Клиническая, электрофизиологическая, молекулярно-генетическая характеристика пациентов с синдромом Вольфа–Паркинсона–Уайта: обзор литературы

Полный текст

АКТУАЛЬНОСТЬ

Синдром Вольфа–Паркинсона–Уайта (синдром WPW) — синдром с ранним возбуждением желудочков сердца в связи с проведением электрического импульса по дополнительному предсердно-желудочковому пути, к примеру, пучку Кента, Джеймса, волокнам Махейма, как правило, сопровождающийся возникновением наджелудочковых тахикардий, в 95% случаев — атриовентрикулярной реципрокной тахикардией, в остальных ситуациях — фибрилляцией (ФП), трепетанием предсердий и другими суправентрикулярными тахикардиями [1, 2].

В медицинской литературе выделяют феномен и синдром WPW. Феномен WPW проявляется такими изолированными изменениями на электрокардиограмме (ЭКГ), как укорочение интервала P–R менее 0,1 с, расширение комплекса QRS более 0,12 с с формированием дельта-волны, без клинических проявлений. Синдром WPW — это сочетание изменений на ЭКГ с наджелудочковыми нарушениями ритма сердца [3].

Синдрoм WPW наблюдается у больных в любом возрасте, встречаясь с частотой около 1–30 случаев на 10 тыс. челoвек, преобладают мужчины. Популяционная частота заболевания — от 0,15 до 0,25%, при наличии сопутствующей сердечно-сосудистой патологии (приобретённые пороки сердца — ППС, гипертрофическая кардиомиопатия — ГКМП и др.) она повышается до 0,5% [4, 5]. Клиническая манифестация синдрoма WPW может начинаться в любoм вoзрасте и оказаться либо случайной находкой на ЭКГ у бессимптомного пациента, либо проявиться как внезапный приступ учащённого сердцебиения [6].

Внезапную сердечную смерть регистрируют с частотой 1 случай на 1000 в год, и иногда это первая «визитная карточка» заболевания. В основном наступление смерти связано с молниеносным формированием жизнеугрожающих аритмий, к примеру, с трансформацией ФП в фибрилляцию желудочков (ФЖ). Учитывая потенциальную возможность развития ФП как наиболее жизнеугрожающей аритмии у пациентов с синдромом WPW, с целью уменьшения числа случаев внезапной сердечной смерти большое значение имеет проведение катетерной абляции. Эффективность метода достигает 98%, а риск возникновения атриовентрикулярной (АВ) блокады — менее 0,5% [7].

По результатам многочисленных исследований установлено, что синдром WPW не связан с патологией камер или клапанов сердца. Морфологическим субстратом служат дополнительные предсердно-желудочковые соединения, которые сформировались ещё на ранних стадиях эмбриогенеза. Спустя 20 нед развития эмбриона, в период закладывания фиброзных АВ-колец, происходит сохранение мышечных предсердно-желудочковых пучков вместо планового процесса апоптоза, что и определяет статус этого синдрома [8].

Анатомически представлены следующие дополнительные пути АВ-проведения:

• пучки Кента, шунтирующие АВ-узел и проводящие электрический импульс от предсердий к желудочкам;
• пучки Джеймса, проводящие электрический импульс от синусового узла к дистальной части АВ-узла и пучку Гиса;
• тракт Брехенмахера, связывающий правое предсердие с общим стволом пучка Гиса;
• волокна Махейма, проводящие электрический импульс от нижней части АВ-узла через межжелудочковую перегородку, далее по пучку Гиса и в толщу миокарда желудочков.

Через дополнительные проводящие пути электрический импульс проводится значительно быстрее, чем при обычном нормальном проведении [9, 10].

Достаточно часто синдром WPW сопровождается нарушениями сердечного ритма. Среди них реципрокная наджелудочковая тахикардия занимает около 80%, различают ортодромную АВ реципрокную тахикардию (99%) и антидромную АВ реципрокную тахикардию (1%) [11].

Возникновение пароксизмов суправентрикулярной тахикардии происходит за счёт формирования круговой волны возбуждения (re-entry). При ортодромной АВ-тахикардии возбуждение распространяется антеградно по АВ-узлу, ретроградно по дополнительному предсердно-желудочковому соединению (ДПЖС) [12]. При антидромной АВ-тахикардии возбуждение распространяется антеградно по ДПЖС и ретроградно через атриовентрикулярный узел по ДПЖС [13].

Цель исследования — определить клинические, молекулярно-генетические (TBX rs1061657, TBX3 rs8853, PRKAG3 rs692243, PRKAG2 rs121908987) и электрофизиологические характеристики пациентов с синдромом WPW.

МЕТОДОЛОГИЯ ПОИСКА ИСТОЧНИКОВ

Поиск публикаций на русском и английском языке осуществляли на базах данных и электронных ресурсах PubMed (MEDLINE), Scopus, eLIBRARY по следующим ключевым словам: «синдром Вольфа–Паркинсона–Уайта», «предвозбуждение желудочков», «аритмия», «радиочастотная абляция», «гены», «молекулярно-генетическое исследование». В представленном обзоре литературы рассмотрены только статьи с полным текстом в открытом доступе. При подготовке обзора литературы проведён анализ публикаций с 2000 года. Дата последнего поиска — 12.08.2022. Всего было рассмотрено 26 статей.

ОБСУЖДЕНИЕ

Клинические характеристика синдрома Вольфа–Паркинсона–Уайта

Клинически синдром WPW не имеет специфических признаков, приступы сердцебиения регистрируют в разные возрастные периоды, они могут проявляться как без видимой причины, так и быть связаны со стрессовыми факторами или физическими нагрузками. Сердцебиение может занимать различный период времени и проходить самостоятельно или после рефлекторных приёмов, направленных на активизацию парасимпатической нервной системы через стимуляцию блуждающего нерва. Эпизоды аритмий могут сопровождаться жалобами на учащённое сердцебиение, перебои в работе сердца, слабость, потерю сознания, головокружение до предобморочного состояния, чувство нехватки воздуха, одышку [15].

Электрофизиологическая характеристика пациентов с синдромом Вольфа–Паркинсона–Уайта

Стандартом интервенционного лечения синдрома WPW является транскатетерная радиочастотная абляция (РЧА). По данным большинства исследователей, эффективность РЧА значимо выше таковой при проведении медикаментозной антиаритмической терапии. Согласно результатам ряда клинических исследований, эффективность РЧА при синдроме WPW может составлять более 95%, частота рецидивов достигает 2–3%. Жизнеугрожающие осложнения, возникающие при проведении РЧА у пациентов с синдромом WPW, зарегистрированы не более чем в 0,6% случаев. Эффективность РЧА повышается при отсутствии грубых морфологических изменений со стороны миокарда [16].

В случае, когда трудно дифференцировать дополнительные пути с рабочим миокардом, необходима топическая диагностика за счёт проведения электрофизиологического исследования (ЭФИ), эпи- или эндокардиального 3D-картирования. Как правило, к пациентам с абсолютным показанием к проведению ЭФИ относятся:

• пациенты с синдромом WPW после перенесённой остановки сердечной деятельности,
• лица с эффективной сердечно-лёгочной реанимацией,
• больные с необъяснимыми обмороками на фоне нарушений ритма сердца;
• пациенты перед проведением хирургической абляции дополнительных путей проведения.

Кроме того, внутрисердечное ЭФИ тестирует риск внезапной сердечной смерти от фатальных желудочковых аритмий за счёт определения во время процедуры времени АЭРП (эффективный рефрактерный период), наличия ФП, способной с высокой скоростью к трансформации в ФЖ при наличии синдрома WPW [17, 18].

Таким образом, проведение РЧА можно считать «золотым стандартом» в лечении пациентов с синдромом WPW, который снижает зависимость пациента от антиаритмической терапии (ААТ).

Молекулярно-генетическая характеристика пациентов с синдромом Вольфа–Паркинсона–Уайта

Этиология синдрома WPW многообразна. Согласно данным многочисленных исследований, значимая роль в развитии синдрома WPW отводится генетическому компоненту. В современной литературе представлен ряд генетических предикторов синдрома WPW, что может быть актуально при прогнозировании и диагностике скрытых форм этого синдрома, течения, развития его симптомов, манифестации и снижения рисков внезапной сердечной смерти.

Доказано, что в определённом % случаев этиологическим фактором синдрома WPW служит мутация в гене PRKAG2. Мутация гена PRKAG2 отличается плейотропией и может вызывать как синдром WPW, так и гипертрофическую кардиомиопатию (ГКМП), АВ-блокады, дистрофию Дюшенна, однако генетическая основа синдрома WPW у людей без органической патологии сердца остаётся недостаточно изученной.

Группа американских учёных Медицинского колледжа Бейлора (г. Уэйко, штат Техас, США) в 2020 году изучала генетические предикторы развития синдрома WPW, ассоциированные с развитием ГКМП и ФП. В результате исследования было выяснено, что гетерозиготный вариант гена PRKAG2 был идентифицирован у одного субъекта, что составляет 0,6% (1/151) генетической основы WPW в этом исследовании. У другого пациента с WPW и гипертрофией левого желудочка идентифицирован известный патогенный вариант мутации гена MYH7. Также в этой популяции были обнаружены редкие варианты в генах, связанных с аритмией и кардиомиопатией (ANK2, NEBL, PITX2 и PRDM16). Авторы пришли к выводу, что редкие варианты в генах, связанных с ФП при синдроме WPW, определяющие развитие дополнительных проводящих путей, могут быть ассоциированы с повышенной восприимчивостью мышц предсердий к ФП у подгруппы пациентов, в связи с чем повышается риск наступления внезапной сердечной смерти [19].

В литературе представлены описания ядерных семей с синдромом WPW и спорадические случаи этого синдрома. Семейные случаи синдрома WPW передаются по аутосомно-доминантному типу и связаны с мутацией в гене, кодирующем γ₂-субъединицу аденозинмонофосфат-активированной протеинкиназы PRAKG2 (7q3). PRKAG2 — фермент, определяющий выработку внутриклеточной энергии [20].

В 2016 году группа учёных из Тайваня проводила молекулярно-генетическое исследование на примере тайваньской популяции граждан. Целью этой работы было выяснить, связана ли мутация в генах субъединицы AMP-активируемой протеинкиназы AMPK (PRKAG3-230) со спорадическим изолированным синдромом WPW. В исследовании приняли участие 87 пациентов (53 мужчин и 34 женщины; средний возраст 24,4±18,0 года) с симптомным синдромом WPW и 93 (59 мужчин и 34 женщины; средний возраст 4,4±18,0 года) здоровых лиц контрольной группы. Генотипы гена PRKAG3-230 определяли посредством полимеразной цепной реакции. Авторами не зарегистрировано никаких существенных различий между двумя группами с точки зрения возраста и пола. Пациенты с генотипами CG и CGþCC имели значительно более повышенный риск развития синдрома WPW по сравнению с пациентами с генотипом GG (отношение шансов, ОШ=1,99, 95% доверительный интервал, ДИ, 1,01–3,89, p=0,045; ОШ=1,99, 95% ДИ 1,04–3,78, р=0,037 соответственно). Аллельные типы не были связаны с риском развития синдрома WPW. Пациенты с манифестным типом с генотипами CG и CGþCC имели существенно более повышенный риск синдрома WPW по сравнению с пациентами с генотипом GG (ОШ=2,86, 95% ДИ 1,16–7,05, p=0,022 и ОШ=2,84, 95% ДИ 1,19–6,80, p=0,019 соответственно). Это исследование показало, что ген PRKAG3-230 может быть связан со спорадическим синдромом WPW среди населения Тайваня. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения роли мутаций в генах субъединицы AMPK, отличных от PRKAG3-230, при спорадическом синдроме WPW [21].

В клинике Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова с 1973 года изучают клинические и ЭКГ-особенности пробандов и их родственников с синдромом преждевременного возбуждения желудочков (ПВЖ). В настоящее время опубликованы сведения о 36 пациентах с синдромом WPW и 222 их кровных родственниках, 40 пациентах с синдромом Клерка–Леви–Критеско (КЛК) и 227 их родственниках. Синдром или феномен ПВЖ были обнаружены у 32% (72/222) обследованных родственников I–IV степени родства, среди них синдром WPW отмечен у 4 (1,8%), синдром КЛК — у 12 (5,4%), феномен КЛК — у 56 (25%) обследованных. Эта работа позволила доказать наследственно обусловленную природу синдрома ПВЖ и проводить своевременные профилактические мероприятия в семьях [22, 23].

В 2017 году в Красноярском государственном медицинском университете им. проф. Войно-Ясенецкого группой учёных проводились исследования по изучению полиморфизмов генов SCNA5A (вольтаж-зависимых натриевых каналов) в ассоциации с синдромом WPW. В исследовании принял участие 51 пациент с синдромом WPW и 153 человека без сердечно-сосудистых заболеваний, которые составили контрольную группу. Всем участникам исследования проводилось стандартное клинико-инструментальное обследование, молекулярно-генетическое исследование. Результаты исследования показали статистически значимое преобладание редкого генотипа GG гена SCN5A в контрольной группе женщин. Известно, что этот генотип ассоциирован с АВ-блокадами, синдромом слабости синусового узла, тогда как при синдроме WPW, в противоположность предыдущим нозологиям, отмечается преждевременное возбуждение за счёт формирования аномальных дополнительных путей. Результаты позволили предположить, что наличие этого генотипа снижает вероятность развития синдрома WPW [24].

Используя материал исследования, указанный в предыдущем источнике, авторы показали, что при изучении полиморфизмов гена NOS3 у пациентов с синдромом WPW отмечено статистически значимое преобладание редкого генотипа 4b/4b среди здоровых женщин, что позволило предположить, что этот полиморфизм также принимает участие в снижении риска возникновения синдрома WPW у лиц женского пола [25].

С января 2013 по март 2020 года многочисленная группа учёных в Китае проводила молекулярно-генетическое исследование, направленное на выявление ассоциативной связи однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) rs1061657 и rs8853 гена TBX3. Учёные предположили, что поскольку этот ген участвует в формировании фиброзного кольца и развитии миокарда АВ-канала у трансгенных мышей, то его ОНП могут быть связаны со спорадическим синдромом WPW у людей. Набор пациентов проводили в кардиологическом центре 1-й больницы Ланьчжоуского университета (г. Ланьчжоу, Китай). Исследуемая популяция включала 230 пациентов с синдромом WPW (148 мужчин и 82 женщины, средний возраст 46,0±15,2 лет). Ни у одного пациента не имелось семейного анамнеза по синдрому WPW, ГКМП или другим поражениям сердца, что было подтверждено результатами трансторакальной эхокардиографии. В группу контроля отобрали 231 человека (143 мужчины и 88 женщин, средний возраст 47,6±14,4 года) без сердечно-сосудистых заболеваний. Всем пациентам было проведено молекулярно-генетическое исследование: геномную ДНК получали из 2 мл крови в пробирках для антикоагуляции с этилендиаминтетрауксусной кислотой методом фенол-хлороформной реакции; праймеры для полимеразной цепной реакции были разработаны с использованием онлайн-программного обеспечения Primer3. Связь между полиморфизмами гена TBX3 и синдромом WPW была исследована посредством логистического регрессионного анализа. Частоты аллеля С и генотипа CC rs1061657 оказались выше у пациентов основной, чем лиц контрольной группы (ОШ=1,41, 95% ДИ 1,09–1,83, p=0,010 и ОШ=2,24, 95% ДИ 1,25–3,99, p=0,006 соответственно), тогда как аллель C и генотип CC rs8853 встречались чаще среди лиц контрольной группы (ОШ=0,70, 95% ДИ 0,54–0,92, p=0,010 и ОШ=0,44, 95% ДИ 0,23–0,83, p=0,011 соответственно). Таким образом, результаты исследования показали, что аллель C rs1061657 может быть связан с более высоким риском развития синдрома WPW, тогда как аллель C rs8853, вероятно, снижает его частоту [26].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При изучении клинической характеристики пациентов с синдромом WPW обнаружено, что он встречается во всех возрастных группах, не имеет специфических признаков, может протекать скрыто, без явных симптомов. Довольно часто синдром WPW сопровождается развитием наджелудочковых тахикардий, что может значительно повышать риск наступления внезапной сердечной смерти за счёт трансформации в жизнеугрожающие нарушения сердечного ритма. «Золотым стандартом» диагностики и лечения синдрома WPW считают ЭФИ и РЧА. РЧА значительно уменьшает необходимость назначения таким пациентам ААТ, процедура высокоэффективна, смертность и осложнения приравниваются к нулю.

Изучение генетических ассоциаций этого синдрома — это возможность проведения ранней диагностики скрытых форм заболевания и основа персонифицированного прогноза. Генотипирование гена TBX3 потенциально могло бы выявить этиологию формирования синдрома WPW с точки зрения молекулярной биологии, но также необходимы дальнейшие исследования для объяснения функциональной роли ОНП rs1061657 и rs8853 в специфическом патогенезе синдрома WPW.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. Ю.А. Толстокорова осуществляла работу с литературой (сбор, анализ и интерпретация данных литературы); А.А. Чернова проводила работу с текстом рукописи (проверка содержания рукописи, ответственная за все аспекты работы); С.Ю. Никулина осуществляла критический пересмотр текста рукописи.

Источник финансирования. Не указан.

ADDITIONAL INFORMATION

Competing interests. The authors declare that there is no conflict of interest when publishing this article.

Authors’ contribution. Yu.A. Tolstokorova carried out work with literature (collection, analysis and interpretation of literature data); A.A. Chernova carried out work with the text of the manuscript (checking the content of the manuscript, responsible for all aspects of the work); S.Yu. Nikulina demonstrated a critical revision of the text of the manuscript.

Funding source. Not specified.

Об авторах

Юлия Александровна Толстокорова

Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого

Email: nicoulina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2261-0868
SPIN-код: 7969-2108

аспирант

Россия, Красноярск

Светлана Юрьевна Никулина

Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого

Автор, ответственный за переписку.
Email: nicoulina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6968-7627
SPIN-код: 1789-3359

д.м.н., профессор, заведующий кафедрой

Россия, Красноярск

Анна Александровна Чернова

Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого; Федеральный Сибирский научно-клинический центр

Email: nicoulina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2977-1792
SPIN-код: 6094-7406

д.м.н., профессор кафедры

Россия, Красноярск; Красноярск

Список литературы

Дополнительные файлы