The use of indicators of systolic and diastolic function of the left ventricle in the diagnosis of early cardiotoxicity during chemotherapy with doxorubicin: open, prospective, non-randomized study

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Рак молочной железы (РМЖ) в структуре онкопатологии занимает первое место по заболеваемости у женщин. В последние десятилетия отмечен прирост заболеваемости РМЖ (1 383 000 новых случаев в 2008 году — 10,9% общего числа всех случаев онкологических заболеваний; 2 261 419 новых случаев в 2019 году — 11,7% общего всех числа случаев онкологических заболеваний), а хорошие результаты лечения сопровождаются высокими показателями пятилетней выживаемости [1]. Препараты антрациклинового ряда являются группой 1-й линии химиотерапии (ХТ) для всех молекулярно-биологических подтипов РМЖ. Однако на фоне хорошего противоопухолевого эффекта антрациклинов выявлено наличие кардиотоксичности (КТ), которая, как правило, носит необратимый характер. Исследования свидетельствуют, что по мере увеличения продолжительности жизни пациентов растёт и доля случаев их смерти не от основного заболевания, а именно от осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (>35% среди женщин старше 50 лет), зачастую связанных с кардиотоксическим эффектом химиопрепаратов [2].

В работе Z. Wang и соавт. [3] был проведён ретроспективный анализ более чем 5 млн случаев развития РМЖ у жительниц Китая. Согласно полученным результатам, после окончания ХТ смертность от основного заболевания составила 60% в течение первых 5 лет, а от сердечно-сосудистых заболеваний — 25%. Однако через 15 лет она оказалась равной 30 и 32,5% соответственно.

Одним из основных методов диагностики КТ является трансторакальная эхокардиография (ЭхоКГ) сердца. Оценка морфофункциональных изменений в миокарде осуществляется в динамике: до начала, после окончания ХТ доксорубицином и спустя 12 мес. Как правило, значимые изменения, которые свидетельствуют о наличии КТ, приходятся на период после 12 мес. от окончания ХТ антрациклинами. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов и Международного общества по кардиоонкологии (Северная Америка), для оценки функции миокарда на фоне проведения ХТ следует применять speckle-tracking ЭхоКГ (метод расчета деформации миокарда в двух измерениях, который основан на анализе серошкального В-модального изображения). Этот метод позволяет рассчитать динамику глобальной продольной деформации миокарда (global longitudinal strain, GLS; относительное снижение GLS >15%) — одного из важнейших параметров диагностики КТ на раннем этапе её развития. Кроме этого, для выявления дисфункции миокарда проводят оценку фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), отношения скорости трансмитрального раннедиастолического кровотока и пиковой скорости раннедиастолического движения латеральной части митрального фиброзного кольца (Е / e’), объёма левого желудочка (ЛЖ), объёма левого предсердия, массы миокарда ЛЖ и других показателей [4]. По мнению специалистов Американского общества эхокардиографии и Европейской ассоциации врачей ультразвуковой диагностики, относительное снижение GLS >15% является показателем субклинической КТ [5]. Наряду с этим, согласно данным рекомендаций Европейского общества медицинских онкологов, показателем субклинической КТ считают снижение GLS >12% [6]. В практических рекомендациях по коррекции кардиоваскулярной токсичности противоопухолевой лекарственной терапии Российского онкологического общества за проявления КТ принимают снижение GLS >15% [7].

Принятым стандартом для оценки КТ, индуцированной ХТ, считают измерение показателя ФВ ЛЖ (снижение более чем на 10% от исходного значения при абсолютном значении <50%), который рекомендуют определять методом Симпсона при ЭхоКГ. Данные изменения ФВ ЛЖ чаще регистрируют через несколько лет после окончания ХТ и представляют собой показатель поздней КТ [8].

В то же время не всегда возможно измерить GLS из-за плохого акустического окна или наличия у онкологических пациентов на фоне ХТ нарушений ритма (наджелудочковые и желудочковые тахикардии, фибрилляции предсердий и др.). Кроме того, конкретные значения динамики показателя GLS в %, приводящиеся в рекомендациях различных обществ клинических специалистов [4–7], несколько разнятся. В связи с этим изучение роли показателей ЭхоКГ и их пороговых значений, способных помочь диагностировать КТ, является важной практико-ориентированной и фундаментальной задачей медицинского сообщества [9].

Нами было предположено, что такие параметры функции миокарда, как индексированный конечный систолический объём (иКСО), индексированный конечный диастолический объём (иКДО), отношение скоростей пиков раннего и позднего наполнения левого желудочка (Е/А), скорость раннедиастолического пика движения латеральной части митрального фиброзного кольца (e’) и Е/e’, могут обладать высоким потенциалом как маркёры КТ через 12 мес. после окончания ХТ у женщин с РМЖ.

Цель исследования — определить показатели ЭхоКГ обладающие потенциалом маркёров КТ, у пациенток с РМЖ через 12 мес. после окончания ХТ доксорубицином.

 

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено нерандомизированное, проспективное исследование

Схема исследования представлена на рис. 1.

 

Рис. 1. Схема исследования.

Примечание. РМЖ — рак молочной железы, GLS — global longitudinal strain (глобальная продольная деформация миокарда), ЛЖ — левый желудочек, КТ+ — подгруппа с кардиотоксичностью, КТ- — подгруппа без кардиотоксичности, р — уровень значимости, n — число, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, ХТ — химиотерапия, ЭхоКГ — эхокардиография, иКДО — индексированный конечный диастолический объём, иКСО — индексированный конечный систолический объём, Е/А — отношение скоростей пиков раннего и позднего наполнения левого желудочка, Е/e’ — отношение скорости трансмитрального раннедиастолического кровотока и раннедиастолического пика движения латеральной части митрального фиброзного кольца, e’ — скорость раннедиастолического пика движения латеральной части митрального фиброзного кольца.

Fig. 1. Study scheme.

Note. РМЖ — breast cancer, GLS — global longitudinal strain, ЛЖ — left ventricle, КТ+ — subgroup with cardiotoxicity, КТ- —subgroup without cardiotoxicity, p — level of significance, n — number, ФВ ЛЖ — left ventricular ejection fraction, ХТ — chemotherapy, ЭхоКГ — echocardiography, иКДО — indexed end-diastolic volume, иКСО — indexed end-systolic volume, E / A — the ratio of the speeds of the peaks of early and late filling of the left ventricle, E / e' — the ratio of the speed of the transmitral early diastolic blood flow and the early diastolic peak of the movement of the lateral part of the mitral fibrous ring, e' — the speed of the early diastolic peak of the movement of the lateral part of the mitral fibrous ring.

Критерии соответствия

Критерии включения разработаны в соответствии с клиническими протоколами диагностики и лечения заболеваний системы кровообращения, утверждёнными Приказом Министерства здравоохранения Республики Беларусь № 59 от 06.06.2017; клиническим протоколом «Алгоритмы диагностики и лечения злокачественных новообразований», утвержденным приказом Министерства здравоохранения Республики Беларусь № 60 от 06.07.2018.

В исследование включали всех пациенток с впервые установленным диагнозом РМЖ в возрасте старше 18 лет, которые получали ХТ антрациклинами и предварительно дали информированное добровольное согласие на участие в исследовании, а также пациенток из группы среднего и низкого риска развития КТ. Стратификацию сердечно-сосудистого риска предстоящей терапии антрациклинами проводили на основании базовой оценки сердечно-сосудистого риска — HFA-ICOS (Heart Failure Association of the European Society of Cardiology Cardio-Oncology Study Group — International Cardio-Oncology Societyhttps); Ассоциация сердечной недостаточности Европейского общества кардиологов в сотрудничестве с Международным кардиоонкологическим обществом) [10].

Критерии для включения пациентов в исследование в зависимости от характеристики злокачественного новообразования молочной железы:

· первичный верифицированный резектабельный РМЖ I–III стадии;

· молекулярно-биологические подтипы опухоли — люминальный А;

· люминальный В, HER2-отрицательный; тройной негативный рак.

В соответствии со стандартами лечения пациентов с РМЖ антрациклины назначают только в виде комбинированной терапии, комбинация с циклофосфомидом (схема AC) была выбрана нами для ограничения действия других кардиотоксических химиотерапевтических агентов. В настоящем исследовании оценивали КТ у пациенток, получавших антрациклин и циклофосфамид по схеме 4 и 6 курсов (АСх4 и АСх6): антрациклин в дозе 60 и циклофосфамид в дозе 600 мг/м². Часть пациенток после окончания ХТ по схеме АСх4 получали вторую часть адьювантной программы ХТ, включая таксаны. После окончания ХТ пациенткам проводили лучевую терапию на зону первичного опухолевого узла и регионарного метастазирования, суммарная доза облучения составила 50 Гр.

 

Критерии невключения применяли на этапе набора пациенток в исследование:

· структурные заболевания сердца (сердечная недостаточность или кардиомиопатии);

· тяжёлая болезнь клапанов сердца;

· инфаркт миокарда или предшествующая коронарная реваскуляризация — чрескожные коронарные вмешательства, аортокоронарное шунтирование, стабильная стенокардия);

· артериальная гипертензия 3-й степени;

· инфаркт головного мозга в анамнезе;

· сахарный диабет 1 и 2 типа;

· хроническая болезнь почек;

· отказ пациента дать информированное добровольное согласие на участие в исследовании;

· распространённая форма РМЖ;

· HER2-позитивный подтип опухоли;

· предыдущее лечение злокачественных новообразований с применением кардиотоксичных препаратов;

· неоадьювантная ХТ;

· предыдущее лечение злокачественных новообразований молочной железы с применением лучевой терапии;

· лучевая терапия опухолей средостения в анамнезе;

· ХТ, не принадлежащая к семейству антрациклинов.

 

Критерии исключения:

В течение периода исследования 10 пациенток были исключены из работы (7 женщин отказались от исследования, у 3 не удалось измерить GLS из-за плохого акустического окна). Пациентки с сопутствующей артериальной гипертензией 1–2-й степени получали терапию препаратами группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и β-блокаторы.

 

Продолжительность исследования

Исследование проводили с октября 2020 по ноябрь 2023 года.

 

Условия проведения

В исследовании участвовали 100 пациенток (лица женского пола, средний возраст 52,5±9,4 года), проходивших обследование и лечение на базе Гродненской университетской клиники (Гродно, Беларусь).

 

Описание медицинского вмешательства

Пациентки до начала ХТ проходили анкетирование согласно HFA-ICOS для стратификации в группы сердечно-сосудистого риска (низкий, средний). До и через 12 мес. после окончания ХТ доксорубицином всем пациенткам выполняли трансторакальную ЭхоКГ с оценкой динамики GLS левого желудочка методом 2D-speckle-tracking.

 

Основной исход исследования

Выявление ранней КТ (через 12 мес. после окончания ХТ доксорубицином).

 

Методы регистрации исходов

Всем пациенткам были выполнены общеклинические исследования, электрокардиография, ЭхоКГ, 24-часовое холтеровское мониторирование ЭКГ, лабораторная диагностика сердечных биомаркёров.

Трансторакальную ЭхоКГ миокарда выполняли на аппарате GE Vivid E95 (Норвегия) до начала и через 12 мес. после окончания ХТ доксорубицином. Всем пациенткам выполнены измерения в 2D- и в М-режиме. Для оценки систолической функции ЛЖ использовали модифицированный алгоритм Симпсона, биплановую методику. Параметры систолической функции ЛЖ включали индексированный конечный систолический объём (иКСО), индексированный конечный диастолический объём (иКДО), ударный объём (УО), ФВ ЛЖ. Также оценивали массу миокарда (ММ) ЛЖ, индекс ММ ЛЖ (иММЛЖ), относительную толщину стенки (ОТС) ЛЖ, индекс объёма левого предсердия (иОЛП).

Регистрацию показателей трансмитрального кровотока осуществляли в режиме импульсноволновой допплерографии; расчёт показателей движения митрального фиброзного кольца, характеризующих диастолическую функцию, выполняли в режиме импульсноволновой тканевой допплерографии.

Исследовали следующие параметры диастолической функции:

· Е/А — отношение скоростей пиков раннего и позднего наполнения ЛЖ;

· e’ — пиковая скорость раннедиастолического движения латеральной части митрального фиброзного кольца;

· Е/e’ — отношение скорости трансмитрального раннедиастолического кровотока и пиковой скорости раннедиастолического движения латеральной части митрального фиброзного кольца.

Для расчёта показателя GLS использовали двумерный стрейн, который основан на анализе серошкального В-модального изображения (2D-speakle-tracking echocardiography).

Наличие кардиотоксического эффекта оценивали на основании рекомендаций Европейского общества кардиологов 2021 года [4] по диагностике и лечению хронической сердечной недостаточности, а также опубликованного консолидированного экспертного мнения специалистов Американского общества по эхокардиографии и Европейской ассоциации по кардиоваскулярной визуализации, посвящённого диагностике антрациклиновой кардиотоксичности 2022 года, в котором определены критерии кардиотоксического действия, принятые как снижение ФВ ЛЖ >10% от исходного значения и менее нижней границы нормы (<50%), снижение GLS >15% относительно исходных значений. Кроме того, решения принимали на основании рекомендаций Европейского общества онкологов (снижение ФВ ЛЖ >10% от исходного значения и менее нижней границы нормы — <50%, снижение GLS >12% относительно исходных значений) [6].

 

Анализ в подгруппах

В соответствии со значением относительного снижения GLS >12% пациентки были разделены на 2 подгруппы с наличием КТ (КТ+) и без неё (КТ-). Женщины с относительным снижением ФВ ЛЖ >10% и абсолютным значением этого показателя <50% через 12 мес. после окончания ХТ не выявлены.

 

Этическая экспертиза

Проведение исследования одобрено Комитетом по этике Гродненской университетской клиники (протокол № 26 от 09.10.2020).

 

Статистический анализ

            Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием программы IBM SPSS Statistics v. 27.0.1 IF026 (IBM, США). Полученные данные интерпретировали как достоверные, различия между показателями считались значимыми при величине безошибочного прогноза, равной или больше 95% (р <0,05) [11]. Параметры факторного анализа: метод выделения факторов — метод главных компонент; метод вращения — варимакс с нормализацией Кайзера; критерий КМО (мера адекватности выборки Кайзера–Майера–Олкина) — 0,500; точка отсечения значений — 0,399. Для выявления статистически значимых различий между исследуемыми показателями миокарда ЛЖ с кардиотоксическим эффектом (до/через 12 мес. после окончания ХТ) использовали Т-критерий Вилкоксона. Сравнение численных значений показателей в КТ+- и КТ- независимых группах осуществляли с использованием непараметрического U-критерия Манна–Уитни. Представленная в таблицах описательная статистика отражает значения медиан, а также 1-го (Q1) и 3-го (Q3) квартиля.

 

РЕЗУЛЬТАТЫ

Участники исследования

В исследовании участвовали 100 пациенток (лица женского пола, средний возраст 52,5±9,4 года), характеристика которых представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Клиническая характеристика пациенток, включённых в исследование

Table 1. Clinical characteristics of patients included in the study

Показатель	n	%
Число пациенток	100	–
Лица старше 65 лет (фактор риска)	11	11
Курение	15	15
Ожирение (ИМТ ≥30 кг/м2)	35	35
Артериальная гипертензия (1–2-й степени):   - диагностировано наличие - диагностировано отсутствие	33 67	33 67
Пациентки из группы среднего риска развития кардиотоксичности Пациентки из группы низкого риска развития кардиотоксичности	35 65	35 65
Пограничный уровень ФВ ЛЖ=50–54%	1	1
Суммарная доза доксорубицина (число курсов химиотерапии): – 240 мг/м2 (4 курса) – 360 мг/м2 (6 курсов)	82 18	82 18

Примечание. n — число, ИМТ — индекс массы тела, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка.

Note. n — number, ИМТ — body mass index, ФВ ЛЖ — left ventricular ejection fraction.

 

Основные результаты исследования

Через 12 мес. после окончания ХТ в подгруппе КТ+ наблюдали статистически значимое снижение медианы абсолютных значений показателя GLS, % по сравнению с периодом до начала ХТ (рис. 2).

 

 

Рис. 2. Динамика GLS (%) у пациенток в подгруппах КТ+ и КТ-.

Примечание. GLS — глобальная продольная деформация миокарда, КТ+ — подгруппа с кардиотоксичностью, КТ- — подгруппа без кардиотоксичности, р — уровень значимости, ХТ — химиотерапия.

Fig. 2. Dynamics of GLS, % in patients in the КТ+ and КТ- subgroups.

Note. GLS — global longitudinal strain, КТ+— subgroup with cardiotoxicity, КТ- — subgroup without cardiotoxicity, p — level of significance, ХТ — chemotherapy.

 

С помощью построения ROC-кривых установлены точки отсечения уровня GLS в абсолютных значениях через 12 мес. после окончания ХТ (рис. 3). Критерий: значение переменной состояния — 0 (отсутствие КТ). Площадь под кривой составила 0,897, чувствительность — 87,9%, специфичность — 83,7%, точка отсечения — 18,0% (абсолютные значения GLS через 12 мес. после ХТ).

 

 

Рис. 3. Результаты построения ROC-кривых. Абсолютные значения GLS (%) через 12 мес. после окончания химиотерапии.

Примечание. GLS —глобальная продольная деформация миокарда.

Fig. 3. Results of constructing ROC curves. Absolute GLS values (%), 12 months after the end of chemotherapy.

Note. GLS — global longitudinal strain.

 

Измерение показателя ФВ ЛЖ позволило выявить не статистически значимые отличия между подгруппами (рис. 4).

 

 

Рис. 4. Динамика фракции выброса левого желудочка у пациенток в подгруппах КТ+ и КТ-.

Примечание. GLS — global longitudinal strain (глобальная продольная деформация миокарда), КТ+ — подгруппа с кардиотоксичностью, КТ- — подгруппа без кардиотоксичности, р — уровень значимости, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, ХТ — химиотерапия.

Fig. 4. Dynamics of left ventricular ejection fraction of  in patients in the КТ+ and КТ- subgroups.

Note. GLS — global longitudinal strain, КТ+ — subgroup with cardiotoxicity, КТ- — subgroup without cardiotoxicity, p — level of significance, ФВ ЛЖ  — left ventricular ejection fraction, ХТ — chemotherapy.

 

В подгруппе КТ- отмечена тенденция к увеличению медианы ФВ ЛЖ через 12 мес. после ХТ. Напротив, в подгруппах КТ+ вектор изменений направлен в сторону снижения ФВ ЛЖ. Этот показатель принято считать маркёром поздней КТ. Ввиду этого полученные нами значения ФВ ЛЖ через 12 мес. после окончания ХТ неоднородны и имеют широкий интерквартильный размах.

Дальнейший анализ динамики показателей систолической и диастолической функции миокарда показал наличие тенденций и статистически значимых отличий до/через 12 мес. после окончания ХТ (табл. 2).

 

Таблица 2. Динамика показателей систолической и диастолической функции миокарда у исследуемых пациенток

Table 2. Dynamics of indicators of systolic and diastolic myocardial function

Показатель ЭхоКГ	Критерий КТ — снижение относительного уровня GLS в % (>12), n=90
	КТ+ (n=24)		%	р	КТ- (n=66)		%	р
	До ХТ	Через 12 мес.			До ХТ	Через 12 мес.
иОЛП, мл/м2	51 (45; 60)	51 (43; 56)	0,0	0,668	49 (41; 55)	49 (42; 55)	0,0	0,474
ММЛЖ, г	151 (126; 161)	152 (138; 168)	↑1,0	0,104	142 (130; 160)	147 (133; 172)	↑3,4	<0,001
иММЛЖ г/м2	79 (70; 90)	80 (72; 87)	↑1,9	0,394	80 (70; 90)	82 (75; 93)	↑2,4	0,022
ОТC ЛЖ	0,45 (0,43; 0,47)	0,43 (0,41; 0,49)	↓3,3	0,932	0,44 (0,40; 0,45)	0,43 (0,41; 0,46)	↓1,9	0,618
УО, мл	76 (63; 83)	60 (55; 69)	↓20,5	0,019	74 (62; 78)	68 (57; 74)	↓8,2	0,076
иКДО мл/м2	59 (51; 65)	54 (49; 61)	↓7,5	0,063	60 (54; 67)	61 (53; 66)	↑1,3	0,718
иКСО, мл/м2	19 (16; 22)	17 (15; 20)	↓6,3	0,144	19 (18; 24)	20 (17; 23)	↑4,7	0,524
E/A	1,03 (0,82; 1,17)	1,13 (1,10; 1,27)	↑8,8	<0,001	1,09 (0,86; 1,25)	1,29 (1,15; 1,45)	↑15,6	<0,001
E/e’	7,7 (6,3; 8,7)	7,5 (6,3; 9,1)	↓2,3	0,407	7,1 (6,2; 7,9)	7,3 (6,3; 9,4)	↑3,1	0,040
e’, м/с	11,5 (9,5; 12,5)	9,8 (7,1; 11,7)	↓14,9	0,022	11,7 (9,8; 13,9)	10,4 (8,3; 12,7)	↓11,5	0,012

Примечание. ЭхоКГ — эхокардиография, КТ+ — подгруппа с кардиотоксичностью, КТ- — подгруппа без кардиотоксичности, ХТ — химиотерапия, р — уровень значимости, GLS — global longitudinal strain (глобальная продольная деформация миокарда), иОЛП — индекс объёма левого предсердия, ММ ЛЖ — масса миокарда левого желудочка, иММЛЖ — индекс ММ ЛЖ, ОТС ЛЖ — относительная толщина стенки левого желудочка, УО — ударный объём, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, иКДО — индексированный конечный диастолический объём, иКСО — индексированный конечный систолический объём, Е/А — отношение скоростей пиков раннего и позднего наполнения левого желудочка, Е/e’ — отношение скорости трансмитрального раннедиастолического кровотока и раннедиастолического пика движения латеральной части митрального фиброзного кольца, e’— скорость раннедиастолического пика движения латеральной части митрального фиброзного кольца.

Note. ЭхоКГ — echocardiography, КТ+ — subgroup with cardiotoxicity, КТ- — subgroup without cardiotoxicity, ХТ — chemotherapy, p — level of significance, GLS — global longitudinal strain, иОЛП — left atrial volume index, ММ ЛЖ  — left ventricular myocardial mass, иММЛЖ — left ventricular myocardial mass index, ОТС ЛЖ — relative wall thickness of the left ventricle, УО  — stroke volume, ФВ ЛЖ  — left ventricular ejection fraction, иКДО  — indexed end-diastolic volume, иКСО  — indexed end-systolic volume, E/A — the ratio of the speeds of the peaks of early and late filling of the left ventricle, E/e' — the ratio of the speed of the transmitral early diastolic blood flow and the early diastolic peak of the movement of the lateral part of the mitral fibrous ring, e' — the speed of the early diastolic peak of the movement of the lateral part of the mitral fibrous ring.

 

На основании данных факторного анализа установлено, что на момент до начала ХТ показатели ЭхоКГ формировали 4 компонента (фактора), характеризующих функциональное состояние миокарда (табл. 3).

 

Таблица 3. Результаты факторного анализа состояния функции миокарда с использованием показателей эхокардиографии до начала химиотерапии доксорубицином Значение КМО=0,539. Порог отсечения факторной нагрузки более / менее 0,399

Table 3. Results of factor analysis of the state of myocardial function using echocardiography indicators before the start of chemotherapy with doxorubicin. KMO value=0,539. The cutoff threshold for factor loadings is more / less than 0,399

Показатель ЭхоКГ	Компонент (фактор)
	1	2	3	4
иОЛП, мл/м2	0,584	–	–	–
ФВЛЖ, %	–	–	–	-0,933
GLS, %	–	–	0,750	–
ММЛЖ, г	0,641	0,635	–	–
иММЛЖ г/м2	0,544	0,685	–	–
ОТC ЛЖ	–	0,817	–	–
УО, мл	0,903	–	–	–
иКДО мл/м2	0,876	–	–	–
иКСО, мл/м2	0,424	–	–	0,778
E/A	–	-0,627	0,409	–
E/e’	–	–	-0,605	–
e’, м/с	–	–	0,765	–

Примечание. КМО — мера адекватности выборки Кайзера–Майера–Олкина, ЭхоКГ — эхокардиография, иОЛП — индекс объёма левого предсердия, GLS — global longitudinal strain (глобальная продольная деформация миокарда), ММ ЛЖ — масса миокарда левого желудочка, иММЛЖ — индекс ММ ЛЖ, ОТС ЛЖ — относительная толщина стенки левого желудочка, УО — ударный объём, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, иКДО — индексированный конечный диастолический объём, иКСО — индексированный конечный систолический объём, Е/А — отношение скоростей пиков раннего и позднего наполнения левого желудочка, Е/e’ — отношение скорости трансмитрального раннедиастолического кровотока и раннедиастолического пика движения латеральной части митрального фиброзного кольца, e’ — скорость раннедиастолического пика движения латеральной части митрального фиброзного кольца.

Note. KMO — Kaiser–Meyer–Olkin measure of sampling adequacy, ЭхоКГ — echocardiography, , иОЛП  — left atrial volume index, GLS — global longitudinal strain, ММ ЛЖ  — left ventricular myocardial mass, иММЛЖ  — left ventricular myocardial mass index, ОТС ЛЖ   — relative wall thickness of the left ventricle, УО  — stroke volume, ФВ ЛЖ  — left ventricular ejection fraction, иКДО  — indexed end-diastolic volume, иКСО  — indexed end-systolic volume, E/A — the ratio of the speeds of the peaks of early and late filling of the left ventricle, E/e' — the ratio of the speed of the transmitral early diastolic blood flow and the early diastolic peak of the movement of the lateral part of the mitral fibrous ring, e' — the speed of the early diastolic peak of the movement of the lateral part of the mitral fibrous ring.

 

            На этапе до начала ХТ не наблюдали однозначного разделения между показателями диастолической и систолической функции миокарда, многие показатели входили в состав нескольких компонентов (факторов). Через 12 мес. терапии группировка компонентов изменилась (табл. 4).

 

Таблица 4. Результаты факторного анализа состояния функции миокарда с использованием показателей эхокардиографии через 12 мес. после окончания ХТ доксорубицином у женщин с раком молочной железы. Значение КМО=0,625. Порог отсечения факторной нагрузки более / менее 0,399

Table 4. Results of factor analysis of the state of myocardial function using echocardiography indicators 12 months after the end of doxorubicin chemotherapy. KMO value=0,625. The cutoff threshold for factor loadings is more / less than 0,399

Показатель ЭхоКГ	Компонент (фактор)
	1	2	3	4
иОЛП, мл/м2	0,574	–	–	–
ФВЛЖ, %	–	–	–	0,711
GLS, %	–	–	–	0,727
ММЛЖ, г	0,900	–	–	–
иММЛЖ г/м2	0,848	–	–	–
ОТC ЛЖ	–	-0,770	–	–
УО, мл	0,682	–	–	–
иКДО мл/м2	–	0,912	–	–
иКСО, мл/м2	–	0,856	–	–
E/A	–	–	0,406	–
E/e’	–	–	-0,891	–
e’, м/с	–	–	0,882	–

Примечание. КМО — мера адекватности выборки Кайзера–Майера–Олкина, ЭхоКГ — эхокардиография, иОЛП — индекс объёма левого предсердия, GLS — global longitudinal strain (глобальная продольная деформация миокарда), ММ ЛЖ — масса миокарда левого желудочка, иММЛЖ — индекс ММ ЛЖ, ОТС ЛЖ — относительная толщина стенки левого желудочка, УО — ударный объём, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, иКДО — индексированный конечный диастолический объём, иКСО — индексированный конечный систолический объём, Е/А — отношение скоростей пиков раннего и позднего наполнения левого желудочка, Е/e’ — отношение скорости трансмитрального раннедиастолического кровотока и раннедиастолического пика движения латеральной части митрального фиброзного кольца, e’ — скорость раннедиастолического пика движения латеральной части митрального фиброзного кольца.

Note. KMO — Kaiser–Meyer–Olkin measure of sampling adequacy, ЭхоКГ — echocardiography, , иОЛП  — left atrial volume index, GLS — global longitudinal strain, ММ ЛЖ  — left ventricular myocardial mass, иММЛЖ  — left ventricular myocardial mass index, ОТС ЛЖ   — relative wall thickness of the left ventricle, УО  — stroke volume, ФВ ЛЖ  — left ventricular ejection fraction, иКДО  — indexed end-diastolic volume, иКСО  — indexed end-systolic volume, E/A — the ratio of the speeds of the peaks of early and late filling of the left ventricle, E/e' — the ratio of the speed of the transmitral early diastolic blood flow and the early diastolic peak of the movement of the lateral part of the mitral fibrous ring, e' — the speed of the early diastolic peak of the movement of the lateral part of the mitral fibrous ring.

 

В отдельный компонент (фактор) были выделены GLS и ФВ ЛЖ, рассматриваемые в качестве основных маркёров КТ на основании данных клинических рекомендаций [4–7]. Оба показателя имеют высокую однонаправленную факторную нагрузку. Ещё один компонент (фактор) сформирован из E/A, E/e' и e' (диастолическая функция). Ожидаемо, что факторная нагрузка E/A и e' имеет разный вектор с E/e', однако её абсолютное значение в случае E/A является низким, что свидетельствует о неоднозначной принадлежности этого показателя к фактору (порог отсечения — 0,399, абсолютное значение через 12 мес. после окончания ХТ — 0,406). Важно отметить, что в отдельный фактор с высокими абсолютными значениями факторной нагрузки выделены иКДО и иКСО, оцениваемые при проведении стандартной ультразвуковой диагностики.

Выявлен ряд статистически значимых различий между абсолютными значениями показателей ЭхоКГ в подгруппах КТ+ и КТ- через 12 мес. после окончания ХТ у наблюдаемых пациенток (табл. 5).

 

Таблица 5. Результаты статистического анализа различий между эхокардиографическими показателями у пациенток с раком молочной железы в подгруппе КТ+ и КТ- через 12 мес. после окончания химиотерапии

Table 5. Results of statistical analysis of differences between echocardiography indicators in patients with breast cancer in the КТ+ and КТ- subgroups 12 months after the end of chemotherapy

Показатель ЭхоКГ, 12 мес. после окончания ХТ	Критерий КТ — снижение относительного уровня GLS (GLS >12%), n =90 КТ+ (n=24), КТ- (n=66)
	КТ+ Ме (Q1; Q3)	КТ- Ме (Q1; Q3)	р
иОЛП, мл/м2	51 (43; 56)	49 (42; 55)	0,541
ММЛЖ, г	152 (138; 168)	147 (133; 172)	0,629
иММЛЖ г/м2	80 (72; 87)	82 (75; 93)	0,409
ОТC ЛЖ	0,43 (0,41; 0,49)	0,43 (0,41; 0,46)	0,729
УО, мл	60 (55; 69)	68 (57; 74)	0,092
иКДО мл/м2	54 (49; 61)	61 (53; 65)	0,034
иКСО, мл/м2	17 (15; 20)	20 (17; 23)	0,031
E/A	1,13 (1,10; 1,27)	1,29 (1,15; 1,45)	0,031
E/e’	7,5 (6,9; 9,1)	7,3 (6,3; 9,4)	0,695
e’, м/с	9,8 (7,1; 11,7)	10,4 (8,3; 12,7)	0,205

Примечание. ЭхоКГ — эхокардиография, КТ+ — подгруппа с кардиотоксичностью, КТ- — подгруппа без кардиотоксичности, ХТ — химиотерапия, р — уровень значимости, Me — медиана, иОЛП — индекс объёма левого предсердия, GLS — global longitudinal strain (глобальная продольная деформация миокарда), ММ ЛЖ — масса миокарда левого желудочка, иММЛЖ — индекс ММ ЛЖ, ОТС ЛЖ — относительная толщина стенки левого желудочка, УО — ударный объём, иКДО — индексированный конечный диастолический объём, иКСО — индексированный конечный систолический объём, Е/А — отношение скоростей пиков раннего и позднего наполнения левого желудочка, Е/e’— отношение скорости трансмитрального раннедиастолического кровотока и раннедиастолического пика движения латеральной части митрального фиброзного кольца, e’ — скорость раннедиастолического пика движения латеральной части митрального фиброзного кольца.

Note. ЭхоКГ  — echocardiography, КТ+ — subgroup with cardiotoxicity, КТ- — subgroup without cardiotoxicity, p — level of significance, Me — median, иОЛП — left atrial volume index, GLS — global longitudinal strain, ММ ЛЖ   — left ventricular myocardial mass, иММЛЖ  — left ventricular myocardial mass index, ОТС ЛЖ — relative wall thickness of the left ventricle, УО  — stroke volume, иКДО  — indexed end-diastolic volume, иКСО  — indexed end-systolic volume, E/A — the ratio of the speeds of the peaks of early and late filling of the left ventricle, E/e' — the ratio of the speed of the transmitral early diastolic blood flow and the early diastolic peak of the movement of the lateral part of the mitral fibrous ring, e' — the speed of the early diastolic peak of the movement of the lateral part of the mitral fibrous ring.

 

Мы наблюдали однонаправленный вектор изменений (рост) значений E/A в исследуемых подгруппах (рис. 5). Разброс значений до начала ХТ был больше по сравнению с таковым через 12 мес. Зарегистрирована статистически значимая разница между подгруппами КТ+ и КТ- (р=0,031).

 

 

Рис. 5. Динамика E/A у пациентов в подгруппах КТ+ и КТ-.

Примечание. КТ+ — подгруппа с кардиотоксичностью, КТ- — подгруппа без кардиотоксичности, ХТ — химиотерапия, р — уровень значимости, GLS — global longitudinal strain (глобальная продольная деформация миокарда), Е/А — отношение скоростей пиков раннего и позднего наполнения левого желудочка.

Fig. 5. Dynamics of E/A in patients in the КТ+ and КТ- subgroups.

Note. КТ+ — subgroup with cardiotoxicity, КТ- — subgroup without cardiotoxicity, ХТ — chemotherapy, p — level of significance, GLS — global longitudinal strain, E/A — the ratio of the speeds of the peaks of early and late filling of the left ventricle.

 

В отношении показателей иКДО и иКСО отмечен разнонаправленный вектор изменений значений в подгруппах через 12 мес. после ХТ (КТ+ и КТ-). На фоне снижения их уровня в подгруппе КТ+ (иКДО, p=0,063; иКСО, p=0,063) в подгруппе КТ- наблюдали статистически незначимый рост (иКДО, p=0,718; иКСО, p=0,063 рис. 6, 7). Разница между абсолютными значениями в подгруппах достигала 10%.

 

 

Рис. 6. Динамика иКДО у пациенток в подгруппах КТ+ и КТ-.

Примечание. КТ+ — подгруппа с кардиотоксичностью, КТ- — подгруппа без кардиотоксичности, ХТ — химиотерапия, р — уровень значимости, GLS — global longitudinal strain (глобальная продольная деформация миокарда), иКДО — индексированный конечный диастолический объём.

Fig. 6. Dynamics of  иКДО in patients in the КТ+ and КТ- subgroups.

Note. КТ+ — subgroup with cardiotoxicity, КТ- — subgroup without cardiotoxicity, ХТ — chemotherapy, p — level of significance, GLS — global longitudinal strain, иКДО  — indexed end-diastolic volume.

 

 

Рис. 7. Динамика иКСО у пациенток в подгруппах КТ+ и КТ-.

Примечание. КТ+ — подгруппа с кардиотоксичностью, КТ- — подгруппа без кардиотоксичности, ХТ — химиотерапия, р — уровень значимости, GLS — global longitudinal strain (глобальная продольная деформация миокарда), иКCО — индексированный конечный диастолический объём.

Fig. 7. Dynamics of иКСО in patients in the КТ+ and КТ- subgroups.

Note. КТ+ — subgroup with cardiotoxicity, КТ- — subgroup without cardiotoxicity, ХТ — chemotherapy, p — level of significance, GLS — global longitudinal strain, иКCО  — indexed end-diastolic volume.

 

            С помощью построения ROC-кривых (рис. 8) были установлены критерии специфичности и чувствительности, а также точки отсечения для показателей E/A, иКДО и иКСО. Критерий: значение переменной состояния — 0 (отсутствие КТ). В итоге значение площади под кривой (AUC) для иКДО составило 0,647, точка отсечения — 57,7, чувствительность — 62,1%, специфичность 66,7%. AUC (иКСО) равна 0,649, точка отсечения — 18,8, чувствительность — 60,6%, специфичность — 62,5%. AUC (Е/А) составила 0,649, точка отсечения — 1,18, чувствительность — 68,2%, специфичность — 66,7%.

 

 

Рис. 8. Результаты построения ROC-кривых. Абсолютные значения E/A, иКДО, иКСО через 12 мес. после окончания химиотерапии у наблюдаемых пациенток.

Примечание. иКДО — индексированный конечный диастолический объём, иКСО — индексированный конечный систолический объём, E/A — отношение скоростей пиков раннего и позднего наполнения левого желудочка.

Fig. 8. Results of constructing ROC curves. Absolute values of E/A, иКДО, иКСО 12 months after the end of chemotherapy.

Note. иКДО  — indexed end-diastolic volume, иКСО  — indexed end-systolic volume, E/A — the ratio of the speeds of the peaks of early and late filling of the left ventricle.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

В рамках настоящего исследования нами получены данные, соответствующие установленным тенденциям в использовании оценки GLS для выявления ранней КТ до этапа значительных функциональных изменений миокарда. Через 12 мес. после окончания ХТ медианы GLS в абсолютных значениях (до/через) для подгруппы КТ+ при пороговом уровне >12% составили 21,1%/16,6% соответственно. В подгруппе КТ- GLS не опускался ниже 20%. Точка отсечения абсолютных значений составила 18%. При невозможности измерения GLS в динамике (до/через 12 мес.) оптимальным являлось использование абсолютного значения 18% и менее. Показатели E/A, иКДО, иКСО, согласно результатам нашего исследования, могут рассматриваться как потенциальные маркеры КТ через 12 мес. после окончания ХТ доксорубицином.

 

Обсуждение основного результата исследования

Имеющиеся данные литературы позволяют сделать вывод о том, что современные подходы к диагностике и лечению РМЖ в обозримом будущем позволят приблизиться к показателям пятилетней выживаемости в 95% и выше [12]. Кроме того, исследования показывают, что по мере увеличения продолжительности жизни пациентов растёт и доля случаев их смерти не от основного заболевания, а от осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. В большинстве случаев это связанно с кардиотоксическим эффектом химиопрепаратов [3]. В качестве перспективных направлений поиска решения существующей проблемы выделяют разработку и внедрение в клиническую практику новых методов диагностики КТ на ранних этапах, через 3–6 или 12 мес. после начала ХТ. Изменения функции миокарда в этот период как правило являются обратимыми, и развивающаяся дисфункция может быть успешно компенсирована с помощью современных кардиопротекторов [13, 14].

Согласно рекомендациям [4, 6, 7] и большому количеству накопленных данных литературы, снижение GLS (%) в абсолютных величинах на любом этапе после окончания ХТ или относительное снижение при оценке до/после ХТ до/через 3–12 мес. после окончания ХТ связано с развитием нарушений функции миокарда. При оценке ранней КТ рекомендуют опираться на относительное снижение GLS >12% или >15%. Тем не менее ряд авторов приводят доводы в пользу использования иных пороговых значений. Так, по сведениям H. Bews et al. [15], о начале развития нарушений систолической функции миокарда свидетельствует относительное снижение GLS >10–15% через 3 мес. после ХТ. Это служит предиктором более серьёзных последствий через 12 мес. после ХТ. Также авторы отмечают, что в тех случаях, когда показатель GLS не был оценён до начала ХТ, допускается использовать его абсолютные значения — 16% и менее на любом этапе через 3 мес. после окончания ХТ.

В.Д. Лёвина и соавт. [16] оценивали развитие КТ у пациенток с РМЖ, получавших терапию антрациклинами с использованием пороговых значений относительного снижения GLS >11–15%. Максимальные показатели чувствительности в % по данным построения ROC-кривых зарегистрированы при использовании порога GLS >11–12%, в то время как специфичность в % была выше при использовании порога GLS >15%. Снижение GLS в абсолютных величинах по медиане составило 18,9%.

1. Muckiene и соавт. [17] сообщили о том, что оптимальное соотношение чувствительности и специфичности на основании данных ROC-кривых достигается при использовании относительного снижения GLS>18%. При этом в абсолютных значениях GLS составил 16,5% на этапе после окончания ХТ (доксорубицин, 4 курса) и далее изменялся статистически не значимо.

Группа J. Kar и соавт. [18] использовали только снижение показателя GLS в абсолютных величинах, что они объясняли возможностью предсказать КТ, используя данные только одного ЭхоКГ-исследования, проведённого через 3 мес. после начала ХТ и далее — до 12 мес. и позже после её окончания. По мнению авторов, абсолютное снижение GLS до 16% является независимым маркёром КТ.

В ряде современных работ, посвящённых лечению лимфом и иных злокачественных новообразований у детей с использованием антрациклинов, рекомендуется использование относительного снижения GLS >15% [19, 20]. M.S. Alpman и соавт. [21] подчёркивают, что снижение GLS в абсолютных значениях >17% следует рассматривать как значительное ухудшение функции миокарда на любом временном отрезке с момента начала ХТ с использованием антрациклинов.

Относительное снижение GLS является эффективным инструментом, позволяющим определять доксорубицин-опосредованную КТ на ранних этапах, а ЭхоКГ относится к широко распространённым и доступным методам, используемым в рутинной клинической практике.

В большинстве проанализированных нами работ авторы отметили относительное снижение GLS ещё до окончания ХТ с сохранением этого уровня вплоть до 12 мес. после окончания ХТ и позже, что позволяет выявить ранние признаки КТ, но не оценить динамику патологического процесса, в том числе на фоне назначения кардиопротекторов. X. Zhou и соавт. [22] также отмечают, что на этапе до начала ХТ антрациклинами GLS оценивают не у всех пациентов, а в некоторых случаях она не может быть проведена (плохое акустическое окно). В связи с этим авторы предлагают дополнять оценку GLS данными о динамике и/или абсолютных значениях иных ЭхоКГ-показателей систолической и диастолической функции миокарда.

Диастолическая дисфункция имеет важное значение в диагностике сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса [23]. При её оценке используют параметры импульсно-волновой и тканевой допплерографии. Наиболее часто исследуют Е/А, Е/е' и е'. Эти показатели не входят в перечень маркёров КТ, однако многие исследователи отмечают их значимость (динамику до/после ХТ) при оценке ранней КТ [9,  24]. Так, в работе J.N. Upshaw и соавт. [25] отмечено статистически значимое снижение Е/А и е', увеличение Е/е' (значения не выходили за пределы пороговых) у пациентов с КТ сразу после окончания ХТ и через 3 года после неё. На основании результатов исследования авторы сделали выводы, что снижение соотношения Е/А и е' и увеличение отношения Е/е' возникают на ранней стадии при воздействии доксорубицина и сохраняются на протяжении длительного времени. Аномальная или ухудшающаяся диастолическая функция с течением времени умеренно связана с систолической дисфункцией, определяемой снижением ФВ ЛЖ и GLS. Исходная диастолическая дисфункция не ассоциирована с последующей систолической дисфункцией. В работе M. Nabati и соавт. [26] также сообщалось о снижении Е/А и е' после завершения ХТ и через несколько лет с момента окончания ХТ.

При анализе E/A необходимо учитывать ту важную особенность, что на начальных этапах развития диастолической дисфункции за счёт нарушения расслабления ЛЖ отмечается снижение максимальной скорости пика Е. По мере ухудшения диастолической функции ЛЖ увеличивается скорость раннего диастолического наполнения, и на допплеровской кривой снова преобладает пик Е (над А). В то же время e' коррелирует с релаксацией ЛЖ и жёсткостью ЛЖ. Соответственно, во время выполнения тканевой допплерографии при продолжающемся ухудшении диастолической функции регистрируется стойкое снижение e' [23].

В нашем исследовании через 12 мес. после окончания ХТ доксорубицином отмечено ухудшение диастолической функции миокарда ЛЖ, на что указывают статистически значимые изменения показателей Е/А (КТ+, p <0,001; КТ-, p <0,001), е' (КТ+, p=0,022; КТ, p=0,012), Е/е' (КТ+, p=0,407; КТ-, p=0,040 ) до/через 12 мес. после окончания ХТ Статистически значимых различий показателя е' между подгруппами КТ+ и КТ- через 12 мес. после окончания ХТ зафиксировано не было (p=0,205). Согласно данным литературы, чаще описывают снижение соотношения Е/А сразу и через год после окончания ХТ [27, 28]. В тоже время в работе L.E. Radu и соавт. [29] после завершения ХТ отмечали снижение Е/А, однако год спустя это соотношение вернулось к исходным значениям. В нашей работе после 12 мес. с момента окончания ХТ доксорубицином зарегистрированы статистически значимые различия соотношения Е/А между подгруппами КТ+ и КТ- (p=0,031). В отличие от многих показателей диастолической функции, в подгруппе КТ+ отмечена однородность соотношения Е/А в сторону повышения (p <0,001).

Оценка диастолической функции с помощью ЭхоКГ является сложной задачей и требует комплексного изучения многих отдельных параметров. Некоторые факторы могут влиять на точность ЭхоКГ, особенно у онкологических пациентов с тахикардией, когда пики Е и А трансмитрального кровотока сливаются. Это подчёркивает необходимость дальнейшего исследования в данной области [23].

Показатели КДО и КСО отражают процессы ремоделирования миокарда ЛЖ [30, 31]. Изменение КДО и КСО может быть обусловлено различными причинами, включая антрациклин-опосредованную КТ [32]. Часть исследований свидетельствует об увеличении КДО и КСО, как на этапе после завершения ХТ доксорубицином, так и через 12 мес. [33,  34,  35]. В работе Е.В. Крюкова и соавт. [36] сообщается о статистически значимом увеличении КДО – 3,2% и КСО – 1,5% (p <0,05) у пациентов после окончания ХТ. Автором А.-С.О. Бады [37] зарегистрировано достоверное увеличение этих показателей через 12 мес. после начала ХТ: КДО – 30,5% (р <0,05) и КСО – 12,8% (р <0,02). Однако не все исследования подтверждают, что применение доксорубицина приводит к повышению КДО и КСО [38]. В работе В.Д. Лёвиной и соавт. [16] через 3 мес. после ХТ КДО и КСО статистически значимо выросли и превысили базовый уровень. Через 6 месяцев значения достигли базовых величин и через 9 мес. снизились на 8,7% (КДО) и 8,6% (КСО), p >0,05 (по сравнению с базовым уровнем). Через 12 мес. значения обоих показателей вернулись к базовым, р >0,05. В исследовании J.A.M. Kamphuis и соавт. [39] также выявлено не статистически значимое снижение показателя иКДО через 12 мес. после ХТ, а значения иКСО вернулись к базовому уровню до начала ХТ.

В нашем исследовании через 12 мес. после окончания ХТ доксорубицином отмечалось статистически значимое снижение абсолютных значений показателей иКДО, иКСО.

На основании полученных нами данных установлено, что наряду с GLS через 12 мес. после окончания ХТ статистически значимо изменяются и другие показатели систолической и диастолической функции. Важно отметить, что эти изменения показывают различия между подгруппами КТ+ и КТ-.

Кандидатами на роль маркёров КТ через 12 мес. после окончания ХТ, согласно результатам нашего исследования, могут выступить E/A, иКДО, иКСО, поскольку их абсолютные значения статистически значимо различаются в подгруппах КТ+ и КТ- (E/A, p=0,031; иКДО, p=0,034; иКСО. p=0,031). В пользу потенциала этих показателей свидетельствует и динамика их изменений в ходе факторного анализа до и через 12 мес. после окончания КТ (p <0,001). Наблюдается не только увеличение значения факторной нагрузки иКДО и иКСО, но и выделение их в отдельный фактор по сравнению с изначальным распределением. В случае E/A ситуация не выглядит такой же однозначной, однако этот показатель до начала ХТ распределяется в несколько факторов, а через 12 мес. — в 1. При этом значения факторной нагрузки уменьшаются практически до пороговых (<0,4). Вероятно, этот показатель также может быть выделен в отдельный фактор (p <0,001).

На основании данных построения ROC-кривых нами была проведена оценка чувствительности и специфичности использования E/A, иКДО и иКСО как показателей в качестве маркёров КТ через 12 мес., а также выявлены точки отсечения абсолютных значений. Полученные характеристики уступают по чувствительности и специфичности GLS, в связи с чем эти показатели на данном этапе исследований не могут считаться независимыми маркёрами КТ.

Важно обратить внимание на известный и описанный в литературе факт снижения абсолютных и относительных значений GLS ещё до окончания ХТ с сохранением этого уровня вплоть до 12 мес. после окончания ХТ и позже, что позволяет установить ранние признаки КТ, но не оценить динамику патологического процесса. Наряду с этим показатель поздней КТ — ФВ ЛЖ — редко достигает пороговых значений как в период после ХТ, так и через 12 мес. после начала терапии. В соответствии с этим актуальным является поиск новых потенциальных маркёров КТ через 12 мес. после окончания ХТ с целью оценки динамики патологического процесса. Особый интерес на этом этапе представляют Е/А, иКДО, иКСО, которые могут отражать динамику КТ. Также данные об их изменении важны при отсутствии информации об относительном снижении GLS или невозможности провести оценку абсолютных значений. Дальнейшие исследования с учётом большего числа факторов (наличия артериальной гипертензии, использования комбинированных схем терапии, суммарных доз препаратов, назначения кардиопротекторов и прочих препаратов) в будущем помогут определить новые закономерности и взаимосвязи динамики этих показателей с развитием КТ, в том числе для оценки прогрессирования и, вероятно, степени злокачественности КТ.

 

Ограничения исследования

Ввиду небольшого объёма выборки статистически значимые различия могли быть не обнаружены. Более полную информацию о динамике исследуемых показателей позволило бы получить проведение ЭхоКГ с интервалом в 2–3 мес. после окончания ХТ и через 24 мес. с момента окончания ХТ доксорубицином. Для определения степени информативности установленных изменений эхокардиографических показателей требуется проведение исследования на большей группе пациенток.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

            Использование относительного снижения GLS (%) является одним из наиболее перспективных направлений в диагностике ранней КТ и в ближайшем будущем может занять место «золотого стандарта». Однако в настоящее время всё ещё существуют некоторые ограничения, касающиеся применения этого подхода как самодостаточной диагностической процедуры в рутинной клинической практике. Среди них — выбор порогового значения относительного снижения GLS (>12%, >15% и прочие), а также неоднозначность подходов к использованию абсолютных пороговых значений GLS при разовом измерении показателя. В связи с этим изучение дополнительных клинических данных о применении абсолютных значений GLS и относительной динамики этого показателя, а также поиск иных потенциальных маркёров ранней КТ являются важными и актуальными задачами. В настоящем исследовании мы получили новые данные о связи абсолютных значений показателей иКДО, иКСО, Е/А и GLS c развитием ранней КТ.

 

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / Additional information

Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования — И.А. Карпуть, В.А. Снежицкий, М.Н. Курбат; сбор материала — И.А. Карпуть, Т.А. Смирнова, А.Ю. Рубинский; обработка материала — И.А. Карпуть, Ю.И. Карпович, О.А. Горустович; статистическая обработка данных — А.С. Бабенко; написание текста — И.А. Карпуть; редактирование — В.А. Снежицкий, М.Н. Курбат. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям JCMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Authors’ contribution. Study concept and design — Irina A. Karputs, Victor A. Snezhitskiy, Mikhail N. Kurbat; material collection — Irina A. Karputs, Alexander Y. Rubinskij, Tatiana A. Smirnova; material processing and laboratory testing — Irina A. Karputs, Volga A. Harustovich, Yulia I. Karpovich; statistical data processing — Andrei S. Babenka; text writing — Irina A. Karputs; editing — Victor A. Snezhitskiy, Mikhail N. Kurbat. All authors confirm that their authorship meets the JCMJE international criteria (all authors made a significant contribution to the development of the concept, conduct of the study and preparation of the article, read and approved the final version before publication).

 

Источник финансирования. Исследование выполнено в рамках задания программы 3.57 ГПНИ «Трансляционная медицина», подпрограммы 4.3 «Инновационные технологии клинической медицины» на 2023–2025 гг.

Funding source. The study was carried out within the framework of the program task 3.57 SPNI "Translational Medicine", subprogram 4.3 "Innovative technologies of clinical medicine" for 2023–2025.

 

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

About the authors

Irina Karputs

Grodno State Medical University

Email: karputirina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0478-9419
SPIN-code: 9036-3155
Scopus Author ID: 57644823900

Senior Lecturer of the Department of Oncology

Belarus, 230009, Belarus, Grodno, Gorkogo str, 80

Victor Snezhitskiy

Grodno State Medical University

Email: vsnezh@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1706-1243
SPIN-code: 1697-0116
Scopus Author ID: 40762304300

Corresponding member of National academy of sciences (Belarus), Doctor of Science, Professor of the 1st Department of Internal Diseases

Belarus, 230009, Belarus, Grodno, Gorkogo str, 80

Mikhail Kurbat

Grodno State Medical University

Email: vwmisha@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8518-2450
SPIN-code: 2216-7032
Scopus Author ID: 9432505900

Ph.D., associate professor, head of the research laboratory

Belarus, 230009, Belarus, Grodno, Gorkogo str, 80

Volga Harustovich

Grodno State Medical University

Email: gorustovich1206@gmail.com
ORCID iD: 0009-0007-3089-8543
SPIN-code: 7423-5368

Ph.D., senior lecturer of the department of normal anatomy

Belarus, 230009, Belarus, Grodno, Gorkogo str, 80

Yulia Karpovich

Grodno State Medical University

Email: poluhovich1@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8548-6414
SPIN-code: 1248-1214

Ph.D., Associate Professor of the 1st Department of Internal Medicine

Belarus, 230009, Belarus, Grodno, Gorkogo str, 80

Alexander Rubinskij

Grodno Regional Clinical Cardiology Center

Email: kardio@mail.grodno.by

junior researcher, ultrasound diagnostics doctor

Belarus, 230030, Belarus, Grodno, st. Boldina, 9

Tatiana Smirnova

Grodno University Clinic

Email: smir-tat.anat@mail.ru

junior researcher, oncologist 

Belarus, 230017, Belarus, Grodno, Lenin Komsomol Boulevard, 52

Andrei Babenka

Belarusian State Medical University

Author for correspondence.
Email: labmdbt@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5513-970X
SPIN-code: 9715-4070
Scopus Author ID: 57718401300

Ph.D., Associate Professor of the Department of General Chemistry

Belarus, 220083, Belarus, Minsk, Dzerzhinsky Ave., 83

References

Supplementary files