О патоаутокинезе гиперлипопротеинемии и его клиническом значении

Полный текст

С огласно классическим теоретическим пред- ставлениям, важнейшей и самой общей зако- номерностью патогенеза болезни, любого па- тологического процесса, является принцип самораз- вития или самоподдержания (патоаутокинеза). По мнению выдающегося патолога ХХ в. И.В.Давыдов- ского [1], это значит, что процесс, однажды возник- нув, в дальнейшем развивается по принципу «цепно- сти», а патогенетические механизмы, участвующие в прогрессировании болезни, реализуются благодаря определенным генетически детерминированным программам, лежащим в основе саморегуляции. Со- гласно Г.Н.Крыжановскому [2], повреждение играет лишь роль причины и является обязательным усло- вием развития болезни, тогда как сам патологиче- ский процесс в дальнейшем осуществляется собст- венными, эндогенными механизмами поврежден- ных структур. Это фактически означает, что болезнь (патологический процесс) прекращается только тог- да, когда в организме самостоятельно возникают до- статочно мощные саногенные силы или в дело вмешивается врач, устраняющий причину страдания. Следует отметить, что вопрос о существовании патоаутокинеза в атеросклеротическом процессе оста- ется пока открытым, и в этом плане имеются лишь единичные высказывания [3]. В частности, все еще неясно, имеется ли в организме механизм поддержа- ния экзогенно возникшей гиперлипидемии как пус- кового фактора развития атеросклероза и ишемиче- ской болезни сердца (ИБС), который будет функцио- нировать и после окончания кормления кролика хо- лестерином (ХС) или отказа человека от атероген- ной диеты. Поставлена цель: в серии опытов на интактных кроликах и животных после длительного внутривен- ного введения липопротеидов (ЛП) выявить наличие признаков патоаутокинеза в развитии и поддержа- нии гиперлипопротеинемии (ГЛП). Материал и методы Первая серия исследований была посвящена изуче- нию соответствия расчетной и фактической величи- ны липидов крови, одномоментно внутривенно вве- денных интактным животным, и у этих же животных после длительно экспериментально индуцирован- ной ГЛП. Эксперимент был выполнен на 20 беспо- родных кроликах одной массы тела (2,5–3 кг). ГЛП выполнялась путем длительного (в течение 60 дней) внутривенного введения гомологичных ЛП, содер- жащих аполипопротеин В (апо-В). Во время каждой инъекции кролик получал в среднем 25–30 мг ЛП на 1 кг массы тела. В конце эксперимента после послед- него введения ЛП, как и после первого, были прове- дены расчеты содержания в крови кроликов-реципи- ентов суммарной фракции ЛП очень низкой плотно- сти (ЛПОНП), ЛП низкой плотности (ЛПНП) и ХС. Расчеты были проведены с учетом знания объема циркулирующей плазмы крови у подопытных кроли- ков, исходного содержания в ней ЛП, ХС и количе- ства ЛП и ХС, введенного кроликам. При этом, без- условно, учитывалось, что экзогенно введенные ЛП в организме животных-реципиентов подвергаются распаду в соответствии с периодом их полураспада, который, как известно, для ЛПНП здоровых кроликов равен 66 ч. Кроме того, при проведении расчетов учитывалось, что часть введенных ЛП и ХС отлагает- ся в тканях подопытных животных. Во второй серии исследований была поставлена задача – проследить, как долго сохраняется ГЛП в крови кроликов после прекращения 2-месячного внутривенного введения гомологичных апо-В-ЛП и как реагирует их организм на повторное введение ЛП. Эта серия исследований была выполнена на 14 кроликах, которым на протяжении 60 дней внутри- венно вводились гомологичные апо-В-ЛП. В после- дующем у них на протяжении 40 дней изучалось в крови содержание ЛП. После нормализации в крови уровня ЛП проводилось однократное внутривенное введение 10% интралипида из расчета 1,5–2 мл на 1 кг массы тела. Далее на протяжении 3 нед изучался уровень липидемии в крови. В третьей серии опытов была поставлена цель – изучить влияние экспериментальной ГЛП на харак- тер элиминации из крови меченных J-131 апо-В-ЛП и изменение реактивности гомогенатов печени. Опыты были проведены на 16 кроликах с экспери- ментально вызванной ГЛП способом, указанным ра- нее, и на 12 интактных кроликах. Им всем проводи- лось внутривенное введение гомологичной суммар- ной фракции апо-В-ЛП (25–30 мг на 1 кг массы тела), меченной J-131. В последующем на протяжении 24 ч изучалось индикаторное время сыворотки крови и гомогенатов печени. Материалы обрабатывались с помощью статисти- ческих функций EXCEL-2000. Результаты и их обсуждение Общие результаты первой серии исследований представлены на рис. 1. Оказалось, что у 10 (50%) кроликов с экспериментальной гиперлипидемией, вызванной 2-месячным внутривенным введением го- мологичных апо-В-ЛП, содержание суммарной фракции ЛПОНП, ЛПНП и ХС (мг) в полном объеме плазмы крови в среднем оказался ниже расчетных величин (см. рис. 1, а). Это представляется вполне ожидаемым, поскольку в организме идет активный метаболизм введенных ЛП. Однако у 10 (50%) кроли- ков фактические величины изучавшихся липидов оказались статистически значимо выше расчетных (см. рис. 1, б). Значительное, сверх расчетных величин, нараста- ние фактического содержания атерогенных ЛП и ХС в сыворотке крови кроликов группы Б дает основа- ние считать, что увеличение липидов у них обуслов- Рис. 1. Содержание суммарной фракции ЛПОНП, ЛПНП и ХС (мг) в полном объеме плазмы крови кроликов групп А и Б до начала и после завершения курса внутривенного введения животным гомологичных ЛП. Рис. 2. Динамика изменения показателей абсолютной радиоактивности суммарной фракции сывороточных ЛПОНП и ЛПНП у интактных кроликов (норма) и кроликов с экспериментальной ГЛП после внутривенной инъекции ЛП, меченных J-131. По оси ординат – абсолютная радиоактивность фракции ЛПОНП и ЛПНП, имп/мин на всю массу ЛП в крови. лено не столько введением их извне, сколько связано с вторичными изменениями липидного обмена, вы- званными длительным внутривенным введением ЛП. Это позволяет заключить, что в патогенезе наруше- ний липидного обмена действительно присутствуют (по крайней мере в 50% случаев) механизмы патоау- токинеза. Результаты второй серии исследований свидетель- ствуют, что статистически значимое повышение кон- центрации липидов в крови у кроликов после пре- кращения введения апо-В-ЛП сохранялось на протя- жении 30–40 сут, свидетельствуя о наличии механиз- ма самоподдержания индуцированной ГЛП. Введение интралипида привело у этих кроликов к повышению концентрации суммарной фракции ЛПОНП и ЛПНП в сыворотке крови в 4,5 раза (р<0,01), а возникшая у них ГЛП сохранялась у всех подопытных животных на протяжении 3 нед. Эти результаты фактически полностью подтвер- ждают выводы, сделанные из данных первой серии экспериментов. Более того, они позволяют высказать мнение, что когда-либо перенесенная организмом ГЛП оставляет в нем глубокий след. Это, в частности, проявляется резким и длительным всплеском ГЛП после даже кратковременной нагрузки липидами. Осторожная экстраполяция полученных данных на человека позволяет предположить, что при нали- чии гиперхолестеринемии в настоящее время и пе- ренесении таковой в прошлом любой эксцесс в диете с потреблением большого количества атерогенных ЛП способен активировать патоаутокинетические механизмы, лежащие в основе развития атероскле- роза. Динамика изменений показателей радиоактивно- сти суммарной фракции сывороточных ЛПОНП, ЛПНП и гомогенатов печени у интактных кроликов и с экспериментальной ГЛП показана, соответственно, на рис. 2 и 3. Как свидетельствуют представленные данные (см. рис. 2), при экспериментальной ГЛП у кроликов после введения сывороточных ЛПОНП и ЛПНП, ме- ченных J-131, наблюдается качественно иной харак- тер изменений их радиоактивности, чем у интакт- ных кроликов. Следует отметить, что наибольшие различия (р<0,05–0,01) обнаруживаются через 12 и 24 ч после внутривенного введения меченых ЛП. Полученные данные позволяют предположить, что из- менение показателей абсолютной радиоактивности плазменных ЛП при ГЛП обусловлено при экспери- ментальной гиперлипидемии затруднением их эли- минации из крови. Результаты исследования гомогенатов печени че- рез 12 и 24 ч после введения меченых ЛП показали (см. рис. 3), что радиоактивность проб печени при экспериментальной ГЛП выше, чем у интактных жи- вотных, причем через 24 ч различия становятся ста- тистически значимыми. Фактически это означает, что у кроликов с экспе- риментальной ГЛП наблюдается замедление скоро- сти элиминации атерогенных ЛП и накопление этих частиц в клетках печени. Более того, складывается впечатление, что печень сама в этих условиях начи- нает поддерживать атерогенные нарушения липид- ного состава крови. Результаты представленных экспериментов позво- ляют со всей определенностью считать, что в поддер- жании ГЛП отчетливо присутствуют механизмы па- тоаутокинеза. И действительно, экспериментально вызванная ГЛП после окончания введения липидов не заканчивается сразу, она за счет аутопатокинеза длится достаточно продолжительное время. Более того, новое введение липидов закономерно прово- цирует сохранение и, возможно, дальнейшее разви- тие ГЛП. При этом ГЛП в указанном случае поддержи- вается самим организмом, и в частности печенью. Проведенные исследования свидетельствуют, что у части кроликов имеются внутренние, пока не изу- ченные механизмы, которые способны достаточно быстро включаться и самостоятельно прерывать па- тоаутокинез (самоподдержание) ГЛП (атеросклеро- за). Однако надо полагать, что для достаточно бы- строй нормализации липидного обмена, экзальтиро- ванного экзогенной ГЛП, у значительной части кро- ликов требуется внешнее, например, медикаментоз- ное воздействие. Заключение Принимая во внимание результаты эксперимен- тального исследования и данные литературы, можно сказать, что механизмы патоаутокинеза отчетливо просматриваются не только у кроликов с экспери- ментальной ГЛП, но и у больных с ИБС. В частности, Рис. 3. Радиоактивность гомогената печени интактных кроликов (норма) и кроликов с экспериментальной ГЛП через 12 и 24 ч после внутривенной инъекции ЛП, меченных J-131. По оси ординат – радиоактивность гомогената печени, имп/мин на 1 мг белка. хорошо известен факт, что с помощью строгой дие- ты у больных с ИБС или вообще у лиц с ГЛП можно снизить уровень общего ХС крови в среднем всего лишь на 10%, что явно недостаточно для того, чтобы радикально повлиять на течение атеросклероза. При этом стоит лишь пациенту даже на короткое время прекратить рекомендованную диету, как уровень ХС возвращается к исходным величинам. Иными слова- ми, ГЛП в этом случае поддерживается эндогенными механизмами. Или другая известная ситуация, связанная с приме- нением липотропных препаратов. Известно, что с помощью статинов можно снизить уровень ХС в кро- ви на 40% и поддерживать на достигнутом уровне длительно. Это позволяет остановить прогрессиро- вание атеросклероза и даже добиться его регресса, о чем свидетельствуют многочисленные проспектив- ные плацебо-контролируемые исследования [4–6]. Однако даже кратковременное прекращение ле- карственного влияния все возвращает на круги своя. Представление о ГЛП (атеросклерозе) как патоло- гическом процессе, в основе которого лежит меха- низм патоаутокинеза, имеет принципиальное значе- ние, поскольку обосновывает непрерывное, по суще- ству, пожизненное применение липотропных препа- ратов, и прежде всего статинов, всеми больными с ИБС и пациентами с ГЛП. На основании проведен- ных экспериментов можно высказать мнение, что статины показаны даже тем больным с ИБС, у кото- рых в момент обследования общий уровень ХС в кро- ви (или ХС ЛПНП) находится в пределах нормы, по- скольку у них, согласно данным эксперимента, надо полагать, всегда имеется готовность организма вы- дать ГЛП и длительно ее поддерживать под влиянием даже случайного нарушения диеты. Однако следует отметить, что последний аспект требует проведения серьезных клинических исследований.

Об авторах

Михаил Николаевич Калинкин

ГБОУ ВПО Тверская государственная медицинская академия Минздрава России

д-р мед. наук, проф., ректор ГБОУ ВПО ТГМА

Виолен Степанович Волков

ГБОУ ВПО Тверская государственная медицинская академия Минздрава России

д-р мед. наук, проф. каф. госпитальной терапии и профессиональных заболеваний, засл. деят. науки Российской Федерации

Список литературы

Дополнительные файлы