Коморбидность хронической сердечной недостаточности и остеопороза: обзор литературы

Полный текст

АКТУАЛЬНОСТЬ

Актуальность сочетания хронической сердечной недостаточности (ХСН) и остеопороза не вызывает сомнений в условиях наблюдаемого в мире глобального постарения. Низкая масса, снижение прочности и изменение микроархитектоники кости являются неотъемлемыми составляющими остеопороза и ассоциированы с возрастающим риском перелома при минимальной травме [1]. ХСН в последние годы признана мультисистемной патологией, сопровождающейся метаболическими нарушениями, что приводит к снижению минерализации костной ткани, а также к негативному воздействию на скелетную мускулатуру и жировую ткань [2, 3].

Цель работы — проанализировать современные представления об общих факторах риска развития ХСН и остеопороза, возможных механизмах нарушения костного обмена при сердечной недостаточности, перспективах выделения пациентов с ХСН в группу риска развития остеопороза, а пациентов со сниженной минеральной плотностью кости (МПК) — в группу высокого сердечно-сосудистого риска (ССР).

МЕТОДОЛОГИЯ ПОИСКА ИСТОЧНИКОВ

Методологический подход включал в себя отбор оригинальных отечественных и зарубежных статей и обзоров литературы, опубликованных в электронной базе PubMed (MEDLINE) и библиотеке eLibrary в период с 2016 по 2023 год, а также использование некоторых основополагающих полнотекстовых статей в открытом доступе за период c 2010 по 2015 год с учётом заголовков и следующих ключевых слов и их комбинаций (на русском и английском языке): «сердечная недостаточность», «остеопороз», «переломы», «снижение минеральной плотности кости, «heart failure», «osteoporosis», «fracture», «low bone density». По результатам поискового запроса было получено 2504 работы, после удаления дубликатов и статей, в которых не освещалась проблема сердечной недостаточности, осталось 350 релевантных статей. При дальнейшем анализе были удалены публикации, в которых отсутствовал полный текст. В окончательный анализ несистематического обзора вошло 54 источника литературы.

ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническое значение сердечной недостаточности и остеопороза

Клиническое значение остеопороза объясняется серьёзными последствиями переломов, частота и выраженность которых мультифакторна и определяется особенностями образа жизни человека, наследственной предрасположенностью, существующими факторами риска падений и переломов, фармакотерапией, влияющей на костную резорбцию, и др. [1, 4].

Согласно имеющимся данным, около 10% населения России (10 млн человек) страдает остеопорозом, и практически каждый пятый гражданин Российской Федерации имеет снижение МПК. Таким образом, 34 млн жителей России имеют высокий риск возникновения низкоэнергетических переломов [1]. Эти данные также соотносятся с данными по остеопорозу в Европейском союзе, где высокий риск остеопоротических переломов имеют более 23 млн человек [5]. По существующим оценкам, за период с 1998 по 2017 г. у 289 603 у лиц в возрасте 60 лет и старше (69% — женщины) впервые произошли переломы бедра, при этом около 20% женщин и 30% мужчин умерли в течение года [6].

Глобальное старение населения, усиление профилактических мер по предупреждению ряда жизнеугрожающих сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), в частности артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца, а также нездоровый образ жизни способствуют нарастанию числа случаев ХСН [7–9]. Распространённость сердечной недостаточности колеблется от 1 до 3% и имеет тенденцию к увеличению в связи с доступностью усовершенствованных инструментов для диагностики и лечения заболевания. Кроме того, ХСН является наиболее частой причиной госпитализации среди лиц старше 65 лет, что составляет около 1–2% всех случаев госпитализации. В свою очередь, повторные госпитализации связаны с повышенным риском ССЗ и смертности [10].

Бремя ХСН вносит существенные коррективы в систему здравоохранения, требуя улучшения мер по профилактике и лечению заболевания [11]. Этим обстоятельствам способствуют увеличение числа лиц старшего возраста, имеющих сопутствующие состояния, в том числе гериатрические синдромы, ассоциированные с высоким ССР, ухудшением качества и продолжительности жизни [12].

Данные о числе пациентов, имеющих сочетание ХСН и остеопороза, представлены в единичных обсервационных исследованиях с небольшим количеством участников разного возраста. С.В. Тополянская и соавт. говорят о значимом снижении МПК в когорте лиц 75 лет и старше с ХСН II, III и IV функционального класса при сравнении с пациентами аналогичного возраста с ССЗ, но без ХСН. Остеопороз был подтверждён у 22,7% мужчин и 45% женщин, нормальные значения МПК зарегистрированы у 28% мужчин и 19% женщин, что соответствует 5% общего числа пациентов, включённых в исследование. Наиболее значимые изменения МПК были отмечены в области бедренной кости, а не в поясничном отделе позвоночника (р=0,01). В группе лиц с ХСН МПК составила 713,0 мг/см³, без ХСН — 804,3 мг/см³ (р=0,01). У женщин выявленная разница в значении МПК была более выраженной, чем у мужчин (р=0,002) [13].

В исследовании, в которое были включены 210 пациентов с ХСН в возрасте 40 лет и старше, остеопороз позвоночника обнаружили у 35% мужчин и 39% женщин. Авторы отметили более высокую встречаемость этой патологии в группе с ХСН (р <0,05) по сравнению с группой без неё [14].

Согласно результатам метаанализа X.P. Liu и соавт., риск любого случайного перелома и перелома бедра при ХСН выше в 1,67 (95% доверительный интервал, ДИ, 1,30–2,16; р <0,001) и 2,20 раза (95% ДИ 1,28–3,77; р <0,001) соответственно, чем среди лиц без ХСН [15].

Оценивая встречаемость остеопороза в зависимости от значения фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ), авторы из Швейцарии сделали вывод, что при ХСН с ФВ ЛЖ >45% остеопороз встречался чаще по сравнению с пациентами с ФВ ЛЖ ≤45% (р=0,008) [16].

Исходя из данных современных исследований, у пациентов с ХСН МПК всего скелета ниже, чем у пациентов без ХСН, причём степень снижения МПК коррелирует с тяжестью клинического состояния. ХСН также ассоциировалась с повышением риска развития любого перелома скелета, требующего госпитализации (в 4 раза чаще по сравнению с пациентами с другими ССЗ) [17, 18]. Риск перелома костей скелета приводит к нейромышечной слабости, нарушению походки, потере устойчивости тела в пространстве в связи с уменьшением мышечной силы и дегенерацией мышечных волокон. В сочетании с замедленной реакцией вышеописанные изменения увеличивают вероятность локомоторных падений.

Совокупность потери мышечной массы, слабости и истощения являются компонентами прогрессирующей ХСН, а саркопения и сердечная кахексия — дополнительными составляющими истощения в этой популяции пациентов [19]. Провоспалительная иммунная активация, нейрогормональные нарушения, плохое усвоение пищи, длительная иммобилизация, мальабсорбция и прочее ведут к ката- / анаболическому дисбалансу, что связано с неблагоприятными исходами и низким качеством жизни [20, 21]. Жировая инфильтрация мышц (миостеатоз), увеличивающаяся с возрастом и дополнительно ослабляющая сократительную активность, уменьшение мышечной силы и функциональных способностей также способствуют формированию саркопении [22].

Остеокластогенез и резорбция костной ткани увеличиваются в ответ на провоспалительную активацию на фоне избыточной массы тела и ожирения, поддерживающих субклиническое хроническое воспаление. В этом процессе рассматривается вклад мезенхимальных стволовых клеток-родоначальников, в том числе мышечных клеток, остеобластов, лептина, адипонектина, который зависит от внутренних факторов организма и факторов окружающей среды [23].

Недавно была показана связь ХСН с ускоренным метаболизмом кости и, как следствие, с развитием остеопороза, риском переломов и неблагоприятного прогноза [24].

Результаты популяционного когортного исследования (n=45 509, возраст участников — 50 лет и старше), в котором у 41% пациентов был подтверждён диагноз ХСН, свидетельствуют о развитии переломов разной локализации в 2,45 раза чаще, чем при отсутствии ХСН (95% ДИ 2,11–1,85) на протяжении 5-летнего периода наблюдения. Поправка на факторы риска остеопороза, сопутствующую патологию и медикаментозную терапию ослабила, но не устранила эту ассоциацию (отношение шансов, ОШ=1,33; 95% ДИ 1,11–1,60) [25].

Метаанализ 7 когортных исследований, целью которого был анализ ассоциации ХСН и развития переломов, с участием 49 242 мужчин и женщин, имеющих подтверждённый диагноз ХСН, и 103 281 лиц без ХСН, подтвердил более высокую вероятность развития переломов любой локализации (ОШ=1,66; 95% ДИ 1,14–2,43; р=0,008), особенно в области бедра (ОШ=3,45; 95% ДИ 1,86–6,4; р <0,001), у пациентов с ХСН, но не у лиц без ХСН [26].

С.Н. Шилов и соавт. показали, что снижение МПК ассоциировалось с тяжёлым течением ХСН и неблагоприятным прогнозом (ОШ=3,51; 95% ДИ 1,14–10,78; р=0,025) [27]. Аналогичные данные были представлены в исследовании с участием 142 пациентов (возраст 77±10 лет), среди которых лица мужского пола составили 60%. Наряду с другими установленными факторами, старческий возраст (ОШ=1,88; 95% ДИ 1,82–1,95; p=0,001) и остеопороз (ОШ=1,51; 95% ДИ 1,28–1,91; p=0,022) оказались факторами риска неблагоприятного прогноза по данным 2-летнего наблюдения [28].

В связи с тем, что остеопороз нередко обнаруживают у мультиморбидных пациентов пожилого возраста, имеются определённые пробелы в лечении заболевания (разница между числом пациентов, которым показано лечение, и числом лиц, получающих лечение), признанные «кризисом в лечении» этой категории больных [29]. Учитывая, что ХСН и остеопороз имеют общие факторы риска, к которым отнесены сахарный диабет, старший возраст, курение, артериальная гипертензия, малоподвижный образ жизни, дефицит эстрогенов, активация воспалительных медиаторов и прочее (рис. 1), необходимо создание методов скрининга или обучения пациентов сохранению здоровья с точки зрения остеопороза или риска развития низкотравматичного перелома.

 

Рис. 1. Общие факторы риска развития хронической сердечной недостаточности и остеопороза. / Fig. 1. Common risk factors for heart failure and osteoporosis.

 

Связан ли остеопороз с развитием хронической сердечной недостаточности?

Исходя из данных современных исследований, в которых рассматривали влияние заболеваний друг на друга, взаимодействие остеопороза и сердечной недостаточности кажется всё более очевидным. Несмотря на это, связь между этими заболеваниями нуждается в дальнейшем изучении.

Согласно итогам анализа базы данных медицинского страхования Тайваня с использованием модели пропорциональных рисков, кумулятивная вероятность развития ХСН в течение 7,1±3,5 лет у лиц с остеопорозом была на 2,24% выше, чем в сравниваемой когорте лиц без остеопороза (p <0,001). Общее число случаев развития сердечной недостаточности составило 10,3 по сравнению с 7,62 на 1000 человеко-лет (ОШ=1,13; 95% ДИ 1,06–1,21) [19].

В 2020 году китайскими исследователями был представлен систематический обзор и метаанализ (с использованием инструмента PRISMA — Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-analysis) 3 когортных исследований с участием 70 697 пациентов в возрасте 62,9±13,3 лет с остеопорозом и остеопенией по данным значения МПК. Авторами показано увеличение вероятности развития ХСН у лиц с остеопорозом на 17% в отличие от лиц без него. В результате проведенного post-hoc-анализа было установлено, что риск развития ХСН у мужчин с остеопорозом на 30% выше (ОШ=1,30; 95% ДИ 1,05–1,62; p=0,02), чем у мужчин без остеопороза. При этом среди пациентов женского пола такой связи не наблюдалось (ОШ=1,14; 95% ДИ 0,94–1,37; р=0,19). В заключении авторы обращают внимание на необходимость осторожной интерпретации полученных результатов у мультиморбидных лиц старшего возраста [30].

Существующие данные о более высоком риске развития ССЗ у лиц с остеопорозом в отличие от лиц без него позволяют рассматривать в качестве дополнительного фактора ССР нарушение минерального обмена, а возможная связь между ССЗ и остеопорозом стимулирует к поиску и анализу не только доказательств возможной ассоциации, но и выявлению общих патофизиологических процессов.

Патофизиологические механизмы, лежащие в основе изменения костного обмена при хронической сердечной недостаточности

Механизмы, общие для ХСН и остеопороза, до конца не изучены, однако имеются данные, свидетельствующие о вкладе некоторых изменений при ХСН в нарушение костного метаболизма.

Основу в формировании остеопороза составляет низкая костная масса, являющаяся результатом чрезмерной резорбции кости или уменьшения её образования, что связано с изменением прочности костей и повышенным риском переломов. Метаболизм костной ткани обусловливается особенностями анатомии кости, цикла жизни её клеток, архитектоникой трабекул, микроповреждениями и рядом иных факторов. Генерализованная гипоксия, неизбежно развивающаяся в условиях ишемического повреждения на фоне ХСН, запускает процесс остеокластогенеза — одного из механизмов, способствующих развитию остеопороза у лиц с ХСН [31].

Связь между остеопорозом и ХСН объясняется также нейрогуморальной активностью ряда систем, повышением концентрации паратиреоидного гормона, оксидативным / нитрозивным стрессом, высвобождением триггерных факторов в результате резорбции костной ткани и др. (рис. 2) [19].

 

Рис. 2. Вклад ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в нарушение минерализации костной ткани при хронической сердечной недостаточности. Примечание. АПФ — ангиотензинпревращающий фермент, ФНО — фактор некроза опухоли, ПТГ — паратиреоидный гормон. / Fig. 2. The contribution of the renin-angiotensin-aldosterone system to impaired bone mineralization in heart failure. Note. АПФ — angiotensin-converting enzyme, ФНО — tumor necrosis factor, ПТГ — parathyroid hormone.

 

Одним из наиболее сильных вазоконстрикторов и факторов роста является ангиотензин II. Его синтез происходит в почках, сердце и сосудистом эндотелии. Ангиотензин II участвует в продукции цитокинов и вазоактивных веществ, в частности вазопрессина и эндотелина-1, а также в пролиферации остеокластов. Гормон вазопрессин, воздействуя через рецепторы V₁, V₂, активизирует передачу гормонального сигнала через фосфолипазно-кальциевый механизм. V₁A (V₁R)-рецепторы располагаются в гладких мышцах сосудов, центральной нервной системе и печени. V₁B (V₃)-рецепторы локализуются в аденогипофизе и головном мозге, где вазопрессин выступает в качестве нейромедиатора. V₂-рецепторы стимулируют работу аденилатциклазного механизма передачи гормонального сигнала и находятся в почках. В связи с этим вазопрессин обладает не только антидиуретическим и сосудосуживающим действием, но и оказывает непосредственное влияние на метаболизм кости посредством воздействия на V₁А и V₂-рецепторы, локализованные в этих клетках [32]. При повышенной выработке вазопрессина наблюдается избыточное выведение натрия из остеоцитов. В свою очередь, гипонатриемия при ХСН усугубляется неадекватным приёмом диуретиков, что ускоряет костную резорбцию. Существует несколько теорий остеокластогенеза при гипонатриемии. Первая рассматривает вклад гипонатриемии в стимуляцию клеток-предшественников остеокластов, вторая — повышение концентрации кальция внутри клеток на фоне гипоосмолярности, что запускает апоптоз остеокластов, третья — активацию окислительного стресса, способствующего пролиферации остеокластов [33].

Систематический обзор и метаанализ данных, полученных из поисковых систем MEDLINE, Cochrane Central и EMBASE за период 1960–2017 гг., показал, что гипонатриемия увеличивает риск переломов костей во всех областях скелета в 2,34 раза (ОШ=2,34; 95% ДИ 1,86–2,96), остеопороза — в 2,67 раза (ОШ=2,67; 95% ДИ 2,07–3,43), смертности — на 31% (ОШ=1,31; 95% ДИ 1,16–1,47). Проведённый анализ подтвердил наличие статистически значимой ассоциации гипонатремии с переломами костей скелета и остеопорозом наряду с более высокой летальностью [34].

Высокая активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при ХСН способствует увеличению содержания эндотелина-1 в остеокластах. Ранее установленная прямая корреляционная связь этого маркёра с интерлейкинами (ИЛ) 18 и 6 и обратная — с плотностью костной ткани свидетельствует о роли эндотелина-1 в процессе остеокластогенеза [35]. Повышение интенсивности синтеза ангиотензина II сопряжено с выработкой альдостерона, усиливающего высвобождение из фибробластов коллагена, способствующего развитию системного неинфекционного воспаления, гипокальциемии и гиперпаратиреоидизму, особенно на фоне существующего дефицита витамина D и сниженной функции почек [36, 37].

Дефицит витамина D имеется у 64,7–82,4% пациентов в возрасте старше 60 лет с ХСН независимо от времени года. Установлена статистически значимая обратная корреляция дефицита витамина D с концентрацией ИЛ-1β (r=-0,78), фактора некроза опухоли (ФНО) α (r=-0,53), ИЛ-6 (r=-0,42), ИЛ-8 (r=-0,41), ИЛ-17A (r=-0,31), липопротеинами низкой плотности (r=-0,51), а также с содержанием аполипопротеина B (r=-0,57), общего холестерина (r=-0,48) и триглицеридов (r=-0,32) [38]. Согласно другим данным, дефицит витамина D имелся у 82,4% пациентов (средний возраст 73 года) с ХСН и коррелировал с уровнем мозгового натрийуретического пептида NТ-proBNP (r=-0,44; р=0,037), конечно-диастолическим размером (r=-0,28; р=0,045) и ФВ ЛЖ (r=0,29; р=0,040) [39]. Эти данные могут косвенно свидетельствовать о вкладе дефицита витамина D в развитие воспаления, процесс ремоделирования, фиброза и атеросклероза у пациентов с ХСН.

Взаимосвязь между ХСН и остеопорозом, возможно, осуществляется через вялотекущее генерализованное иммунное воспаление с участием семейства цитокинов. Концентрация ИЛ-6 и ФНО-α у пациентов с ХСН повышена, что благоприятствует активации макрофагов, нарушению функции эндотелия и микрососудистой дисфункции, фиброгенезу и снижению сократимости кардиомиоцитов. Гиперпродукция ФНО-α и ИЛ-6 увеличивает активность остеокластов (особенно посредством активации RANKL), подавляя рекрутирование предшественников остеобластов и экспрессию генов белков костного матрикса и, вероятно, способствует утрате чувствительности к кальцитриолу [40].

При ХСН нарушается синтез гликопротеина семейства рецепторов ФНО-α остеопротегерина. Последний рассматривают в качестве одного из регуляторов резорбции костной ткани, осуществляющих функцию «захватчика» для активатора рецепторов ядерного фактора kappa B лиганда (NF-kB-RANKL). Нейтрализовав связывание RANKL c RANK, остеопротегерин замедляет образование клеток, разрушающих кость. Продолжительное высвобождение остеопротегерина из эндотелия было продемонстрировано в ответ на активацию воспалительных цитокинов, что позволяет предположить, что система остеопротегерин / RANKL / RANK играет модулирующую роль в повреждении и воспалении сосудов [17, 41–43]. Подтверждением этой гипотезы являются результаты многих исследований, в частности установленная корреляционная связь высокой концентрации остеопротегерина с выраженностью неблагоприятного течения сердечной недостаточности (r=0,49; р=0,013), а также со значением МПК (r=-0,29; р=0,013), что позволяет рассматривать остеопротегерин в качестве маркёра риска прогрессирования ХСН [44]. Увеличение содержания остеопротегерина наряду с другими белками (фактор дифференцировки роста-15; Т-клеточный иммуноглобулин и муциновый домен-1; рецептор 2 лиганда, индуцирующего апоптоз, связанный с ФНО-α; спондин-1; матриксная металлопротеиназа-12; фоллистатин и др.) ассоциировано с развитием как новых случаев ХСН, так и с более тяжёлым её течением [45].

Нарушение синтеза инсулиноподобного фактора роста-1 остеобластами при ХСН совместно со стимуляцией рецептора ангиотензина I подавляет активность фермента Akt (протеинкиназа В), что приводит к снижению интенсивности синтеза белка, опосредованного комплексом mTOR-1 (mammalian target of rapamycin) — одного из ключевых позитивных регуляторов трансляции белков, управляющего ростом клеток и их жизненным циклом, процессами ката- и анаболизма, в том числе и ответственными за обмен в ткани мышц. При субклиническом воспалении и гипоксии активность mTOR-1 реализуется через процессы катаболизма, приводя к прогрессирующей генерализованной потере мышечной массы и силы, снижению функционирования скелетной мускулатуры и повышению ССР [46]. Таким образом, дисрегуляция механизмов сигнального пути приводит к дегидратации белка и, в конечном итоге, к мышечному истощению, ассоциированному с нарушением костной минерализации.

При обсуждении возможных механизмов нарушения костного обмена следует отметить фактор роста фибробластов 23 (fibroblast growth factor 23, FGF23) — 32 kDa-пептид и продукт одноименного гена FGF, который синтезируется остеобластами и остеокластами в условиях гиперфосфатемии и в ответ на действие кальцитриола. Основная роль FGF23 сводится к увеличению почечной экскреции фосфатов за счёт блокирования канальцевой реабсорбции и подавления синтеза 1,25-дигидроксивитамина D. Уровень сывороточного FGF23 возрастает при снижении выделительной функции почек, и его высокая сывороточная концентрация напрямую связана с риском наступления летального исхода, особенно у лиц с хронической болезнью почек. Высокие уровни FGF23 и паратиреоидного гормона в большей степени ассоциированы с повреждением миокарда ЛЖ, чем с поражением сосудистого русла, и с летальностью пациентов с ХСН [47, 48]. Антивозрастной белок Klotho (130 kDa-трансмембранный протеин) является мощным кофактором FGF23, реализующим свой эффект через собственно FGF-рецепторы и корецепторы Klotho, что необходимо для реализации биологического действия FGF23 [49].

Во время кальцификации происходит фенотипическая трансформация гладкомышечных клеток сосудов с последующей потерей сократительной способности, увеличением их остеогенности и синтезом матриксных везикул, локализующихся на внутренней эластической пластинке. Трансформация гладкомышечных клеток сосудистой стенки в остеобластоподобные клетки стимулируется несколькими факторами, включая костный морфогенетический белок, RANKL, окислительный стресс, воспаление, дефицит эстрогенов. В свою очередь, остеобластные клетки продуцируют щелочную фосфатазу, остеокальцин и другие факторы минерализации [50–52]. Существуют данные, подтверждающие общие патофизиологические процессы, лежащие в основе кальцификации сосудов и деминерализации костей, а также тесную связь низкой МПК с показателями жёсткости сосудов и диастолической / систолической дисфункцией ЛЖ [53, 54]. Механизмы, лежащие в основе связи изменений в костной ткани и процесса кальцификации сосудистой стенки, уточняются, в связи с чем эту ассоциацию предложено рассматривать как «Бермудский треугольник» атеросклероза, остеопороза и воспаления [45].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ХСН и остеопороз являются распространёнными патологическим состояниями, имеющими общие факторы риска и серьёзные последствия в виде потери функциональной и социальной активности, инвалидности, высокой частоты госпитализаций и летальности. ХСН и остеопороз ранее рассматривались как заболевания, развивающиеся независимо друг от друга, однако современные данные подтверждают наличие взаимосвязи между ними. В основе патофизиологических процессов прогрессирования этих заболеваний важное значение принадлежит активации иммунного ответа, нарушению регуляции костного обмена, системному и местному воспалению. Результаты многочисленных исследований подтверждают ведущую роль адипокиновой и эндотелиновой дисрегуляции, высокой активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, гиперальдостеронизма и вторичного гиперпаратиреоидизма в нарушении регуляции метаболизма костной ткани. Вероятно, популяцию пациентов с ХСН возможно выделить в группу риска развития нарушения костно- минерального метаболизма, а изменение последнего рассматривать как возможный фактор ССР. Вопрос о том, существует ли причинно-следственная связь между ХСН и снижением массы и плотности кости, или только общие факторы риска и их последствия связывают ХСН и остеопороз, в настоящее время остаётся открытым.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Не указан.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. В.Н. Ларина — создание идеи рукописи, проверка критически важного интеллектуального содержания, подготовка рукописи, окончательное редактирование текста рукописи, ответственный за все аспекты работы, Е.С. Щербина — поиск литературных источников, подготовка рукописи, редактирование текста рукописи, ответственный за все аспекты работы, В.В. Дрютова — поиск литературных источников, редактирование текста, ответственный за все аспекты работы, В.Г. Ларин — редактирование текста рукописи, ответственный за все аспекты работы. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, редактирование и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. Not specified.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors' contribution. V.N. Larina — creation of the idea of the manuscript, verification of critical intellectual content, final editing of the text of the manuscript, responsible for all aspects of the work, E.S. Shcherbina — search of literary sources, editing of the text of the manuscript, responsible for all aspects of the work, V.V. Dryutova — search for literary sources, text editing, responsible for all aspects of the work, V.G. Larin — editing the text of the manuscript. All authors contributed substantially to the conception, editing, and preparation of the article, and read and approved the final version before publication, responsible for all aspects of the work.

Об авторах

Вера Николаевна Ларина

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Автор, ответственный за переписку.
Email: larinav@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7825-5597
SPIN-код: 3674-9620

д.м.н., профессор, зав. кафедрой

Россия, 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1

Екатерина Сергеевна Щербина

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Email: esscherbina@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0001-8619-8123
SPIN-код: 6888-7050

ординатор кафедры

Россия, 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1

Валерия Валерьевна Дрютова

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Email: wpolikarpovaaaa@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4894-7167
SPIN-код: 5109-6434

ассистент кафедры

Россия, 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1

Владимир Геннадьевич Ларин

Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова

Email: larinvladimir@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3177-3407
SPIN-код: 9394-2871

к.м.н., доцент

Россия, 117997, Москва, ул. Островитянова, д. 1

Список литературы

Дополнительные файлы