондрий	Нарушение проницаемости сосудов
	Гипергликемические состояния	Накопление АФК, снижение митохондриального биогенеза	Снижение чувствительности к инсулину, повышение провоспалительных цитокинов
	Повышенная экспрессия DRP-1	Разрушение митохондрий	Повреждение коронарных артерий
	Подавление глутатион-S-трансферазы в жировой ткани	Повышенная выработка АФК, митохондриальная дисфункция	Инсулинорезистентность и сахарный диабет 2-го типа
Центральное ожирение	Подавленное потребление кислорода адипоцитами	Производство АФК	Повышенная выработка АФК
	Чрезмерное потребление жиров — β-окисление в митохондриях	Избыточный электронный поток цитохром-С-оксидазы	Активация NF-κB и выработки провоспалительных молекул
	Ожирение	Влияние глюкозы на митохондрии	Подавление митохондриальных генов
Старение	Митохондриальная дисфункция	Повреждение митохондриальной ДНК	Старение клеток

Примечание. SIRT3 — митохондриальная деацетилаза сиртуин 3 (усиливает дыхание и снижает выработку АФК); SOD2 — митохондриальная супероксиддисмутаза 2 (преобразует токсичный супероксид, побочный продукт митохондриальной цепи переноса электронов); АФК — активные формы кислорода; DRP-1 — динамин-1-подобный белок (регулирует деление митохондрий); NF-κB — ядерный фактор каппа усилитель активации В-клеток, фактор транскрипции ДНК.

About the authors

Ksenia S. Avdeeva

Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences, Tomsk

Author for correspondence.
Email: Avdeeva_03@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2134-4107

cardiologist, research fellow at the laboratory of rehabilitation and prevention of cardiovascular diseases

Russian Federation, Tomsk, Russia

Tatyana Petelina

Tyumen Cardiology Research Center

Email: petelina@infarkta.net
ORCID iD: 0000-0001-6251-4179

доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник отделения артериальной гипертонии и коронарной недостаточности научного отдела клинической кардиологии - Тюменский кардиологический научный центр

Russian Federation, Россия 625026, г.Тюмень, ул. Мельникайте 111

Aleksandr Gorbachevskii

Тюменского кардиологического научного центра Томского национального медицинского исследовательского центра Российской академии наук

Email: gorbachevskyalex@mail.ru
ORCID iD: 0009-0001-4898-6089

младший научный сотрудник лаборатории реабилитации и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний Тюменского кардиологического научного центра 

Россия 625026, г.Тюмень, ул. Мельникайте 111

Marina Bessonova

Тюменский кардиологический научный центр Томского национального медицинского исследовательского центра Российской академии наук

Email: bessonovami@infarkta.net
ORCID iD: 0000-0002-6446-5224

кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории эпидемиологии и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний Тюменского кардиологического научного центра Томского национального медицинского исследовательского центра Российской академии наук

Россия 625026, г.Тюмень, ул. Мельникайте 111

References

Supplementary files