Предикторы микроальбуминурии у работников локомотивных бригад: проспективное наблюдательное исследование

Полный текст

ОБОСНОВАНИЕ

Микроальбуминурия — симптом, характеризующийся наличием альбуминов в моче, диагностируется при экскреции альбумина с мочой в концентрации 30–300 мг/сут [1]. Выявление микроальбуминурии, как правило, считают признаком заболевания почек или кардиальной патологии в зависимости от механизма её появления — повышения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) при хронической болезни почек (ХБП) или эндотелиальной дисфункции (ЭД) при сердечно- сосудистых заболеваниях (ССЗ) и атеросклерозе [1–5]. Спазмирование выносящей артериолы как результат повышенной активности симпатической системы или прямого воздействия негативного агента на почечный эндотелий приводит к повышению внутриклубочкового давления, гиперфильтрации и увеличенному поступлению альбуминов в первичную мочу [6]. При формировании вторичной мочи и превышении уровня реабсорбции альбумины обнаруживаются в моче [7], но становятся заметны, вероятно, не сразу ввиду усиленной их реабсорбции на протяжении какого-то времени. Именно поэтому нарушения в почках возникают раньше, чем мы можем их диагностировать, поскольку биомаркёры и клинические проявления значительно запаздывают за повреждением [8]. Второй механизм попадания альбуминов в мочу реализуется при поражении эндотелия сосудов и повышении его проницаемости, что при системном поражении почек выражается в виде микроальбуминурии, коррелирующей с признаками ЭД. Отмечена также прямая взаимосвязь микроальбуминурии с артериальной гипертензией (АГ) и её выраженностью [7]. Таким образом, ренальная гиперфильтрация и/или ЭД, очевидно, служат основными патогенетическими механизмами появления микроальбуминурии. По мере нарастания микроальбуминурии увеличиваются риски, из которых ведущим является кардиоваскулярный. Именно от кардиоваскулярных событий развиваются фатальные исходы болезней почек и ССЗ, связанных с микроальбуминурией [6]. Из-за существующей тесной взаимосвязи между кардиологией и нефрологией — общих факторов риска, взаимоотягощающего прогноза, механизмов патогенеза, стратегии нефро- и кардиопротекции — достижения в одной области являются полезными для другой, поскольку проблема кардиоренальных взаимоотношений — одна из ключевых в кардиологии и нефрологии [9]. Знание первопричины формирования микроальбуминурии открывает возможности её корректного устранения и правильного подбора терапии в каждом частном случае.

Цель исследования — изучить причины происхождения микроальбуминурии на примере натуральной группы работников локомотивных бригад (РЛБ) Забайкальской железной дороги (ЗабЖД).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено проспективное наблюдательное исследование, позволившее собрать более 1 млн уникальных клинико-анамнестических и социальных данных натуральной однородной популяции мужчин трудоспособного возраста, проживавших на момент исследования на территории Забайкальского края и Амурской области со всеми конечными исходами, ожидающими своего изучения [10]. Для выяснения доклинического течения ХБП на выборке РЛБ ЗабЖД была проведена исследовательская работа. Одна из её частей представлена в данной публикации. Схема исследования РЛБ ЗабЖД представлена на рис. 1, она определялась тем, что в натуральной однородной популяции статистическая связь между исследуемыми факторами риска и их негативными эффектами влияния изучается вместе со вмешивающимися факторами [11]. Это делает возможным анализ влияния предикторов на конечные исходы с высоким уровнем доказательности и делать корректные выводы об их натуральных свойствах.

Рис. 1. Схема проведения проспективного наблюдательного исследования работников локомотивных бригад Забайкальской железной дороги [10].

Критерии соответствия

Согласно критериям включения [12], РЛБ не имели ССЗ, за исключением гипертонической болезни 1-й степени I–II стадии, но с наличием факторов риска ССЗ, что не позволяло респондентам оставаться постоянно здоровыми [10] и не противоречило требованиям Приказа (рис. 1–3) [12]. Из исследования исключали по случаю смерти, увольнения и несоответствия здоровья требованиям Приказа [12]: 2008 — 7959, 2009 — 7851, 2010 — 7141, 2011 — 6817, 2012 — 6016, 2013 год — 5722 РЛБ в возрасте 35,7±10,6 и 38,6±10,3 лет на начало и конец наблюдения [10].

Условия проведения

Исследование, на основании результатов которого произведён настоящий анализ, выполнено в 2008–2013 гг. на базе 14 поликлинических и стационарных отделений негосударственных учреждений здравоохранения ЗабЖД, располагавшихся на территории Забайкальского края и Амурской области.

Методы оценки целевых показателей

Всем РЛБ при прохождении врачебно-экспертных комиссий [12] по рекомендациям Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов (2008 и 2011) по АГ [1, 13] выявляли факторы риска ССЗ и поражения органов- мишеней. Их перечень представлен в табл. 1.

Таблица 1. Встречаемость факторов риска, поражения органов-мишеней, сравнение частоты изучаемых предикторов у лиц, не имевших и имевших микроальбуминурию [16]

Table 1. The occurrence of risk factors, target organ damage, comparison of the frequency of the studied predictors in individuals who did not have and had microalbuminuria [16]

Материал, попавший в зону интереса настоящей публикации, учитывали:

• при уровне артериального давления (АД) ≥140/90 мм рт.ст.;
• дислипидемию — при общем холестерине >5,0 ммоль/л и/или холестерине липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) >3,0 ммоль/л, и/или холестерине липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) <1,0 ммоль/л, и/или концентрации триглицеридов >1,7 ммоль/л.

Выясняли семейный анамнез ранних (САР) ССЗ: у мужчин близкой степени родства ССЗ — ранее 55, у женщин близкой степени родства — ранее 65 лет. Учитывали факт курения. Чрезмерное употребление алкоголя (ЧПА) фиксировали при употреблении алкоголя более рекомендованной экспертами Всемирной организации здравоохранения безопасной нормы, составляющей более 2 стандартных доз алкоголя в сутки (1 доза алкоголя — 13,7 г — 18 мл этанола), методом анкетирования [1]. Диагностировали ХБП: сниженную (< 60 мл/мин) СКФ — по MDRD-формуле / формуле Кокрофта– Гаулта, и/или микроальбуминурию — при концентрации альбумина 30–300 мг/сут, и/или креатининемию — при содержании креатинина 115–133 мкмоль/л [13, 14], а также ретинопатию I–II степени — согласно Приказу [10, 12]. Микроальбуминурию определяли на мочевых анализаторах «URISCAN OPTIMA» (YD Diagnostics Corporation, Южная Корея), «DOCUREADER» (77 Elektronika, Венгрия), «CL-50» (HTI, США), «Combilyzer» (Human GmbH, Германия).

Этическая экспертиза

Исследование получило одобрение Локального этического комитета ФГБОУ ВО ЧГМА (протокол № 30 от 09.11.2011) и проводилось аттестованными специалистами на современном сертифицированном оборудовании по общепринятым методикам диагностики [10].

Статистический анализ

Статистическую обработку данных выполняли в пакетах программ Statistica v. 6.0 (StatSoft Inc., США) и KrelRisk v.1.1 (Россия). С целью обнаружения связи факторов риска, поражений органов-мишеней с микроальбуминурией сравнили встречаемость переменных в группах лиц, не имевших и имевших микроальбуминурию. Количественные переменные сравнивали по критериям Манна–Уитни и χ² Пирсона, χ² Пирсона с поправкой Йейтса на непрерывность; качественные — посредством двустороннего точного критерия Фишера, и в итоге определили предикторы микроальбуминурии в Statistica v. 6.0 при помощи многофакторного пошагового регрессионного анализа. Затем провели оценку их относительного риска (ОР) [15].

РЕЗУЛЬТАТЫ

Участники исследования

В исследовании принял участие весь списочный состав РЛБ ЗабЖД — 7959 изначально здоровых мужчин в возрасте 18–66 лет (средний возраст респондентов 38,7±10,4 года).

Основные результаты исследования

За время наблюдения с 2008 по 2013 год в группе из 7959 РЛБ выявили 8 случаев микроальбуминурии. Сравнения на различия между лицами, не имевшими и имевшими микроальбуминурию, показали переменные, статистически значимо связанные с этим исходом: АГ, курение, дислипидемия, САР ССЗ, ретинопатия, ЧПА. Многофакторный регрессионный анализ определил предикторами микроальбуминурии дислипидемию, САР ССЗ, ретинопатию и ЧПА. Все предикторы имели статистически значимую оценку ОР в границах 95% доверительного интервала (ДИ) [15], кроме предиктора «курение». ОР предиктора АГ определён равным 4,86 в границах 95% ДИ 1,16–20,31 (табл. 1, 2) [16].

Таблица 2. Прогностическое значение предикторов микроальбуминурии в многофакторной модели [16]

Table 2. Prognostic value of microalbuminuria predictors in a multivariate model [16]

ОБСУЖДЕНИЕ

Дислипидемия предшествует отложению липидов в стенке капилляров и токсична для структур нефрона. Развитие атеро- и гломерулосклероза имеет сходство, поскольку мезангиальные и гладкомышечные клетки сосудов имеют аналогичное происхождение [17, 18]. Диапазон нарушений липидного обмена при ХБП может варьировать в широких пределах. Наиболее часто дислипидемия проявляется повышением уровня ЛПОНП и концентрации триглицеридов. Концентрация общего холестерина сыворотки крови обычно повышена, как и содержание ЛПНП, или последние выявляются в пределах нормы. ЛПВП обычно снижены. Полагается, что клубочки почек максимально повреждает высокий уровень общего холестерина сыворотки крови. Его повышение сопровождается ростом микроальбуминурии и числа склерозированных клубочков. Гиперлипидемия (общий холестерин, ЛПОНП, триглицериды, ЛПВП и Аполипопротеин В) ускоряет формирование недостаточности почек любого происхождения [19, 20].

Нарушенная почка играет ведущую роль в формировании АГ и в то же время является её органом- мишенью [5, 20]. Риск развития микроальбуминурии у больного с уровнем АД 130–139/85–89 мм рт.ст. — более чем в 2 раза выше в сравнении с пациентом с более низким АД. Поражение почек при АГ начинается с повреждения артерий мелкого и среднего калибра. Формируются гипертрофия интимы, медии, склероз стенки сосуда. Ригидная сосудистая стенка не препятствует передаче системного АД на капилляры клубочка, возникает внутриклубочковая гипертензия и гиперфильтрация [21]. По мнению C. Weyer и соавт., микроальбуминурия является маркёром системной ЭД, который обнаруживается при потере альбумина из плазмы крови через эндотелий [22], повреждении капилляров, воспалении и прогрессировании атеросклероза [3, 4, 23].

Курение и ЧПА могут предшествовать микроальбуминурии. Латентный вариант алкогольного хронического гломерулонефрита сопровождается персистирующей микрогематурией с минимальной или умеренной микроальбуминурией и АГ. Обострения носят эксцесс-зависимый характер и проявляются нарастанием мочевого синдрома и снижением СКФ [24].

R.K. Sabharwal и соавт. показали, что встречаемость микроальбуминурии у некурящих лиц и лиц без ЧПА с АГ составляла 20%, у пациентов с ЧПА — 35%, у курящих — 42%, у курящих и с ЧПА — 41% [25]. Эти негативные факторы удваивают вероятность возникновения микроальбуминурии и развития сердечно-сосудистой и почечной патологии. В исследованиях PREVEND, LIFE микроальбуминурия выявлялась у 20–30% лиц с АГ, в исследованиях AUSDIAB, DEMAND — у 25–40% пациентов с диабетом 1-го или 2-го типа, а в исследованиях PREVEND, HAND, AUSDIAB — у 5–7% условно здорового населения общей популяции [26].

В исследовании А.Ж. Фурсовой и соавт. существенное уменьшение толщины сетчатки значимо сочеталось со снижением СКФ и величиной экскреции альбумина в моче, и прогрессировали они вместе [27]. A. Kasumovic и соавт. у больных с микроальбуминурией обнаружена обратная зависимость между уровнем микроальбуминурии и толщиной сосудистой оболочки и сетчатки глаза и отрицательная — с плотностью поверхностных капиллярных сплетений парафовеальной и фовеальной области. Это в очередной раз подтвердило несомненную роль микроальбуминурии как маркёра ЭД [28], который обнаруживается как в крупных сосудах, так и в капиллярном русле, и при патологии почек носит генерализованный характер [29].

В исследовании РЛБ ЗабЖД определена связь микроальбуминурии с САР ССЗ, вероятно, как результат изначального низкого числа нефронов при рождении [30] или унаследованной микроангиопатии [31]. Развитие почек является сложным процессом взаимодействия более чем 200 различных генов, управляющих многообразными процессами формирования мочевыделительной системы [32]. Формирование нефрона завершается на 32–34-й нед беременности. Люди, рождённые недоношенными или с низкой массой тела, изначально имеют дефицитное число нефронов с низким функциональным резервом на протяжении всей жизни. Такие почки более чувствительны к последующим повреждениям [33].

Курение признаётся дозозависимым фактором риска появления микроальбуминурии и снижения СКФ [34]. Связь микроальбуминурии с табакокурением подтверждает S.R. Orth [35]. Курение негативно влияет на состояние почек и у мужчин, и у женщин [36], но наиболее ярко эффект повреждения выражен у курильщиков с АГ [37]. По мнению E.M. Stuveling и соавт., микроальбуминурия служит маркёром системной ЭД, повышает риск формирования и прогрессирования атерогенеза, повреждения и недостаточности почек [38]. Наличие микроальбуминурии является серьёзным признаком, требующим проведения рено- и кардиопротекции [26], и результаты исследования РЛБ ЗабЖД подтверждаются опубликованными ранее данными по этой проблематике.

Вместе с тем при изучении микроальбуминурии и использовании четырёхпольной таблицы сопряжённости и многофакторной регрессионной модели установили предикторы, показавшие статистически значимый результат при их оценке в обеих моделях. Это дислипидемия, САР ССЗ, ретинопатия I–II степени и ЧПА. Кроме того, определены предикторы, имевшие статистически значимый результат только в четырёхпольной таблице сопряжённости 2×2 — это АГ и курение (последнее также не продемонстрировало статистически значимой оценки ОР), что привело к вопросу об осмыслении полученного результата и его решении в ходе следующего рассуждения.

По определению эпидемиологического словаря, воздействие фактора риска — это соприкосновение с причиной заболевания, при котором может произойти эффективная передача, проникновение в организм в необходимом количестве болезнетворного агента, которому были подвержены индивидуумы с тем, чтобы вызвать конкретное состояние или болезнь. Воздействие фактора может иметь отрицательное или позитивное (защитное) влияние [39, 40]. Результаты неправильной оценки данных могут случаться, если опущен параметр, который должен был быть включен в модель, или включена переменная, которая не должна включаться в уравнение. Проблема нерезультативности регрессионной модели заключается не только в неучтённой зависимости включённых и не включённых в модель предикторов. Изменения набора переменных даже при отсутствии внутри набора какой-либо зависимости могут повлиять на поведение всех факторов исследуемого набора из-за их взаимодействия [41]. Взаимодействие между переменными случается, когда влияние фактора на конечный исход зависит от значения 3-й составленной переменной из 2, 3 и более аналогичных независимых переменных, где разности зависимого признака между уровнями одного фактора риска различны для одного или более уровней другого фактора. Сама третья сложенная переменная не является независимым фактором риска или вмешивающейся переменной. То есть, факторы риска не действуют на конечную точку отдельно друг от друга (рис. 2) [11, 15].

Рис. 2. Влияние различных факторов среды на конечный исход (на примере ишемической болезни сердца) [11].

Не исключается подобное влияние протективных факторов среды на исход микроальбуминурии, которые в исследовании РЛБ не учитывались, так как они неизвестны, но влияние на формирование и прогрессирование микроальбуминурии, вероятно, оказывали, что, в свою очередь, требует дальнейшего изучения.

На связь между факторами риска и исходом могут влиять вмешивающиеся факторы (конфаундеры). О них говорят, когда на известную связь между фактором риска и исходом (фактор риска → болезнь) воздействует 3-я переменная, влияющая как на фактор риска, так и на сам результат (рис. 3).

Рис. 3. Схема взаимодействия конфаундера [11].

Конфаундер — фактор, который может вызвать или предотвратить изучаемый исход (болезнь), не стоит в промежуточной причинной цепи, но имеет связь с изучаемым конечным исходом и влияющим на исход фактором. Если поправки на конфаундинг-эффект внести невозможно, то его действие не будет отличаться от влияния изучаемого фактора [39]. Установить в многофакторном анализе, какая переменная является независимым фактором риска, а какая — конфаундинг-эффектом, сложно и не всегда возможно. Один и тот же фактор риска может оказывать независимое влияние на результат и быть мешающим фактором, влияющим на другую переменную. Единственным методом учёта влияния или исключения конфаундеров является многомерный статистический анализ [11]. Взаимодействие факторов выражается в эффекте модификации в виде эффекта взаимодействия двух переменных, который может быть положительным, усиливающим влияние на конечный результат, и отрицательным (протективным) [40]. Выяснение протективных факторов среды исхода микроальбуминурии в цели исследования РЛБ ЗабЖД не входило, но, безусловно, требуется их определение и выяснение их защитного эффекта с целью практического использования в лечебно-профилактических и восстановительных программах. В медико-биологических вопросах учитывают 3 типа взаимодействия факторов: аддитивность — суммирование эффектов воздействия, синергизм — обоюдное усиление эффекта воздействия, антагонизм — взаимное ослабление эффектов влияния факторов [42].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В группе РЛБ ЗабЖД с уровнем здоровья выше популяционного, формирование микроальбуминурии определяли следующие предикторы: АГ, курение, дислипидемия, САР ССЗ, ретинопатия I–II степени и ЧПА. Предикторы микроальбуминурии в использованных математических моделях проявляли статистическую неоднородность. Различия заключались в их статистической значимости в разных математических моделях, в значимости и величине их ОР.

Установленные статистические различия предикторов микроальбуминурии, вероятно, имеют связь и указывают на их уникальные качественные характеристики и возможную специфическую реализацию их эффекта повреждения на клеточном уровне. Данный эффект повреждения триггера при продолжительном воздействии на ткань органа может быть обнаружен в клетке в виде оригинальных биохимических и/или ультраструктурных превращений. По этим изменениям в клетке можно оценить силу повреждающего фактора, нарастание его мощности и патологии клетки в процессе формирования и прогрессирующего течения заболевания. Также возможно оценить мощность фактора при самостоятельном воздействии или его взаимодействии с другими предикторами в различных комбинациях, в зависимости от их набора у индивидуума в каждом частном случае до формирования конкретного исхода (заболевания).

Результаты исследования РЛБ ЗабЖД показали необходимость продолжить изучение предикторов микроальбуминурии в других видах статистического анализа до выяснения их специфических качеств и роли в формировании этого патологического симптома.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Источник финансирования. Не указан.

ADDITIONAL INFORMATION

Competing interests. The author declares that she has no competing interests.

Funding source. Not specified.

Об авторах

Анна Юрьевна Лазуткина

Автор, ответственный за переписку.
Email: Lazutkina_AU59@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-3024-8632
SPIN-код: 3506-3471

к.м.н.

Список литературы

Дополнительные файлы

Доп. файлы

Действие

1. JATS XML

Скачать

2. Рис. 1. Схема проведения проспективного наблюдательного исследования работников локомотивных бригад Забайкальской железной дороги [10].

Скачать (103KB)

Метаданные

3. Рис. 2. Влияние различных факторов среды на конечный исход (на примере ишемической болезни сердца) [11].

Скачать (40KB)

Метаданные

4. Рис. 3. Схема взаимодействия конфаундера [11].

Скачать (24KB)

Метаданные