Фармакогенетика новых пероральных антикоагулянтов

Полный текст

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

НОАК – новые оральные антикоагулянты

ОНВ – однонуклеотидный вариант

ФП – фибрилляция предсердий

ABCB1 – ген Р-гликопротеина

ABCG2 – ген белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP)

BCRP – белок устойчивости к раку молочной железы

CES1 – печёночная карбоксилэстераза 1

CYP3A5 – цитохром P450 3A5

CYP3A4 – цитохром P450 3A4

SULT – сульфотрансфераза

SULT1A1 – сульфотрансфераза 1A1

UGT – уридин-5-дифосфат глюкуронилтрансфераза, УДФ-глюкуронилтрансфераза

UGT1A9 – УДФ-глюкуронилтрансфераза 1А9

UGT2B7 – УДФ-глюкуронилтрансфераза 2B7

UGT2B15 – УДФ-глюкуронилтрансфераза 2B15

ОБОСНОВАНИЕ

Тромбоэмболические осложнения у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП), в частности ишемический инсульт и системные эмболии, являются одними из самых серьёзных [1]. Антагонисты витамина К (варфарин) длительное время применяли для лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений при ФП [2]. Главным недостатками этой группы препаратов считают постоянный контроль международного нормализованного отношения и большое число межлекарственных взаимодействий [3], что приводит к снижению приверженности к лечению и повышению риска возникновения неблагоприятных событий, в том числе геморрагических осложнений [4]. Для преодоления ограничений, связанных с применением антагонистов витамина К, была создана группа новых оральных антикоагулянтов (НОАК), включающая в том числе дабигатран, ривароксабан и апиксабан [2].

Увеличение числа назначений препаратов этой группы приводит к повышению частоты кровотечений, которые требуют госпитализации. Отмечено, что в Великобритании на каждые 10% увеличения назначения НОАК врачами общей практики относительно остальных антикоагулянтов регистрировали увеличение числа геморрагических осложнений на 0,9%. При этом с началом использования данной группы препаратов в этой стране с 2011 по 2016 год наблюдали 4929 дополнительных случаев экстренной госпитализации по поводу кровотечений [5, 6].

Дабигатран является прямым конкурентным ингибитором тромбина. После всасывания при помощи печёночной карбоксилэстеразы 1 (CES1) дабигатрана этексилат превращается в активную форму – дабигатран [7]. Большую роль в метаболизме этого препарата играют печёночная карбоксилэстераза, кодируемая геном CES1, а также Р-гликопротеин, кодируемый геном ABCB1. Дабигатран не метаболизируется изоферментами цитохрома P450 печени и не меняет их активности [8]. Помимо CES1 и ABCB1 в его метаболизме (элиминации) участвуют ферменты глюкуронизации (UGT) UGT2B15, UGT1A9 и UGT2B7 [1, 9].

Остальные представители группы НОАК (ривароксабан и апиксабан) – это прямые обратимые ингибиторы фактора Xa. Оба они являются субстратом для P-гликопротеина, кодируемого геном ABCB1. Немаловажную роль в их метаболизме играют изоферменты системы цитохрома P450, сульфотрансферазы (SULT), а также белок устойчивости к раку молочной железы (BCRP), кодируемый геном ABCG2 [2, 10].

С появлением НОАК резко возросло количество назначений данной группы препаратов, что сопровождается увеличением числа геморрагических осложнений на фоне терапии. За последнее время проведено немало исследований, направленных на изучение влияния фармакогенетических факторов на эффективность и безопасность лечения НОАК. Однако, несмотря на это, особенности фармакогенетики НОАК остаются недостаточно изученными [11].

Цель исследования – проанализировать современные данные о влиянии генетических механизмов на эффективность и безопасность терапии НОАК.

МЕТОДОЛОГИЯ ПОИСКА ИСТОЧНИКОВ

Поиск и анализ публикаций по указанной проблеме проводили за период с 2001 по 2021 год в электронных базах данных и библиотеках MEDLINE / PubMed, eLIBRARY и Google Scholar по следующим ключевым словам (на русском и английском языке): «дабигатран», «апиксабан», «ривароксабан», «фармакогенетика», «эффективность», «безопасность», «dabigatran», «apixaban», «rivaroxaban», «pharmacogenetics», «efficiency», «safety». В представленном обзоре литературы рассматривали только статьи, имеющие полнотекстовый доступ. В итоге нами проанализировано 45 источников, из которых отобрано 30.

ОБСУЖДЕНИЕ

ДАБИГАТРАН

Печёночная карбоксилэстераза, кодируемая геном CES1

В крупном исследовании RE-LY оценивали относительный риск развития геморрагических событий у пациентов европейского происхождения с неклапанной ФП и факторами риска возникновения тромбоэмболических осложнений. У обладателей полиморфизма rs2244613 гена CES1 отмечено снижение остаточной равновесной концентрации дабигатрана в крови на 15% и уменьшение относительного риска развития кровотечений на 27%, а также наблюдалась тенденция к снижению риска возникновения «крупных» кровотечений [12]. Также в исследовании RE-LY изучали полиморфизм rs8192935 гена CES1. Зарегистрировано снижение пиковой равновесной концентрации у обладателей полиморфизма rs8192935 гена CES1. Присутствие минорных аллелей rs8192935 CES1 не приводило к клинически существенным изменениям частоты ишемических и геморрагических осложнений [12].

В исследовании C. Dimatteo и соавт. исследовали эффективность дабигатрана у пациентов европейского происхождения с ФП по полиморфизму rs8192935 гена CES1. Обнаружено, что у гетерозигот имеет место снижение остаточной равновесной концентрации дабигатрана на 3%, у гомозигот – на 11% [13].

В работе Q. Ji и соавт. оценивали влияние полиморфизмов rs8192935 и rs2244613 гена CES1 на риск возникновения кровотечений у пациентов азиатского происхождения с неклапанной ФП, которые находились на терапии дабигатраном. Исследование показало, что минорный аллель (C) rs8192935 гена CES1 ассоциировался с низкими значениями концентрации дабигатрана в плазме крови и активированного частичного тромбопластинового времени. Минорный аллель (A) rs2244613 гена CES1 был связан с повышенной концентрацией дабигатрана в крови и более высокими рисками незначительных кровотечений [14].

Р-гликопротеин, кодируемый геном ABCB1

В исследовании I. Gouin-Thibault и соавт. изучали полиморфизмы rs2032582 и rs1045642 гена ABCB1 у пациентов европейского происхождения с неклапанной ФП, принимавших дабигатран отдельно или совместно с кларитромицином. Установлено, что генотип по ABCB1 не оказывал значимого влияния на фармакокинетику препарата. Отмечено двукратное повышение концентрации дабигатрана независимо от генотипа по ABCB1 при использовании его совместно с кларитромицином [15].

В исследовании C. Dimatteo и соавт. не было обнаружено значительного влияния однонуклеотидного варианта (ОНВ) rs4148738 гена ABCB1 на концентрацию дабигатрана в крови [13].

В исследовании RE-LY выявлено, что минорный аллель rs4148738 гена ABCB1 способствовал повышению пиковой равновесной концентрации дабигатрана на 12%, но не ассоциировался с развитием геморрагических и тромбоэмболических событий [12].

Д.А. Сычёвым и соавт. изучалось влияние ОНВ гена ABCB1 на уровни равновесных концентраций дабигатрана у пациентов европейского происхождения после эндопротезирования коленного сустава. Авторами подтверждено, что носительство ОНВ С3435Т ABCB1 может играть важную роль в изменении концентрации дабигатрана, однако данных о влиянии ОНВ rs4148738 гена ABCB1 на пиковую концентрацию дабигатрана не получено [16].

В систематическом обзоре и метаанализе Q. Xie и соавт. показано, что полиморфизм rs4148738 гена ABCB1 не влияет на фармакокинетику дабигатрана [17].

Ферменты глюкуронизации UGT2B15, UGT1A9, UGT2B7

Влияние полиморфизмов генов, кодирующих ферменты UGT1A9, UGT2B7 и UGT2B15, на системное воздействие дабигатрана до настоящего времени не изучалось. Основным и представляющим наибольший интерес ферментом, участвующим в элиминации дабигатрана, является UGT2B15 [18].

X. He и соавт. исследовали ассоциации носительства ОНВ гена UGT2B15 и концентрации лекарственных средств, метаболизирующихся сходным с дабигатраном путём. Обнаружено, что носительство аллеля A rs1902023 гена UGT2B15 ассоциировано со снижением клиренса оксазепама, увеличивая тем самым риск развития нежелательных реакций. В связи с этим существует гипотеза, о том, что этот ОНВ может оказывать существенное влияние на метаболизм лекарственных средств, являющихся субстратами для UGT2B15, в частности на метаболизм дабигатрана. В исследование включали здоровых добровольцев европейского происхождения [1, 19].

АПИКСАБАН

Р-гликопротеин, кодируемый геном ABCB1

Влияние на фармакокинетику апиксабана исследовали в исследовании C. Dimatteo, в котором участвовали пациенты европейской популяции с ФП по полиморфному маркёру rs4148738 гена ABCB1. Обладатели генотипа AA rs4148738 имели более высокие пиковые уровни апиксабана по сравнению с носителями аллеля G. В целом пиковые уровни апиксабана у носителей варианта ABCB1 rs4148738 G оказались снижены на 26% у гетерозигот и на 32% – у гомозигот [20].

В работе А.В. Крюкова и соавт. оценивали пиковую концентрацию апиксабана по полиморфному маркёру rs1045642 гена ABCB1 у пациентов европейской популяции с неклапанной ФП и кардиоэмболическим инсультом. В группах с различными генотипами по полиморфному маркёру rs1045642 гена ABCB1 пиковая концентрация апиксабана статистически значимо не различалась [21].

Изоферменты системы цитохрома P450 (CYP3A5)

В работе S. Ueshima и соавт. авторы изучали влияние полиморфизма rs776746 гена CYP3A5 на риск развития кровотечений у пациентов азиатской популяции с ФП, принимавших апиксабан. Гетерозиготные носители (генотип AG) имели умеренно сниженный метаболизм апиксабана, тогда как у гомозиготных (генотип GG) изофермент CYP3A5 не экспрессировался, что является фактором риска развития нежелательных реакций (в частности кровотечений) при приёме апиксабана [22]. В этом же исследовании исследовали влияние полиморфизма rs77674 гена CYP3A5 на фармакокинетику апиксабана у пациентов азиатской популяции с ФП. Установлено, что пациенты с гомозиготным генотипом TT (rs77674) гена CYP3A5 имели пониженные концентрации апиксабана в крови по сравнению с пациентами с генотипами CC и CT [22].

Сульфотрансфераза SULT1A1

Сульфотрансфераза SULT1A1 ответственна за сульфатирование о-деметил-апиксабана в о-деметилапиксабан сульфат. Однако влияние распроcтранённых генетических вариантов гена SULT1A1 на метаболизм апиксабана у пациентов ещё не исследовано [2, 23, 24].

Белок BCRP, кодируемый геном ABCG2

BCRP (белок устойчивости к раку молочной железы, кодируемый геном ABCG2) обеспечивает абсорбцию и выведение апиксабана из просвета кишечника и почечных канальцев. Влияние этого белка на фармакокинетику апиксабана является малоизученным и многообещающим направлением [2, 25].

В исследовании M. Gulilat и соавт. изучалось влияние генотипа rs2231142 ABCG2 421C >A на фармакокинетику апиксабана у пациентов кавказского происхождения с неклапанной ФП. Установлено, что пациенты с генотипом ABCG2 421C >A имеют повышенную концентрацию апиксабана в крови [26].

РИВАРОКСАБАН

Р-гликопротеин, кодируемый геном ABCB1

K. Ing Lorenzini и соавт. описан случай кровотечения из желудочно-кишечного тракта, предположительно ассоциированный с приёмом ривароксабана у пациента-носителя аллельных вариантов полиморфизмов rs2032582 и rs1045642 гена ABCB1 [8, 27].

В исследовании I. Gouin-Thibault и соавт. оценивали влияние полиморфизмов rs2032582 и rs1045642 гена ABCB1 на фармакокинетику ривароксабана у здоровых пациентов европейского происхождения, принимавших ривароксабан отдельно и совместно с кларитромицином. Отмечено двукратное повышение концентрации ривароксабана независимо от генотипа по ABCB1 при одновременном использовании кларитромицина. Генотип по ABCB1 не оказывал существенного влияния на фармакокинетику ривароксабана [8, 15].

Исследование 3 пациентов с «большим» кровотечением, связанным с остаточной концентрацией ривароксабана в крови >136 нг/мл в исследовании A.L. Sennesael и соавт., показало, что все они были гетерозиготны по rs1128503, rs2032582 и rs4148738 гена ABCB1. Двое пациентов оказались гетерозиготными, а один – гомозиготным по rs1045642 гена ABCB1 [28].

Изоферменты системы цитохрома P450 (CYP3A4)

В исследовании D. Sychev и соавт. у пациентов после эндопротезирования крупных суставов нижних конечностей не обнаружено существенной разницы между изменениями концентрации ривароксабана в крови и носительством мутантных гаплотипов ABCB1-rs1045642/CYP3A4-rs35599367 и ABCB1-rs4148738/CYP3A4-rs35599367 по сравнению с соответствующими дикими гаплотипами [29]. Фармакогенетика ривароксабана на сегодняшний день изучена недостаточно [30].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты проведённых исследований, посвящённых фармакогенетике НОАК, демонстрируют несомненное влияние изменений генома на фармакокинетику новых оральных антикоагулянтов. Выполненные исследования свидетельствуют о том, что при назначении антикоагулянтной терапии необходимо учитывать межиндивидуальную вариабельность эффективности и безопасности НОАК, а также межлекарственное взаимодействие.

На сегодняшний день существует немало исследований, посвящённых изучению влияния генетических полиморфизмов на эффективность и безопасность терапии НОАК. Однако, несмотря на это, данная проблема требует дальнейшего изучения. Необходимо проведение более крупных популяционных исследований по изучению фармакогенетики новых пероральных антикоагулянтов в различных этнических группах.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией данной статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ данных, написание, редактирование, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Материал статьи является частью бюджетной темы НИИ ТПМ – филиала ИЦиГ СО РАН, работа выполнена по Государственному заданию № АААА-А17-117112850280-2.

Funding source. The article is a part of the budget topic of the Research Institute of Therapy and Preventive Medicine – Branch of the Federal Research Center Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of RAS, the work was carried out according to the State task No. AAAA-A17-117112850280-2.

Об авторах

Белла Абдулназыровна Азимова

БУ ХМАО-Югры «Окружной кардиологический диспансер “Центр диагностики и сердечно-сосудистой хирургии”»; БУ ВО ХМАО-Югры «Сургутский государственный университет»

Email: bella_azimova_surgut@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3190-3782

аспирант каф. кардиологии

Россия, 628403, Сургут, пр-т Ленина, д. 1; Сургут

Константин Юрьевич Николаев

БУ ВО ХМАО-Югры «Сургутский государственный университет»; НИИ терапии и профилактической медицины – филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр – Институт цитологии и генетики СО РАН»

Email: nikolaevky@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4601-6203
SPIN-код: 6638-2290

д-р мед. наук, проф. каф. кардиологии, зав. лаб. неотложной терапии

Россия, 628400, Сургут, пр-т Ленина, д. 1; Новосибирск

Антон Сергеевич Воробьев

БУ ХМАО-Югры «Окружной кардиологический диспансер “Центр диагностики и сердечно-сосудистой хирургии”»; БУ ВО ХМАО-Югры «Сургутский государственный университет»

Email: a.s.vorobyov@google.com
ORCID iD: 0000-0001-7014-2096
SPIN-код: 1756-6168

канд. мед. наук, доц. каф. кардиологии, вед. науч. сотр.

Россия, 628400, Сургут, пр-т Ленина, д. 1; Сургут

Ирина Александровна Урванцева

БУ ХМАО-Югры «Окружной кардиологический диспансер “Центр диагностики и сердечно-сосудистой хирургии”»; БУ ВО ХМАО-Югры «Сургутский государственный университет»

Автор, ответственный за переписку.
Email: priem@cardioc.ru
ORCID iD: 0000-0002-5545-9826
SPIN-код: 3495-6523

канд. мед. наук, зав. каф. кардиологии, гл. врач 

Россия, 628400, Сургут, пр-т Ленина, д. 1; Сургут

Список литературы

Дополнительные файлы