The Effects of Interval Hypoxic-Hyperoxic Training on Arterial Stiffness and Cognitive Function in Elderly Patients with Myocardial Infarction and Chronic Heart Failure

Full Text

Обоснование

Несмотря на успехи в лечении инфаркта миокарда (ИМ) он все еще остается одной из основных причин развития сердечной недостаточности. Это, в свою очередь, приводит к снижению качества жизни, из-за невозможности выполнять физическую активность при появлении таких симптомов, как одышка, усталость и утомляемость [1]. У значительной доли пациентов после ИМ наблюдаются когнитивные нарушения: у 22% в когорте пациентов, находящихся на амбулаторном лечении и у 35% у пациентов, которым планируется хирургическое шунтирование [2, 3]. Также показано, что у пожилых людей с ИМ наблюдается высокая распространенность недиагностированных когнитивных нарушений [4].

 Среди различных стратегий вмешательства многие авторы фокусируются на контроле факторов риска [5], а другие направлены на восстановление физической активности посредством программ кардиореабилитации [6]. Кардиологическая реабилитация основана на мерах, разработанных для того, чтобы помочь пациентам минимизировать время восстановления после сердечного события и максимизировать физическую, социальную и психологическую работоспособность [7]. Использование физических факторов в комплексном лечении больных с различными сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями положительно влияет на динамику заболеваний, быстрее и выраженнее улучшает состояние и функциональные показатели больных, что проявляется в стабилизации клинических проявлений, нормализации артериального давления и может быть рекомендовано для применения в клинической практике [8, 9].

Одним из возможных перспективных способов реабилитации пациентов, перенесших ИМ является применение интервальных гипокси-гипероксических тренировок (ИГГТ). ИГГТ – неинвазивный метод, основанный на повторяющихся кратковременных воздействиях в покое газовой смеси с дефицитом кислорода (до 14-10% О2), чередующихся с интервалами воздействия гипероксической (30-35 % О2) газовой смеси [10]. Механизм положительного влияния ИГГТ заключается в оптимизации митохондриального метаболизма, антиоксидантном действии, эндотелиопротекции и стимуляции неоваскулогенеза [11].

         Эффективность гипоксических тренировок в условиях нормобарической гипоксии была подтверждена в клинических исследованиях у пациентов с избыточной массой тела [12, 13], гериатрических и малоподвижных пациентов [14, 15] и у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) [16].

Однако работ, которые касаются изучения эффективности метода ИГГТ при ИМ в раннем периоде и ХСН, тем более в пожилом возрасте, в доступной литературе нами не обнаружено. Тем более отсутствуют работы, посвященные изучению механизмов действия гипокси-гипероксии на артериальную жесткость, которая является ранним маркером прогрессирования атеросклеротических изменений и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), и когнитивные функции пациентов данной категории.

Таким образом, с учетом вышесказанного, целью настоящего исследования явилась оценка влияния дополнительного применения ИГГТ к стандартной программе реабилитации на толерантность к физической нагрузке, показатели жесткости сосудистой стенки артерий и когнитивные функции пациентов пожилого возраста с инфарктом миокарда на 2-ом стационарном этапе и хронической сердечной недостаточностью.

 

Материалы и методы

Дизайн исследования

Одноцентровое проспективное рандомизированное контролируемое простое клиническое исследование в параллельных группах.

Этическая экспертиза

Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинской декларации и было одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ ВО РязГМУ Минздрава России (выписка №3 от 11.11.2024 г.).

 

Условия проведения и продолжительность исследования

Исследование выполнено на базе ГБУ Рязанской области «Областной клинический кардиологический диспансер» с ноября 2024 г. по июнь 2025 г и включало пациентов, которые проходили реабилитацию по поводу инфаркта миокарда.

Всего было включено 102 пациента, которые методом жеребьевки были рандомизированы на две группы:

- первая (опытная) группа (n=51) включала пациентов, которые в дополнение к стандартной реабилитации получали терапию Reoxy;

- вторая (контрольная) группа (n=51) была представлена пациентами, получавшими только стандартную терапию.

Продолжительность ИГГТ 5 ежедневных сеансов реокси-терапии в неделю, в течение 2 недель, то есть в сумме 10 процедур.  Длительность одной процедуры составляла 40 минут.

ИГГТ проводилась с помощью аппарата дыхательной терапии ReOxy (AI Mediq S.A., Люксембург, Люксембург). Пациенту через ротоносовую маску подавалась в интервальном (прерывистом) режиме азотно-кислородная газовая смесь с изменяющимся (от 10 об. % до 40 об. %) содержанием кислорода. Подача гипоксической смеси (гипоксическая нагрузка) чередовалась с подачей оксигенированной газовой смеси (восстановление). Таким образом, один цикл процедуры состоял из «гипоксического» и оксигенированного интервалов, длительность которых устанавливалась индивидуально для каждого пациента от 1 до 6 минут.  Среднее число циклов в одной процедуре - 5-8.

Критерии соответствия

Критерии включения:

• пациенты после ИМ первого типа по универсальному определению ИМ [17] в подостром периоде заболевания на 10–14-й день от индексной госпитализации с полной или частичной реваскуляризацией миокарда после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ);
• наличие признаков и симптомов ХСН 1 стадии и II–III функциональных классов (ФК);
• фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) ≥ 40%;
• подписанное информированное согласие пациента на участие в клиническом исследовании;
• возраст 60–74 лет.

Критерии невключения:

• ФВ ЛЖ <40%;
• клиника стенокардии в раннем постинфарктном периоде;
• ХСН IV ФК;
• нарушения сердечного ритма в постинфарктном периоде: желудочковая экстрасистолия IVА градации и выше; пароксизмальная фибрилляция предсердий (ФП);
• нарушения проводимости: синоатриальная и атриовентрикулярная блокады 2–3-й степени (кроме пациентов с имплантированными кардиостимуляторами);
• артериальная гипертензия (АГ) с нецелевым уровнем систолическое артериальное давление (САД) > 160 мм рт. ст. и диастолическое артериальное давление (ДАД) > 100 мм рт. ст.
• синкопальные состояния;
• острый перикардит или миокардит;
• неконтролируемый сахарный диабет (СД);
• острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) или транзиторная ишемическая атака (в сроки до 3 мес.);
• острое инфекционное заболевание (в том числе и вирусные инфекции);
• тяжелые сопутствующие заболевания, препятствующие выполнению нагрузочного теста и физических тренировок (хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) тяжелой степени, острые воспалительные заболевания, патология опорно-двигательного аппарата и мышечной системы, резидуальные явления после перенесенного ОНМК и пр.);
• сочетание ишемической болезни сердца (ИБС) и клапанных пороков сердца, наличие аневризмы ЛЖ;
• тромбофлебиты и варикозная болезнь вен нижних конечностей с хронической венозной недостаточностью 3–4-й степени;
• атеросклероз артерий нижних конечностей с хронической ишемией нижних конечностей выше IIА стадии;
• аневризмы и диссекция аорты;
• декомпенсация ХСН;
• гемодинамически значимые стенозы экстракраниальных артерий;
• количество баллов по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (МоСА) не < 20 баллов.

Критерии исключения:

• отзыв пациентом подписанной формы информированного согласия на участие в исследовании;
• продолжение участия в исследовании противоречит интересам пациента;
• клинически значимые нежелательные явления, не позволяющие пациенту продолжать участие в исследовании;
• пациент нуждается в лечении, которое может повлиять на оцениваемые параметры безопасности.

          Первичной конечной точкой (КТ) являлось изменение расстояния в тесте 6-минутной ходьбы (ТШХ). Дополнительно у пациентов анализировались уровень когнитивных способностей и жесткость сосудистой стенки.  

Методы регистрации исходов

ТШХ проводили классическим методом.

Когнитивные функции пациентов оценивали с помощью Монреальской когнитивной шкалы (MoCA), разработанной для оценки лёгких нарушений [18].

Измерение жесткости артерий, проводилось неинвазивно с помощью сфигмометрии – системы скрининга сосудов VaSera VS-1500N (Fukuda Denshi Co., LTD, Токио, Япония), выполняющей анализ сердечно-лодыжечного сосудистого индекса (CAVI – англ. cardio-ankle vascular index) и лодыжечно-плечевого индекса (ABI – англ. ankle-brachial index).

Данный метод был выбран с учетом результатов недавних исследований, показавших значимую связь между параметрами CAVI и прогрессированием ИБС, как предиктора сердечно-сосудистых событий (ССС) и степени стеноза коронарных артерий. Повышенные значения CAVI, особенно равные или превышающие 9,0, были признаны оптимальным пороговым значением для прогнозирования сердечно-сосудистых заболеваний [19]. Кроме того, повышенный CAVI связан с прогрессированием тяжести ИБС [20, 21].

Исследование проводилось после того, как пациент находился в состоянии покоя не менее 5 мин, в положении лежа. На верхние и нижние конечности (обе руки и обе ноги) врач-исследователь устанавливал манжеты, для измерения артериального давления на четырех конечностях, а также скорости распространения пульсовой волны от аортального клапана до артерий правой и левой голени с помощью плетизмографии [22, 23]. На первом этапе происходило одновременное нагнетание давления в манжетах на всех 4 конечностях до 50 мм рт. ст., затем полный спуск и поочередное нагнетание давления манжет слева, а затем справа до 180 мм рт. ст.

Исследование проводилось в среднем в течение 10-15 минут, а сама процедура измерения длилась около 5 минут. Определяемые индексы были рассчитаны справа и слева: R- CAVI (right-CAVI): CAVI между аортальным клапаном и правой лодыжечной артерией, L-CAVI (left-CAVI): CAVI между аортальным клапаном и левой лодыжечной артерией) [24]. Также рассчитывали лодыжечно-плечевой индекс (ABI), который отражает отношение систолического давления в верхней части руки (на плече) к давлению в нижней части ноги (на голени) [25]. Индекс рассчитывался автоматически на левой и правой ноге (LABI (left) и RABI (right), соответственно).  Все исследованные параметры изучались у пациентов дважды до и после окончания цикла реабилитации.

 

Статистический анализ

Полученные результаты обрабатывали с помощью программы GraphPad Prism 8. Характер распределения полученных данных оценивали по критерию Шапиро-Уилка. Так как данные в большинстве случае имели ненормальное распределение для оценки статистической значимости различий использовали критерий Манна-Уитни, а данные в таблицах представлены в виде медианы, нижнего и верхнего квартилей.

Сравнение частотных показателей осуществляли с помощью точного критерия Фишера.

 

Результаты

Участники (объекты) исследования.

Медиана возраста пациентов первой группы (получавших комбинированную программу реабилитации с включением ИГГТ) составила 67,0 (63,0; 71,0) лет, пациентов второй группы (стандартная реабилитация) – 65,0 (63,0; 68,5) лет (p=0,12) (табл. 1). По половому составу (соотношение мужчин и женщин), индексу массы тела, окружности талии, частоте Q позитивного (+) и Q негативного (-) ИМ, полной и частичной реваскуляризации пациенты обоих групп были сопоставимы (p >0,05). САД и ДАД, а также частота сердечных сокращений (ЧСС) у пациентов двух групп до начала реабилитации не различались (табл. 1).

Аналогичным образом не было выявлено достоверных различий между группами по частоте основных сопутствующих заболеваний (гипертоническая болезнь (ГБ), фибрилляция предсердий (ФП), сахарный диабет (СД) 2-го типа, ожирение, хроническая ишемия головного мозга (ХИМ), острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) в анамнезе).

Все пациенты в группах получали оптимальную медикаментозную терапию согласно клиническим рекомендациям, подобранную на госпитальном этапе и сопоставимую между группами по частоте назначения и средним суточным дозам препаратов: ацетилсалициловая кислота, тикагрелол/клопидогрел, статины, бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензин превращающего фермента / сартаны, ингибиторы протонной помпы, индапамид и амиодарон (при ФП).

Таблица 1. Клиническая и демографическая характеристика пациентов

Table 1. Clinical and demographic characteristics of the patients

 

Показатель	Стандартное лечение + Гипоксия	Стандартное лечение	P
Возраст, лет	67,0 (63,0; 71,0)	65,0 (63,0; 68,5)	0,12
Пол, м/ж (%)	30/21 (58,8%/41,2%)	36/15 (70,6% / 29,4%)	0,3
ИМТ, кг/м2	30,0 (25,6; 32,3)	28,23 (25,9; 31,5)	0,22
Окружность талии, см	101,0 (94,5; 108,5)	102,0 (96,0; 109,5)	0,185
Q+ /Q- ИМ (%)	44/7 (86,3% / 13,7%)	37/14 (72,5% / 27,5%)	0,14
Реваскуляризация полная/частичная (%)	28/23 (54,9% / 45,1%)	28/23 (54,9% / 45,1%)	1,0
ФК класс ХСН	2,0 (2,0; 2,0)	2,0 (2,0; 2,0)	0,38
ФВ сохраненная/умеренно сниженная	7/44	15/36	0,091
САД мм рт. ст. до	140,0 (130,0; 150,0)	135,0 (125,0; 150,0)	0,336
САД мм рт. ст. после	120,0 (120,0; 130,0)	120,0 (120,0; 125,0)	0,244
Дельта САД мм рт. ст.	20,0 (10,0; 20,0)	15,0 (5,0; 25,0)	0,396
ДАД мм рт. ст. до	80,0 (80,0; 90,0)	80,0 (80,0; 90,0)	0,229
ДАД мм рт. ст. после	70,0 (70,0; 80,0)	70,0 (70,0; 80,0)	0,252
Дельта ДАД мм рт. ст.	10,0 (2,5; 12,5)	10,0 (0,0; 10,0)	0,377
ЧСС уд/мин до	78,0 (70,0; 80,0)	78,0 (70,0; 80,0)	0,361
ЧCC уд/мин после	70,0 (65,00; 72,00)	70,0 (70,0; 72,0)	0,06
Дельта ЧСС уд/мин	8,0 (4,0; 12,5)	6,0 (2,0; 10,0)	0,06

Примечание. ИМТ – индекс массы тела, ФК – функциональный класс, ХСН – хроническая сердечная недостаточность, ФВ – фракция выброса, САД – систолическое артериальное давление, ДАД – диастолическое артериальное давление, ЧСС – частота сердечных сокращений.

 

Основные результаты исследования

Добавление в программу реабилитации ИГГТ статистически значимо не влияло на показатели САД и ДАД, однако вызывало тенденцию в снижении ЧСС по сравнению с пациентами с классической программой реабилитации (дельта снижения ЧСС 8 против 6 уд/мин, p=0,06) (табл. 1.).

Значения первичной конечной точки – ТШХ у пациентов двух групп до начала реабилитации статистически значимо между собой не различались (p<0,05). Включение ИГГТ в программу реабилитации после окончания лечения вызывало более выраженный прирост пройденного расстояния в группе с ИГГТ, чем у пациентов со стандартной программой 51,0 (33,0; 86,0) м против 30,0 (22,5; 56) м (p=0,0001) (табл. 2.)

Аналогичным образом значения шкалы MoCa, характеризующей когнитивные функции пациентов, до начала реабилитации достоверно не различалось между двумя группами (p >0,05), а включение ИГГТ в программу реабилитации вызывало более выраженное нарастание балла по данной шкале, чем при классической реабилитации (3,0 (2,0; 4,5) балла против 2,0 (1,0; 3,0) баллов, p=0,0005).

Значения правого и левого лодыжечно-плечевого индекса (R-ABI и L-ABI) у пациентов первой и второй группы статистически значимо не различались ни до, ни после реабилитации (табл. 2).

Правый сердечно-лодыжечный сосудистый индекс (R-CAVI) при включении ИГГТ в программу реабилитации по окончании имел тенденцию к снижению, чем у пациентов второй группы (стандартная программа) - 0,5 (0,0; 1,1) против 0,2 (0,0; 0,7) (p=0,05). Значения L-CAVI достоверно между группами не различались.

Таблица 2. Влияние гипоксических тренировок на функциональное состояние пациентов, их когнитивные функции и жесткость сосудистой стенки

Table 2. Effects of hypoxic training on functional status, cognitive function, and arterial stiffness in patients

Показатель	Стандартное лечение + Гипоксия	Стандартное лечение	P
ТШХ м, до	403,0 (342,0; 422,0)	401,0 (367,0; 421;0)	0,4278
ТШХ м, после	445,0 (418,0; 486,5)	433,0 (402,5; 462,5)	0,1086
дельта	51,0 (33,0; 86,0)	30,0 (22,5; 56)	0,0001
MoCA до	24,0 (22,0; 26,0)	25,0 (23,0; 26,0)	0,072
MoCa после	27,0 (26,0; 28,0)	27,0 (26,0; 28,0)	0,2374
дельта	3,0 (2,0; 4,5)	2,0 (1,0; 3,0)	0,0005
R-CAVI до	10,2 (9,45; 10,9)	10,1 (9,4; 11,05)	0,474
R-CAVI после	9,7 (9,1; 10,1)	9,7 (9,15; 10,55)	0,1796
дельта	0,5 (0,0; 1,1)	0,2 (0,0; 0,7)	0,05
L-CAVI до	10,2 (9,5; 10,75)	10,0 (9,1; 10,6)	0,1507
L-CAVI после	9,6 (9,0; 10,15)	9,4 (8,75; 10,0)	0,1298
дельта	0,4 (0,05; 1,0)	0,4 (0,0; 0,9)	0,3438
R-ABI до	1,04 (1,0; 1,09)	1,05 (0,92; 1,12)	0,49
R-ABI после	1,07 (1,03; 1,12)	1,06 (0,97; 1,12)	0,14
дельта	0,03 (-0,02; 0,06)	0,01 (-0,005;0,04)	0,29
L-ABI до	1,06 (0,96; 1,10)	1,05 (0,92; 1,11)	0,29
L-ABI после	1,06 (1,01; 1,12)	1,08 (0,92; 1,11)	0,33
дельта	0,01 (-0,045; 0,05)	0,01 (-0,045; 0,045)	0,404

Примечание. ТШХ – тест шестиминутной ходьбы, MoCA – Монреальская шкала оценки когнитивных функций, R-CAVI – правый сердечно-лодыжечный сосудистый индекс, L-CAVI – левый сердечно-лодыжечный сосудистый индекс, R-ABI – правый лодыжечно-плечевой индекс, L-ABI – правый лодыжечно-плечевой индекс.

         Большинство пациентов хорошо переносили процедуры ИГГТ; только у четырнадцати из них (27,5%) во время первых одной-трех процедур возникали невыраженные ощущения сонливости, нехватки воздуха, головокружение, учащенное сердцебиение и дискомфорт от маски. После дополнительных разъяснений у данных пациентов симптомы полностью исчезли, они продолжили лечение и все закончили полный курс процедур.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

В ходе настоящей работы было запланировано и получено достижение первичной КТ (изменение расстояния в тесте 6-минутной ходьбы) при добавлении ИГГТ в стандартную программу реабилитации пациентов с ХСН, перенесших ИМ. При этом статистически значимого влияния ИГГТ на показатели гемодинамики (САД, ДАД и ЧСС в покое) нами не получено, по сравнению в данными метаанализа, включавшего 14 исследований с 320 пациентами с ишемической болезнью сердца, гипертонической болезнью, нарушениями сердечного ритма (аритмии), пороками сердца (врожденные пороки сердца) и хронической сердечной недостаточностью из группы интервальной гипоксии-нормоксии (ИГНТ) или группы ИГГТ и 111 пациентов из контрольной группы, где отмечалось снижение ЧСС, САД и ДАД в покое после лечения [Средняя разница (СР) = -5,35 уд/мин, 95% доверительный интервал (ДИ) от -9,19 до -1,50, p=0,006], СР= -13,72 мм рт.ст., 95% ДИ от -18,31 до -9,132, p<0,001 и СР= -7,88 мм. рт.ст., 95% ДИ от -13,163 до -2,601, p=0,003] соответственно [26]. Так как влияние ИГГТ имеет накопительный эффект, полученные данные можно объяснить коротким курсом ИГГТ (10 процедур), недостаточным для возникновения значимых изменений показателей гемодинамики.

Схожее влияние ИГГТ, как и в нашей работе было отмечено в работе Карамовой И.М. с соавторами (2020), где у пациентов с ИБС как со стабильной (III ФК), так и с нестабильной стенокардией было показано, что ИГГТ на фоне уменьшения количества приступов стенокардии приводила к достоверному повышению толерантности к физической нагрузке в обеих группах, оцениваемое методом ТШХ: прирост пройденной дистанции у пациентов с нестабильной стенокардией составил 26,4% (до гипокситерапии 327±17 м, после нее – 417±25 м; p<0,05), тогда как у пациентов со стабильной стенокардией эта величина возросла на 45,6% (до гипоксических тренировок 321±18 м, после них – 458±22 м; p<0,05) [27].Полученные в нашем исследовании данные по улучшению когнитивных функций  у пациентов с ИМ и ХСН, оцениваемой по шкале MoCa, во многом соответствуют результатам плацебо-контролируемого клинического исследования, включавшего 34 пациента пожилого возраста дневного гериатрического стационара с гипертонической болезнью, ишемической болезнью сердца, с различными нарушениями сердечного ритма и хронической сердечной недостаточностью, где было показано, что при включении курса ИГГТ в программу реабилитации когнитивные возможности пациентов значимо улучшились по сравнению с пациентами на стандартной программе: прирост значений в тесте деменции составил +16,7% против +0,39%, p<0,001), в тесте рисования часов +10,7% против 8%, p=0,031). Также, дистанция, пройденная в 6-минутном тесте, увеличилась в обеих группах реабилитации, однако достоверно больше в группе ИГГТ –  +24,1% против +10,8%, p=0,021) [28, 29].Можно предположить, что выявленное в настоящем исследовании улучшение функционального состояния по ТШХ у больных с ИМ ХСН при добавлении ИГГТ к стандартной программе реабилитации, может быть связано не только с улучшением функционального статуса ХСН, но и с повышением у них когнитивных способностей [30].

В ходе настоящего исследования была выявлена тенденция уменьшения жесткости сосудистой стенки по данным R-CAVI у пациентов, которым дополнительно в программу реабилитации включали ИГГТ, в то время как в небольшой работе у 10 пациентов с метаболическим синдромом (6 мужчин и 4 женщины), в возрасте 29-64 лет было показано, что ИГГТ на фоне снижения массы тела пациентов, уровня общего холестерина (р<0,001), ЛПНП (p<0,0001) и триглицеридов (р<0,001), приводила к уменьшению показателей артериальной жесткости (индекс аугментации 19 ± 3 до и после ИГГТ 15 ± 4 [31], что может быть объяснено значительно более молодым возрастом включенных больных.

Ограничения исследования

Ограничением исследования является короткий период наблюдения за пациентами, связанный с курсовым лечением ИГГТ.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, в ходе исследования было показано, что добавление интервальных гипокси-гипероксических тренировок в реабилитацию пациентов с инфарктом миокарда и ХСН 2-3 ФК увеличивает переносимость физической нагрузки и улучшает когнитивные функции.

About the authors

Anna V. Andreeva

Regional Clinical Cardiology Dispensary, Ryazan

Email: andreeva_anna76@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2941-9679
SPIN-code: 6809-4395
Russian Federation, Ryazan, Russia

Yulia A. Andreeva

Ryazan State Medical University named after Academician I.P. Pavlov, Ryazan

Email: juluy.and2011@mail.ru
ORCID iD: 0009-0005-3566-6691
SPIN-code: 6610-9991
Russian Federation, Ryazan, Russia

Sergey S. Yakushin

Ryazan State Medical University named after Academician I.P. Pavlov, Ryazan

Email: ssyakushin@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1394-3791
SPIN-code: 7726-7198
Russian Federation, Ryazan, Russia

Nadezhda P. Lyamina

Moscow Regional Clinical Research Institute named after M.F. Vladimirsky, Moscow

Author for correspondence.
Email: lyana_n@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6939-3234
Scopus Author ID: 6508226664

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor, Head of the Department of Cardiology, Professor of the Department of Cardiology at the Faculty of Advanced Medical Education

Russian Federation, Moscow, Russia

References

Supplementary files