Особенности антиишемического эффекта триметазидина MB в комбинации с метопрололом у больных со стенокардией

Полный текст

По данным международного многоцентрового исследования Angina Treatment Patterns (ATP) Survey, 59,8% больных со стенокардией в нашей стране находятся на комбинированной антиангинальной терапии, в состав которой входят b-адреноблокаторы (БАБ) [1]. Одновременно с этим около 1/3 больных (27,7%) получают так называемые коронарные препараты, в том числе триметазидин МВ (ТМЗ МВ). В России этот препарат принимают около 12% больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями [2]. ТМЗ МВ рекомендован Европейским обществом кардиологов в 2006 г. [3] и Всероссийским научным обществом кардиологов в 2008 г. [4] в качестве антиангинального препарата метаболического действия для терапии больным со стабильной стенокардией напряжения. При этом указывается, что ТМЗ МВ – единственный миокардиальный цитопротектор, имеющий достаточную доказательную базу для использования в качестве антиангинального средства. БАБ оказывают выраженный антиангинальный и антиишемический эффект (АИЭ) несколько реже, чем препараты других групп [5, 6]. Так, по данным парных нагрузочных тестов, неселективный БАБ пропранолол в разовой дозе 40–80 мг был эффективен лишь у 45–67% больных со стабильной стенокардией напряжения, тогда как антагонисты кальция и нитраты были эффективны значительно чаще [5]. Более низкая эффективность БАБ при стенокардии может быть связана с наличием у препаратов этой группы нежелательных метаболических эффектов. БАБ вызывают торможение процессов липолиза [7–9] и развитие инсулинорезистентности тканей [10], что в совокупности может снижать доступность двух основных энергетических субстратов, свободных жирных кислот и глюкозы для обеспечения энергетических потребностей миокарда, в том числе при ишемии. Недостаточная частота развития желаемого антиангинального эффекта при приеме БАБ служит одной из причин назначения их в комбинации с препаратами других групп, при этом сочетание с ТМЗ МВ относится к наиболее рациональным, поскольку действие ТМЗ МВ не связано с изменениями системной гемодинамики [11]. Дополнительным преимуществом ТМЗ МВ является нейтральное [11, 12] или положительное [13] влияние на показатели углеводного обмена, что особенно важно при комбинированном применении с БАБ, способствующими развитию инсулинорезистентности тканей [10]. С практической точки зрения важной особенностью действия ТМЗ МВ является его высокая эффективность в тех случаях, когда монотерапия БАБ, несмотря на выраженные изменения системной гемодинамики, не оказывает необходимого (требуемого, желаемого) АИЭ. По данным фармакодинамических исследований, назначение ТМЗ МВ оказывало значительный аддитивный эффект у больных со стенокардией с отсутствием АИЭ при приеме пропранолола и существенно не влияло на показатели переносимости физической нагрузки (ФН) при наличии выраженного АИЭ этого БАБ [6]. До настоящего времени не установлено, наблюдается ли указанная закономерность при комбинации ТМЗ МВ с другими БАБ, в частности кардиоселективным препаратами. Цель исследования: оценить влияние ТМЗ МВ на переносимость ФН, уровень в крови глюкозы, инсулина и показатели инсулинорезистентности у больных со стабильной стенокардией напряжения в зависимости от АИЭ одного из наиболее часто применяемых кардиоселективных БАБ метопролола (МП). Материал и методы Обследованы 28 мужчин 46–68 лет с верифицированной ишемической болезнью сердца и стабильной стенокардией напряжения II–III функционального класса, не принимающие БАБ. Все больные имели положительные результаты теста с ФН на тредмиле, сопровождавшегося приступом стенокардии средней интенсивности и/или снижением сегмента ST ишемического типа глубиной 1 мм и более (↓ST≥1 мм). Нагрузки проводили по протоколу, принятому в ФГБУ ГНИЦ ПМ для фармакодинамических исследований антиангинальных препаратов. Интервал времени от начала нагрузки до появления ↓↓ST≥1 мм принимали за пороговую продолжительность нагрузки (Тпорог). В исследование не включали больных с сахарным диабетом типа 1 и 2, противопоказаниями к приему БАБ и проведению ФН, с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, сердечной недостаточностью, перенесенным инсультом, инфарктом миокарда давностью менее 6 мес, неконтролируемой гипертонией, а также при невозможности полной отмены всей предшествующей медикаментозной терапии, за исключением сублингвальных таблеток нитроглицерина. Исследуемые препараты: ТМЗ МВ (Предуктал МВ, Лаборатории Сервье, Франция) 35 мг, МП 50 и 100 мг. Индивидуальный АИЭ МП в разовой дозе 50 и 100 мг оценивали методом парных ФН [11, 12]. В один и тот же день больной выполнял 2 нагрузки: 1-я – до приема препарата, 2-я – через 2 ч после приема. Препарат обладал АИЭ, если Тпорог увеличивалась на 120 с и более при 2-й нагрузке по сравнению с 1-й. Если увеличение Тпорог (DТпорог) составляло менее 120 с, АИЭ отсутствовал. Парный тест с дозой МП 100 мг проводили только при неэффективности 50 мг препарата и отсутствии противопоказаний к увеличению дозы. Значение DТпорог≥120 с в качестве критерия эффективности препарата было принято в связи с тем, что, по данным фармакодинамических исследований, указанный показатель в 2 раза превышает эффект плацебо у данной категории больных в пределах ±2s (±2SD) [5], что при регулярном приеме обеспечивает снижение в 2 раза и более частоты приступов стенокардии на фоне повседневной активности больного. Выбранную дозу МП (50 мг – 24 больным, 100 мг – 4 пациентам) назначали 2 раза в день на протяжении 1 мес, затем больные продолжали прием прежней дозы МП в комбинации с ТМЗ МВ по 35 мг 2 раза в день в течение 1 мес. В конце периодов монотерапии МП и его комбинации с ТМЗ МВ проводили контрольные ФН через 2 ч после приема очередной дозы. Гемодинамический эффект оценивали с учетом показателя D%, характеризующего степень изменения частоты сердечных сокращений (ЧСС), систолического (САД), диастолического артериального давления (ДАД), двойного произведения (ДП) на фоне препарата(ов) относительно исходного уровня и рассчитанного по формуле: DЧСС% (АД, ДП) = [ЧСС2 (АД2, ДП2) – ЧСС1 (АД1, ДП1)]/ЧСС1 (АД1, ДП1)×100%, где 1 – до приема, 2 – через 2 ч после приема. Формула для расчета ДП, являющегося эквивалентом поглощения кислорода миокардом: САД×ЧСС/100 (условных единиц). Показатели углеводного обмена – уровень глюкозы и инсулина – определяли в сыворотке крови натощак. Концентрацию глюкозы измеряли автоматизированным глюкозооксидазным методом, концентрацию инсулина – радиоиммунологическим методом (Insuline IRMA, Immunotech, Czech Republic). Инсулинорезистентность тканей оценивали по индексу HOMA2-IR (Homeostatic Model Assessment) с использованием компьютерной программы HOMA model, учитывающей концентрацию глюкозы и инсулина натощак [15]. Индекс HOMA2-IR позволяет получить более правильную, незавышенную оценку инсулинорезистентности по сравнению с индексом HOMA1-IR, рассчитанным по формуле [15]. Значения HOMA2-IR примерно в 1,5 раза ниже значений HOMA1-IR [16]. Статистическую обработку данных проводили с использованием стандартных методов параметрической и непараметрической статистики (Statistica 7): определения средних значений показателей (М), стандартного отклонения (SD) для показателей ФН, медианы (Ме) и межквартильного интервала (25–75%) для показателей углеводного обмена. Достоверность различий результатов ФН оценивали с помощью парного t-критерия Стьюдента, динамику углеводных показателей – по критериям Вилкоксона и Манна–Уитни. Значения p<0,05 расценивали как статистически значимые. Результаты и обсуждение По результатам парных ФН больные были распределены в 2 группы: у 16 пациентов препарат был эффективен, DТпорог составляло 211,7±80,4 с. У 12 больных АИЭ МП отсутствовал, dDТпорог составляло 46,6±34,0 с (см. рисунок). Указанные группы больных до лечения не различались по функциональному классу стенокардии, Тпорог, ЧСС и АД. Через 1 мес приема МП в каждой из групп больных сохранялся уровень переносимости ФН, достигнутый при приеме разовой дозы (см. рисунок). Эффекта кумуляции или привыкания к действию препарата не отмечено. На фоне комбинированного применения МП и ТМЗ МВ показатель DТпорог в группах больных с наличием и отсутствием АИЭ БАБ увеличился по сравнению с периодом монотерапии, соответственно, на 33,8±13,7 и 77,1±18,1 с (p<0,05). Таким образом, аддитивный эффект ТМЗ МВ наблюдался в двух группах больных, но был значительно более выраженным при отсутствии АИЭ МП. Частота приступов стенокардии у больных с наличием АИЭ МП уменьшилась через 1 мес с 7,3±2,5 до 3,2±1,9 в неделю (p<0,001); у больных без АИЭ не изменилась и составляла 6,7±2,5 и 6,3±1,8 в неделю (p>0,05). При приеме комбинации препаратов в группе больных с наличием АИЭ МП дальнейшего урежения ангинозных приступов не наблюдалось, их частота составила 3,9±2,1 в неделю (p>0,05). У больных с отсутствием АИЭ МП частота приступов стенокардии после начала приема ТМЗ МВ уменьшилась до 5,0±2,3 в неделю (p=0,028 vs периода монотерапии). Разовый прием МП сопровождался существенным снижением уровня АД и урежением ЧСС, причем по степени изменения указанных параметров группа больных с наличием АИЭ МП не имела преимуществ по сравнению с группой без АИЭ. Так, при разовом приеме МП у больных с наличием и отсутствием АИЭ DЧСС% в покое составляло, соответственно, 23,8±1,7 и 19,6±10,6% (p>0,05), DСАД% – 7,3±7,9 и 14,9±6,3% (p=0,025), DДП% – 29,7±6,4 и 31,6±11,5% (p>0,05). При нагрузке различий между группами также не было выявлено. На фоне регулярного приема МП дальнейших изменений показателей гемодинамики не наблюдалось. Таким образом, отсутствие АИЭ при приеме МП в обследованной группе больных не было связано с недостаточно выраженным влиянием препарата на гемодинамические параметры, что указывает на возможную роль метаболических эффектов в развитии данного феномена. Исследование показателей углеводного обмена в определенной мере подтвердило данное предположение. До лечения группы с наличием и отсутствием АИЭ МП не различались по уровню в крови натощак глюкозы, инсулина и показателю HOMA2-IR (см. таблицу). Однако через 1 мес у больных с отсутствием АИЭ МП наблюдалось снижение концентрации глюкозы в крови натощак (р=0,026), тогда как у больных с наличием АИЭ данный показатель не изменялся (см. таблицу), что, по-видимому, было связано со снижением продукции глюкозы в печени на фоне блокады адренергической активности [17]. В каждой из групп не было выявлено статистически значимых изменений концентрации в крови инсулина и HOMA2-IR, по-видимому, указанная продолжительность приема БАБ являлась недостаточной для развития инсулинорезистентности тканей. У больных с отсутствием АИЭ МП выявленное снижение уровня глюкозы в крови не сопровождалось развитием гипогликемии, наблюдавшиеся показатели концентрации относились к диапазону нормальных значений. Однако можно предположить, что снижение концентрации глюкозы в крови ниже привычных для больного значений при одновременном уменьшении доступности свободных жирных кислот могло оказывать неблагоприятное влияние на обеспечение энергетических потребностей миокарда при ишемии и препятствовать реализации АИЭ МП. В целом выявленные различия между группами в динамике концентрации глюкозы согласуются с предположением, что антиишемическое действие БАБ, и МП в частности, зависит от совокупности факторов, к которым относится не только гемодинамический, но и метаболический эффект препарата(ов), в том числе влияние на углеводный обмен. Через 1 мес приема ТМЗ МВ у больных с отсутствием АИЭ МП отмечено восстановление исходных показателей концентрации глюкозы, а у больных с наличием эффекта концентрация глюкозы не изменилась. Уровень в крови инсулина и показатели HOMA2-IR в каждой группе больных также оставались без изменений (см. таблицу). Следовательно, прием ТМЗ МВ не оказывал неблагоприятного влияния на показатели углеводного обмена у больных, принимающих МП, что является существенным фактором безопасности комбинированной медикаментозной терапии. В проведенном исследовании назначение ТМЗ МВ больным, принимающим МП, сопровождалось существенным усилением АИЭ и антиангинального эффекта терапии. При этом наиболее значимое улучшение показателей переносимости ФН и выраженности ангинозного синдрома на фоне повседневной активности (оцениваемого по частоте приступов стенокардии) наблюдалось у больных с отсутствием АИЭ МП. Это совпадает с полученными ранее данными об эффективности комбинированного применения ТМЗ МВ и пропранолола [6] и позволяет предположить, что указанная закономерность может иметь более общий характер и проявляться при сочетании ТМЗ МВ не только с пропранололом и МП, но и с другими БАБ. Выявленная закономерность имеет важное практическое значение для больных с сочетанием ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии, поскольку дозы БАБ, обеспечивающие достаточное снижение АД, далеко не всегда оказывают желаемый антиангинальный эффект, если ангинозный синдром присутствует. В этих условиях при необходимости назначения комбинации лекарственных средств для усиления антиангинального эффекта БАБ препаратом выбора может являться ТМЗ МВ, который не оказывает дополнительного влияния на системную гемодинамику, в том числе не вызывает избыточного снижения АД, но существенно ослабляет при этом выраженность ангинозного синдрома. Причины выявленного феномена пока не изучены. Можно предположить, что у определенной части больных со стенокардией доступность свободных жирных кислот для обеспечения энергетических потребностей миокарда имеет особенно важное, критическое значение. Если у таких больных прием БАБ сопровождается не только снижением в крови концентрации свободных жирных кислот, но и глюкозы, возможность реализации АИЭ, несмотря на снижение потребности миокарда в кислороде, может быть существенно затруднена. Назначение таким больным ТМЗ МВ, механизм действия которого обусловлен ингибированием b-окисления свободных жирных кислот вследствие подавления активности фермента длинноцепочечной 3-кетоацил-КоА-тиолазы способствует переключению метаболизма миокарда на более интенсивное использование глюкозы [18], что в конечном итоге приводит к возрастанию продукции аденозинтрифосфорной кислоты и повышает устойчивость миокарда к развитию ишемии. Улучшение чувствительности периферических тканей к инсулину на фоне ТМЗ МВ [14] позволяет предположить, что при более длительном приеме могут быть нивелированы неблагоприятные метаболические эффекты БАБ, связанные с развитием инсулинорезистентности тканей, что будет способствовать оптимизации эффекта препаратов этой группы. Подобный механизм действия ТМЗ МВ требует дополнительного изучения в специально спланированном исследовании с более длительным периодом комбинированной терапии и большей численностью больных.

Об авторах

Павел Юрьевич Бардыбахин

ФГБУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава РФ

Елена Викторовна Бочкарева

ФГБУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава РФ

Ирина Витальевна Ким

ФГБУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава РФ

Список литературы

Дополнительные файлы