Блокатор рецепторов к ангиотензину II олмесартан в прерывании сердечно-сосудистого континуума: сосудо - и кардиопротективные,антиатеросклеротические и метаболические плейотропные эффекты (часть 2)

Полный текст

С ердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) - ос- новная причина смертности населения во всем мире. Лидирующие позиции среди ССЗ занимают заболевания, обусловленные атеротром- бозом. В первую очередь, это ишемическая болезнь сердца с ее осложнениями - внезапной сердечной смертью, инфарктом миокарда (ИМ), нестабильной стенокардией и цереброваскулярной патологией, проявляющейся развитием транзиторной ишемической атаки и мозгового инсульта. В соответствии с концепцией сердечно-сосудисто- го континуума, предложенной V.Dzau и E.Braunwald в 1991 г., артериальная гипертония (АГ) относится к фактору, инициирующему цепь патофизиологиче- ских изменений, которые приводят к атеротромбо- тическим заболеваниям, метаболическому синдрому, сахарному диабету (СД), сердечной недостаточности (СН), хронической болезни почек [1]. С ростом уров- ня артериального давления (АД) также повышается (до 40%) риск общей смертности. АГ и ремоделирование сосудистого русла Формирование АГ сопряжено со структурно-функ- циональными нарушениями во всех отделах сосудистого русла - от микроциркуляции до крупных сосу- дов, включая аорту. Ремоделирование сосудистой стенки в условиях длительного повышения уровня АД рассматривается как компенсаторно-приспосо- бительная реакция. Наиболее распространенная (и самая ранняя) форма поражения органов-мишеней (ПОМ) при АГ (уже на стадии предгипертонии) - это струк- турная перестройка резистивных сосудов (со- судов сопротивления) малого калибра (диаметр просвета менее 300 мкм) и артериол (диаметр про- света менее 100 мкм) в пре- и посткапиллярной обла- сти, функцией которых является обеспечение посто- янного и адекватного кровоснабжения органов и тканей [2-4]. Известно, что резистивные сосуды мел- кого калибра - ключевой элемент в контроле АД, поэтому их ремоделирование играет важную роль в повышении общего периферического сопротивле- ния сосудов (ОПСС). При АГ процесс ремоделирования сосудов (микро- сосудов) начинается как адаптационный ответ на увеличенную гемодинамическую нагрузку с развития сосудистой дисфункции и эутрофического ремоде- лирования (структурной перестройки клеток сосу- Таблица 1. Типы ремоделирования сосудов при АГ Тип ремоделирования Основные характеристики Гипертрофия стенок Дилатация и общее увеличение сосуда с формированием аневризмы Рарефикация (разрежение) сосудистой сети Гипертрофия мышечного и субэндотелиального слоев сосудистой стенки Увеличение отношения толщина стенки/просвет сосуда Нарушение организации клеточного и неклеточного компонентов стенки сосуда Увеличение внутреннего диаметра сосуда Увеличение наружного диаметра сосуда Уменьшение отношения толщина стенки/просвет сосуда Уменьшение толщины стенки сосуда Уменьшение внутреннего диаметра сосуда Уменьшение наружного диаметра сосуда Полное анатомическое закрытие сосуда дистой стенки без увеличения количества материала в ней). При сохранении повышенного уровня АД стенка микрососудов вовлекается в процессы гипер- трофии, сопровождающиеся утолщением медии со- суда, уменьшением его просвета и увеличением от- ношения толщина стенки/просвет сосуда [5]. При этом может происходить рарефикация (обеднение, разрежение) капиллярного русла, т.е. уменьшение количества функционирующих капилляров вслед- ствие полного закрытия их просвета за счет сокра- щения прекапиллярных сфинктеров. Следует заме- тить, что микрососудистая рарефикация при АГ про- исходит во многих тканях и вносит определенный вклад в увеличение сопротивления микроциркуля- торного русла, предшествуя началу развития стойкой АГ. Основные варианты ремоделирования сосудисто- го русла представлены в табл. 1. Структурная перестройка на уровне микрососуди- стого русла сопровождается также функциональны- ми нарушениями: локальным спазмом артериол в от- вет на вазоконстрикторные стимулы, повышенной сосудистой реактивностью, застоем в венулах и сни- жением интенсивности кровотока в обменных сосу- дах. В таких условиях нарушается вазодилатацион- ный резерв, когда в малых резистивных артериолах при максимальной дилатации (отсутствии сосуди- стого тонуса) вместо благоприятного увеличения кровотока, напротив, происходит рост резистентно- сти сосудов. Важно понимать, что структурно-функциональные изменения малых резистивных сосудов при АГ ассо- циируются с развитием ПОМ, рассматриваются в ка- честве сильного предиктора будущих кардиоваску- лярных событий у пациентов с умеренным и высо- ким сердечно-сосудистым риском (ССР) и связы- ваются с развитием ишемической болезни сердца, СН, транзиторной ишемической атаки и почечной недостаточности [6, 7]. Доказано, что перестройка структуры резистивных артерий малого калибра при АГ отражает морфологические изменения (увеличе- ние содержания коллагена в медии и уменьшение ко- личества эластина), происходящие в крупных сосу- дах, включая коронарные артерии (КА) [8]. Пораже- ние крупных артерий при АГ - важный и неза- висимый фактор риска (ФР) развития ССЗ и смертности от них. Структурные изменения малых резистив- ных артерий напрямую связаны с поражением (ремоделированием) сердца. У больных АГ опре- деляется линейная связь между отношением толщи- на медиа стенки/просвет сосуда подкожных рези- стивных артерий и индексом массы миокарда левого желудочка (ЛЖ) или относительной толщиной стен- ки ЛЖ. Конечными этапами ремоделирования серд- ца при АГ рассматривают синтез коллагена фибро- бластами, изменение внутримиокардиальных артериол, накопление коллагена в адвентиции и интер- стиции КА, некроз миофибрилл, образование соеди- нительной ткани и развитие фиброза миокарда ЛЖ. Среди факторов, содействующих структур- ным и функциональным изменениям малых ре- зистивных сосудов уже на ранних стадиях АГ, выделяют активацию ренин-ангиотензин-аль- достероновой системы (РААС) [9, 10]. Ангиотен- зин (АТ) II - один из основных стимуляторов клеточ- ной гипертрофии. Показано, что более заметные из- менения геометрии ЛЖ при АГ встречаются у паци- ентов с активацией РААС [11]. В этой связи предотвращение либо регресс (обрат- ное развитие) сосудистого ремоделирования (гипер- трофии) и дисфункции микрососудов - одно из условий эффективной профилактики ПОМ при АГ. АГ и атеросклероз Среди возможных механизмов атеросклеротиче- ского воздействия АГ можно выделить: увеличение проницаемости и усиление адгезивности внутрен- ней поверхности сосудистой стенки (эндотелиоци- тов) вследствие оксидативного стресса и воспали- тельных процессов под действием АТ II. Такие пато- логические процессы в сосудистой стенке сопровож- даются развитием эндотелиальной дисфункции (ЭД) с нарушением эндотелийзависимой вазорелаксации, накоплением в субэндотелиальном пространстве окисленных форм липопротеидов низкой плотно- сти (ЛПНП), миграцией гладкомышечных клеток (ГМК), что в конечном итоге формирует атероскле- ротическую бляшку (АБ) [12-14]. Прямыми эффектами влияния повышенного АД на атерогенез являются рост напряжения сосудистой стенки и возникновение турбулентных потоков, при- водящих к ЭД. Наиболее значительные изменения кровотока наблюдаются в точках разветвления сосу- дистого дерева (бифуркациях), что делает эти обла- сти наиболее уязвимыми для образования АБ. Здоро- вый эндотелий обеспечивает высвобождение и сба- лансированное действие разнонаправленных (про- тиво- или атеротромбогенных, вазодилатационных или вазоконстрикторных) факторов и тем самым контролирует тонус сосудов, предотвращает проате- рогенные процессы окисления, адгезию моноцитов и накопление окисленных форм ЛПНП в субэндоте- лиальном пространстве [15]. ЭД в микроциркулятор- ном русле при АГ вносит свой вклад в функциональ- ные расстройства резистивных артерий и сопровож- дается увеличением выработки вазоконстрикторных веществ, нарушением биодоступности оксида азота (NO), развитием окислительного стресса, повыше- нием экспрессии молекул адгезии, синтеза факторов роста и активацией свертывающей системы. Увеличение капиллярного давления при АГ стиму- лирует образование свободных радикалов (в особенности супероксидного аниона), оказывающих пря- мое цитотоксическое влияние на эндотелиальную клетку, и активирует миграцию ГМК. Предполагается, что именно действие свободных радикалов, вызы- вающих снижение биодоступности NO, - основная причина развития ЭД у больных АГ. При этом разви- тие ЭД при АГ есть генерализованный процесс, по- следствия которого значимы как с позиции повыше- ния сосудистого сопротивления и ПОМ, так и с точки зрения развития атеротромбоза. Утолщение артериальной стенки или стеноз арте- рий из-за их поражения атеросклерозом - причина появления ишемии органов и тканей, кровоснабжае- мых пораженным сосудом. В атерогенез при АГ во- влекаются любые артерии: коронарные, сонные и пе- риферические [16]. АГ относится к числу факторов, способных дестабилизировать АБ. Внезапный раз- рыв (надрыв) АБ в КА при коронарной болезни серд- ца (КБС) может привести к развитию ИМ, сонных ар- териях - к мозговому инсульту и периферических артерий верхних и нижних конечностей при син- дроме перемежающейся хромоты к некротическим осложнениям [17, 18]. С целью предупреждения появления атеротромбо- тических осложнений при АГ важно выявлять атеро- склероз на субклиническом этапе. Увеличение тол- щины комплекса интима-медиа (ТКИМ) сегодня рассматривается как субклиническая форма атероге- неза. В настоящее время установлена тесная положи- тельная корреляция между ТКИМ сонных артерий и АГ, а также между ТКИМ и степенью гипертрофии ЛЖ. Кроме того, утолщение ТКИМ ассоциируется с более высоким риском развития ИМ и цереброваску- лярных осложнений. Воспаление при АГ. Повышенные цифры АД сти- мулируют провоспалительный ответ. При АГ эндоте- лиальное воспаление предшествует заметным изме- нениям в артериальной стенке. Признаки локально- го неспецифического воспалительного процесса прослеживаются с самых ранних стадий поражения стенки сосуда. Так, у здоровых женщин была установ- лена связь высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) с будущим развитием АГ. Доказатель- ства этого положения подтверждены результатами других исследований у женщин и мужчин. Асептический воспалительный ответ при АГ с усиле- нием экспрессии циркулирующих молекул адгезии - сосудистых молекул клеточной адгезии-1 (VCAM-1) и молекул межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) развива- ется в ответ на оксидативный стресс. На поврежден- ной поверхности эндотелия происходит адгезия мо- ноцитов с их последующей инфильтрацией интимы и превращением в макрофаги, которые взаимодей- ствуют с молекулами адгезии и продуцируют факто- ры роста, воспалительные цитокины, хемоаттрак- танты [19]. Накопление эфиров холестерина (ХС) в макрофагах приводит к их трансформации в пени- стые клетки - основной морфологический маркер атерогенеза. Миграция ГМК из медии в интиму и их пролиферация сопровождаются продукцией колла- гена, что ведет к разрушению соединительноткан- ных элементов и образованию АБ [15]. Роль РААС в ремоделировании сосудов и раз- витии атеросклероза. В норме РААС обеспечивает стабильность гемодинамики путем регуляции водно- солевого обмена, а также за счет прямых и непрямых сосудистых эффектов. В то же время избыточная ак- тивация РААС стимулирует структурные изменения в сосудах разного диаметра (микро- и макрососудах), Рис. 1. Эффекты влияния АТ II на патогенетические механизмы атерогенеза. приводит к воспалительному ответу сосудов, способ- ствует развитию атеросклероза и сердечно-сосуди- стых осложнений (ССО) [20]. Активированная РАСС и в первую очередь ее со- ставляющие АТ II и рецепторы АТ 1-го типа (АТ1-рецепторы) вовлекаются в развитие атеросклероза на всех этапах формирования атеромы и в процессы ее дестабилизации [21, 22]. Связывание АТ II с АТ1-ре- цепторами вызывает задержку натрия и жидкости в организме, вазоконстрикцию через снижение био- доступности NO и стимулирование продукции эндо- телина-1 (ЭТ-1); активирует образование свободных радикалов; оказывает митогенное и пролифератив- ное действие на эндотелиоциты и ГМК [23, 24]. Также известно, что находящиеся в очаге сосудистого по- вреждения воспалительные клетки могут синтезиро- вать АТ II, что по принципу положительной обрат- ной связи поддерживает асептическое воспаление в стенке сосуда. Ряд известных механизмов атерогенеза, в основе которых лежит связывание АТ II с АТ1-ре- цепторами, представлен на рис. 1. Установлена связь АТ II не только с сосудистой дисфункцией, но и ПОМ, в том числе с гипертрофией миокарда и почечной патологией [25-27]. Результаты экспериментальных опытов на живот- ных и клинические исследования подтверждают, что патогенетическая терапия, направленная на подавле- ние РААС и начатая на ранней стадии сосудистых из- менений при АГ, способна предотвращать или замед- лять ремоделирование сосудов. Данные O.N.Mathias- sen и соавт. продемонстрировали, что нормализация структуры резистивных артерий предплечья на фоне антигипертензивных препаратов (АГП) в первую очередь зависит от вазопротективного эффекта пре- парата, а не от его гипотензивной активности [28]. АГП, повышающие содержание NO, уменьшающие выраженность окислительного стресса и подавляю- щие опосредованное РААС воспаление, способны за- медлять прогрессирование атеросклероза [23, 29]. В экспериментальных и клинических исследова- ниях показано, что блокаторы рецепторов к АТ II (БРА) могут заметно улучшать эндотелиальную функцию, подавлять агрегационную активность тромбоцитов, снижать уровни маркеров воспаления за счет антагонизма по отношению к АТ1-рецепторам и тем самым быть потенциально полезными в лечении пациентов с АГ на разных этапах формиро- вания атеросклероза [30]. Рис. 2. Исследование VIOS: влияние годичной терапии олмесартаном медоксомилом (40 мг) и атенололом (100 мг) на соотношение толщины стенки к просвету сосуда. Олмесартан медоксомил: нормализация (обратное развитие) сосудистых изменений при АГ В целом ряде клинических исследований было продемонстрировано, что представитель БРА - олме- сартан медоксомил эффективно снижает уровни АД и обладает безопасным профилем переносимости, сходным с таковым для плацебо [31]. Эффективность олмесартана медоксомила была отмечена для разных клинических групп пациентов в зависимости от воз- раста, пола, выраженности АГ, при СД, метаболиче- ском синдроме, почечной патологии и т.д. [32, 33]. Результаты экспериментальных и клинических ис- следований указывают на наличие у олмесартана ме- доксомила благоприятных сосудистых эффектов. Так, на моделях животных (крыс), страдающих ожи- рением и инсулинорезистентностью (ИР), показана эффективность 10-недельной терапии олмесарта- ном медоксомилом в предупреждении развития пе- риваскулярного коронарного фиброза (в артерио- лах и малых артериях) через уменьшение отложения коллагена и подавление экспрессии маркеров карди- ального фиброза [34]. Применение олмесартана медоксомила в дозах значительно ниже гипотензивных, оказывало поло- жительное влияние на когнитивную функцию мы- шей с моделью болезни Альцгеймера, способствуя улучшению пространственного обучения и суще- ственному уменьшению цереброваскулярной дис- функции за счет уменьшения отложения амилоида в головном мозге (причины деменции). В клинических исследованиях терапия олмесарта- ном медоксомилом ассоциируется с выраженными протективными эффектами, нормализацией или об- ратным развитием сосудистых изменений у пациен- тов с АГ на всех этапах сердечно-сосудистого конти- нуума, т.е. отсутствием явного поражения сосудов и стадии ПОМ к длительно существующей хрониче- ской патологии и ее осложнениям. Это может быть следствием уменьшения воспаления и окислительно- го стресса (снижения активности пероксидазы в стенке сосудов) за счет ингибирования эффектов АТ II под действием олмесартана. Важным моментом является позитивное воздействие олмесартана на функциональную активность эндотелия. В исследо- вании M.Naya и соавт. олмесартан медоксомил (в дозе 20-40 мг), но не амлодипин (в дозе 5-10 мг) в тече- ние 12 нед улучшал эндотелийзависимую дилатацию КА у пациентов с АГ при одинаковом снижении уров- ня АД [34]. Эффекты олмесартана медоксомила (в дозе 20-40 мг) в сравнении с атенололом (50-100 мг) на сосудистое ремоделирование подкожных резистивных артерий глютеальных биоптатов (по данным миографиче- ского исследования) у пациентов с АГ I стадии (n=100) и нормотоников изучались в рандомизиро- ванном клиническом исследовании VIOS (Vascular Improvement with Olmesartan medoxomil Study) [36]. С целью достижения целевых уровней АД пациентам дополнительно могли назначаться гидрохлороти- азид (ГХТ), амлодипин либо гидралазин. Через год приема 40 мг олмесартана медоксомила достоверно уменьшалось отношение толщина стенки/просвет сосуда (с 14,9 до 11,1%, р<0,01) против отсутствия та- ковых изменений на фоне 100 мг атенолола (отно- шение толщина стенки/просвет сосуда исходно 16,0% и после терапии - 15,5%, р>0,05) (рис. 2). Следу- ет отметить, что после терапии олмесартаном ве- личина отношения толщина стенки/диаметр сосуда (11,1%) приблизилась к значению этого показателя у нормотензивных лиц (11%). Под влиянием терапии олмесартаном также наблю- далось благоприятное уменьшение (на 22,3%; р<0,05) индекса аугментации, оцененного с помощью систе- мы анализа пульсовой волны SphygmoCor Px и рас- сматриваемого в качестве показателя сосудистой по- датливости (эластичности), против отсутствия дина- мики этого показателя при терапии атенололом. Итак, терапия олмесартаном медоксомилом у боль- ных АГ сопровождалась обратным развитием гипер- трофии стенок малых резистивных сосудов с дости- жением показателей, сходных с таковыми у нормо- тензивных лиц. Важно подчеркнуть, что этот поло- жительный эффект на фоне БРА не зависел от степе- ни падения уровня АД и принимаемых сопутствую- щих АГП. Ранняя блокада эффектов АТ II, предотвращающая обратное ремоделирование гипертрофированных стенок резистивных артерий и/или приводящая к нему, способствует более эффективной профилакти- ке ССО у пациентов с АГ [37]. Олмесартан медоксомил: антиатеросклеротическое влияние, роль плейотропных эффектов АТ II обладает выраженной вазоконстрикторной активностью и имеет широкий спектр негативных клеточных эффектов на функцию эндотелия, окис- ление ЛПНП, активацию и адгезию моноцитов, миг- рацию и пролиферацию ГМК, что вызывает струк- турные изменения сосудистой стенки и вовлекается в процесс атерогенеза на всех его стадиях. Показано, что у человека в области атероматозных бляшек в ко- ронарных или иных артериях отмечается достовер- ное усиление экспрессии АТ II и ангиотензинпревра- щающего фермента. Экспериментальные исследования показали, что блокада проатеросклеротических эффектов АТ II по- средством БРА может содействовать вазопротектив- ным, антиагрегационным и противовоспалительным эффектам, которые могут быть полезными при лече- нии больных с атеросклеротическим заболеванием. Следует отметить, что антиатерогенное действие БРА не зависит от их гипотензивного эффекта. Результаты экспериментальных опытов in vitro и in vivo (на животных) дали основание предполагать, что олмесартан медоксомил обладает антиатероген- ным влиянием: предотвращает сосудистое ремодели- рование из-за миграции ГМК, замедляет рост АБ, вы- зывает атерогенез на стадии липидной полоски, по- давляет образование суперокислительных анионов и уменьшает их воздействие на стенки аорты [38]. Таблица 2. Клинические исследования влияния олмесартана медоксомила на замедление прогрессирования атеросклероза и/или улучшение функции эндотелия Название исследования Дизайн (продолжительность) Вмешательство Пациенты (n) Конечные точки Результаты OLIVUS [41] П, Р (14 мес) Олмесартан 10-20 или 40 мг vs плацебо (по потребности +b-адреноблокаторы, АК, диуретики, нитраты) КБС, стабильная стенокардия (n=247) Морфологическиехарактеристики сосудов (диаметр просвета сосуда, объем атеромы, объем сосуда, PAV, TAV) - оценка при ВСУЗИ Выраженное улучшение показателей TAV и PAV на фоне олмесартана vs плацебо (р<0,05) EUTOPIA [42] П, ДС, Р (12 нед) Олмесартан vs плацебо (по потребности +ГХТ 12,5/25 мг,правастатин 20 мг с 6-й нед) АГ и микровоспаление (n=211) Уровни маркеров воспаления (вчСРБ, ФНО-a, ИЛ-6, ICAM-1, MCP) Достоверное снижение уровней маркеров воспаления MORE [43] П, Р (2 года) Олмесартан 20-40 мг vs атенолол 50-100 мг АГ, высокий ССР, увеличение ТКИМ и атерома в сонных артериях (n=165) Показатели ТКИМ и объема атеромы в общей сонной артерии по УЗИ ≥33,7 мкл (р=0,023 vs атенолол) VIOS [35] П, Р (1 год) Олмесартан 20-40 мг vs атенолол 50-100 мг(по потребности + ГХТ, амлодипин или гидралазин) АГ I стадии (n=49), группа контроля без АГ (n=11) Отношение толщины сосудистой стенки к диаметру просвета резистивных сосудов малого калибра (по данным миографии) Достоверное снижение отношения толщины сосудистой стенкик диаметру просвета сосуда на олмесартане (с 14,9 до 11,1%; р<0,01)vs отсутствие динамики на атенололе Примечание. П - проспективное, Р - рандомизированное, ДС - двойное слепое, УЗИ - ультразвуковое исследование. .Динамика ТКИМ и объема атеромы на олмесартане = на атенололе .Более выраженное снижение объема атеромы на олмесартане у пациентов с исходным объемом атеромы Рис. 3. Влияние терапии олмесартаном медоксомилом (в дозе 10 мг/кг в день) на уменьшение отложения липидов в грудном отделе аорты у обезьян с экспериментальным атеросклерозом (на фоне потребления пищи, богатой ХС, в течение 6 мес). Рис. 4. Влияние олмесартана медоксомила (1 мг/кг) и его комбинации с правастатином (50 мг/кг) в течение 32 нед на площадь поверхности атеросклеротического поражения аорты (а) и толщину интимы (б) у кроликов Watanabe с гиперлипидемией. У обезьян cynomolgus с гиперхолестеринемией (ГХС), индуцированной 6-месячной диетой с высо- ким содержанием ХС, терапия олмесартаном медок- сомилом (в дозе 10 мг/кг в день) приводила к замед- лению отложения липидов в грудной аорте живот- ных с уменьшением площади атеросклеротического поражения на 25% (p<0,05 против группы контроля; рис. 3) [39]. В то же время в контрольной группе (на диете, богатой ХС) отмечалось увеличение площади поражения грудной аорты на 72%. В другом исследовании олмесартан медоксомил (в дозе 1 мг/кг) и его сочетание с правастатином (в дозе 50 мг/кг) у кроликов Watanabe (эксперимен- тальная модель атеросклероза) в течение 32 нед до- стоверно уменьшало площадь поражения аорты ате- росклерозом и толщину интимы (без достоверной корреляции этих изменений с уровнем ХС крови; рис. 4). Антиатеросклеротическое действие олмесартана медоксомила подтвердилось серией эксперименталь- ных исследований на моделях животных [40, 41]. Известно, что диета, богатая ХС, стимулирует повы- шение концентрации ренина и АТ II в крови, в то же время применение БРА (олмесартана) способно ни- велировать эти негативные влияния ГХС-диеты. Кро- ме того, олмесартан медоксомил достоверно снижал уровень факторов роста, цитокинов и адгезивных молекул (ICAM-1) на фоне улучшения функции эндо- телия сосуда, что играет важную роль в предупрежде- нии развития атеросклероза. Значимая антиатеросклеротическая активность (уменьшение объема больших АБ и ТКИМ сонных Рис. 5. Исследование OLIVUS: динамика исходных параметров ВСУЗИ через 14 мес наблюдения у больных со стабильной стенокардией. Рис. 6. Исследование MORE: изменение объема более крупных бляшек (≥33,7 мкл - медиана) в сонных артериях на фоне терапии олмесартаном медоксомилом (n=36) и атенололом (n=41). артерий, улучшение эндотелиальной функции КА и значительное уменьшение сопротивления в них) ол- месартана медоксомила подтвердилась в крупных клинических исследованиях (табл. 2). В исследовании OLIVUS (Impact of OLmesartan on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by IntraVascular UltraSound) у больных со стабильной стенокардией оценивалось влияние олмесартана ме- доксомила (в дозах 10, 20 или 40 мг) против плацебо на атеросклеротические процессы в КА при внутри- сосудистом ультразвуковом исследовании (ВСУЗИ) по параметрам динамики просвета сосуда, объема АБ пораженного сегмента (PAV) и общего объема атеро- мы (TAV) [42]. Через 14 мес терапии олмесартаном от- мечалось достоверное снижение показателей TAV (0,6% против 5,4% плацебо; р<0,05) и PAV (-0,7% про- тив 3,1% плацебо; р<0,05), что указывало на способ- ность олмесартана медоксомила замедлять прогрес- сирование коронарного атеросклероза у пациентов со стабильной стенокардией независимо от сниже- ния уровней АД (рис. 5). В рандомизированном двойном слепом клиниче- ском исследовании MORE (Multicenter Olmesartan atherosclerosis Regression Evaluation) сравнивали влияние 2-летней терапии олмесартаном медоксо- милом (в дозе 20-40 мг/сут) и атенололом (в дозе 50-100 мг/сут) на ТКИМ и объем АБ общих сонных артерий у 165 пациентов с АГ (в возрасте 35-75 лет) и высоким ССР посредством неинвазивного 2- и 3-мерного (2D, 3D) УЗИ [44]. При недостижении контроля АД (<140/90 мм рт. ст.) после титрования доз изучаемых препаратов дополнительно назначал- ся ГХТ (в дозе 12,5-25 мг). Как олмесартан медоксомил, так и терапия атено- лолом приводили к сопоставимому позитивному снижению ТКИМ общей сонной артерии к 104-й не- деле на -0,090±0,015 мм и на -0,082±0,014 мм (соот- ветственно р<0,0001 для обоих сравнений с исход- ными уровнями). Следует заметить, что снижение ТКИМ на лечении зависело от исходного показателя: оно составляло на терапии олмесартаном -0,126 мм (р<0,0001) при ТКИМ≥0,93 мм (≥ медианы) против -0,046 мм (р=0,011) при ТКИМ<0,93 мм, а на терапии атенололом соответственно -0,109 мм (р<0,0001) против -0,055 мм (р=0,001). Достоверное снижение ТКИМ на лечении обоими препаратами наблюдалось начиная с 28-й недели. Не имелось различий и в ди- намике объема АБ между двумя группами: к 104-й не- деле среднее изменение объема АБ достигало -4,4±2,3 мкл на терапии олмесартаном и +0,1±1,5 мкл на фоне атенолола (р>0,05). Однако по данным post hoc-анализа у пациентов с исходно большими значениями (≥ медианы) объе- ма АБ (≥33,7 мкл) на терапии олмесартаном медок- сомилом этот показатель достоверно снизился (-11,5±4,4 мкл; р=0,014) против терапии атенололом (0,6±2,5 мкл; р>0,05) с достижением статистическо- го различия между группами (р=0,023) при сопоста- вимости степени снижения АД (на -24,6/-15,2 мм рт. ст. и на -21,5/-13,8 мм рт. ст.; рис. 6). Полученные в исследованиях данные подтвер- ждают наличие у липофильного олмесартана медок- сомила яркого антиатеросклеротического эффекта в отличие, например, от гидрофильного атенолола. Оксидативный стресс. В качестве одного из ме- ханизмов положительного влияния олмесартана ме- доксомила на оксидативный стресс (выработку су- пероксидного аниона) рассматривается его пред- упреждающий эффект в высвобождении ЭТ-1 - мощ- ного вазоконстриктора [45]. Известно, что введение ЭТ-1 достоверно индуцирует повышение АД, уве- личивает активность ренина, концентрацию АТ II и продукцию супероксидного аниона. D.Fliser и соавт. показали достоверное снижение маркера окислительного стресса - уровня изопро- стана 15(S)-8-iso-PGF2a в плазме крови к 21-й недели приема олмесартана в дозе 40 мг у пациентов с СД ти- па 2 в сравнении с группой плацебо [46]. Противовоспалительные эффекты. Доказано, что АТ II в тканях сосуда оказывает провоспалитель- ное действие, повышая уровни воспалительных цито- кинов, ядерный фактор транскрипции NF-kB, влияю- щий, в свою очередь, на уровни интерлейкина-6 (ИЛ-6), молекулы адгезии, моноцитарный хемотак- сический протеин (MCР-1) и фактор некроза опухо- ли (ФНО)-a. Экспрессию молекул адгезии и MCP-1 в эндотелиоцитах и снижение продукции NO может стимулировать вчСРБ - известный маркер воспале- ния, используемый в качестве предиктора развития ССО [47]. В этой связи наличие у АГП противовоспа- лительной активности является одним из важных его преимуществ. Класс БРА в силу своего механизма действия (бло- кады рецепторов к АТ II) способен подавлять марке- ры воспаления и тем самым благоприятно влиять на предупреждение развития атеросклероза у пациен- тов с АГ и другими ССЗ. Доказано, что такое воздей- ствия БРА не зависит от снижения АД и рассматрива- ется как их плейотропный эффект. Благоприятное Рис. 7. Исследование EUTOPIA: динамика факторов воспаления - вчСРБ, вчФНО-a, ИЛ-6 и MCP-1 у пациентов с АГ через 6 и 12 нед терапии олмесартаном медоксомилом (n=100) либо плацебо (n=99). Рис. 8. Влияние олмесартана медоксомила и темокаприла на площадь фиброза в сердце у хомяков (n=8 в каждой группе) с экспериментальной кардиомиопатией. долгосрочное снижение уровня вчСРБ и других фак- торов воспаления на терапии олмесартаном медок- сомилом было продемонстрировано в эксперимен- тальных и клинических исследованиях. В многоцентровом двойном слепом проспектив- ном клиническом исследовании EUTOPIA (European Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis) изучалось противовоспалительное влияние 12-недельной терапии олмесартана (в дозе 20 мг) у больных АГ (n=199), с любой атеросклероти- ческой патологией, СД типа 2 и сосудистым микро- воспалением (концентрация вчСРБ>3 мг/л) [43]. Пер- вые 6 нед после рандомизации больные получали ол- месартан или плацебо, в течение последующих 6 нед к терапии обеих групп добавляли правастатин (об- щая продолжительность исследования 12 нед). При недостаточном контроле уровня АД к терапии добав- ляли ГХТ. Через 6 нед терапия олмесартаном приво- дила к достоверному снижению уровня вчСРБ (на 15,1%; р<0,05), вчФНО-a (на 8,9%; р<0,02), ИЛ-6 (на 14,0%; р<0,05) и MCP-1 (на 6,5%; р<0,01) без какой- либо динамики показателей в группе плацебо. Через 12 нед у больных, получавших олмесартан медоксо- мил в сочетании с правастатином, регистрировалось дальнейшее снижение маркеров воспаления по сравнению с группой плацебо + правастатин (рис. 7). Добавление к терапии правастатина сопровождалось достоверным снижением концентрации ХС ЛПНП в группе олмесартана (на 15,1%) и в группе плацебо (на 12,1%). Таким образом, в исследовании EUTOPIA блокада рецепторов к АТ II посредством терапии олмесарта- ном медоксомилом у пациентов с АГ уменьшала вы- раженность сосудистого воспаления в ранние сроки (к 6-й неделе), что отчасти подтверждает наличие у данного препарата благоприятных сердечно-сосуди- стых плейотропных эффектов наряду с хорошей ан- тигипертензивной активностью. В японском клиническом исследовании у пациен- тов с АГ, страдающих СД типа 2, назначение олмесар- тана (в дозе 20 мг/сут) по сравнению с телмисарта- ном (в дозе 40 мг/сут) вызывало достоверно большее (р<0,005) снижение исходных уровней ИЛ-6 [49]. Олмесартан медоксомил: кардиопротективные эффекты Олмесартан не влияет на частоту сердечных сокра- щений, в высокой дозе увеличивает сердечный вы- брос и снижает общее периферическое сопротивле- ние сосудов в дозовой зависимости [50]. У олмесартана (на моделях животных) было продемонстрирова- но кардиопротективное влияние при разной сердеч- но-сосудистой патологии. Показано, что терапия олмесартаном в возрастаю- щей дозе (от 0,3 мг/кг массы в день до 1 мг/кг в день) достоверно уменьшала массу миокарда у крыс со спонтанной АГ. Установлено, что у крыс 4-недельная терапия возрастающими дозами олмесартана, нача- тая через 2 нед после аортокавального шунтирова- ния, достоверно (р<0,05) снижала конечное диасто- лическое давление в ЛЖ и массу миокарда ЛЖ. Под- тверждено положительное влияние олмесартана на предупреждение развития СН на модели крыс с высо- кой солевой чувствительностью, которых кормили пищей с высоким содержанием NaCl с целью разви- тия диастолической СН [51]. Способность олмесартана подавлять фиброз и ги- пертрофию миокарда, ведущих к уменьшению же- сткости миокарда и улучшению его расслабления, была продемонстрирована в многочисленных экспе- риментальных исследованиях [52-54]. Y.Taniyama и соавт. оценивали эффект 8-недельного приема олме- сартана (в дозах 1 и 10 мг/кг в день) на развитие мио- кардиального фиброза на хомяках с миокардиопати- ей (рис. 8) [55]. К концу исследования отмечалось за- метное снижение площади фиброза (отложения ин- терстициального коллагена) в сердце на фоне уве- личения концентрации фактора роста гепатоцитов (HGF) и экспрессии его генов (HGF предупреждает отложение коллагена). Среди других возможных механизмов, пред- упреждающих развитие фиброза в сердце и сосудах, на фоне терапии олмесартаном называют прямую блокаду трофического действия АТ II, потенцирую- щее влияние на синтез NO, редуцирующее воздей- ствие на супероксидные анионы и макрофагальную инфильтрацию, подавление экспрессии mRNA трансформирующего фактора роста b1 (ТФР-b1), mRNA коллагена III типа и интегрина b1 (клеточного рецептора, связанного с гипертрофией миоцитов). Следует отметить, что АТ II является ведущим факто- ром, моделирующим активность и экспрессию гена ТФР-b1. У крыс с экспериментальной моделью ИМ высокие дозы олмесартана уменьшали смертность [56]. Кар- диопротективное и противовоспалительное дей- ствие олмесартана (путем уменьшения продукции цитокинов, и особенно ИЛ-1b) подтверждено в экс- периментах на модели крыс с острым аутоиммун- ным миокардитом [57]. Олмесартан медоксомил: метаболические эффекты Влияние разных АГП на метаболизм глюкозы не- однозначно, поэтому гликемические эффекты пре- паратов постоянно изучаются и мониторируются. Воздействие олмесартана медоксомила на глюко- зоинсулиновую чувствительность тканей оценива- лось в экспериментальных и клинических исследо- ваниях. В экспериментах на модели крыс с ИР, инду- цированной приемом легкоусвояемых углеводов, ол- месартан достоверно повышал чувствительность тканей к инсулину [58]. Предполагается, что это про- исходит через доказанную способность олмесартана уменьшать размеры адипоцитов и содействовать формированию жировых клеток маленьких разме- ров с хорошей чувствительностью к инсулину. Кроме того, обнаружено, что терапия олмесартаном медок- сомилом увеличивает (до нормы) количество мы- шечных волокон 1-го типа в камбаловидной мышце крыс [59]. Данный тип волокон скелетных мышц бо- гат митохондриями, отличается высокой актив- ностью гликолитических ферментов и способ- ностью поглощать глюкозу из плазмы крови во время физической работы. Олмесартан медоксомил может повышать биодоступность инсулинзависимого пере- носчика глюкозы транспортера ГЛЮТ-4, обеспечи- вающего активный транспорт глюкозы внутрь мы- шечной клетки. В японском клиническом исследовании у пациен- тов с АГ, страдающих СД типа 2, показано влияние ол- месартана медоксомила в дозе 20 мг/сут на повыше- ние концентрации адипонектина, снижение уровня глюкозы, инсулина и гликозилированного гемогло- бина (HbA1c) [49]. В другом клиническом исследовании у пациентов (n=52) с хронической болезнью почек прием олмесартана медоксомилома в дозе 40 мг через 4 мес достоверно снижал концентрацию глю- козы (на 7,1%; р<0,05), инсулина (на 13,9%; р<0,05), индекс ИР по HOMA (на 21,7%; р<0,05) и HbA1C (9,94%; р<0,05) [60]. В данном исследовании отмечено пози- тивное снижение уровня вчСРБ (на 20%; р<0,05) и фибриногена (на 10%; р<0,05). У крыс с синдромом ИР, моделируемой потребле- нием пищи, которая богата легкоусвояемыми углево- дами, прием олмесартана медоксомила сопровож- дался достоверным снижением концентрации три- глицеридов - ТГ (исходно потребление такой пищи удваивало содержание ТГ) и неэстерифицированных жирных кислот [61]. По-видимому, данный эффект не связан с гипотензивной активностью препарата. В исследовании у крыс линии Zucker (эксперимен- тальная модель СД), страдающих ожирением, показа- но, что прием ими олмесартана медоксомила в соста- ве пищи заметно уменьшал концентрацию ТГ и неэс- терифицированных жирных кислот в крови, содер- жание ТГ в печени и их секрецию, прежде всего за счет улучшения чувствительности тканей к инсулину на фоне снижения ИР [62]. Имеются сообщения, что олмесартан медоксомил обладает умеренным моду- лирующим эффектом в отношении активности ре- цепторов, активируемых пролифераторами перок- сисом клеточного ядра (РАПП-g). Клинически это проявляется снижением гликемии, инсулинемии и гипертриглицеридемии. Олмесартан медоксомил: влияние на ССР W.Simons сравнивал эффективность влияния раз- ных БРА (олмесартан медоксомил, лозартан, валсар- тан и ирбесартан) на сердечно-сосудистые случаи через 1, 3 и 5 лет [62]. Автор показал, что при 5-лет- нем приеме олмесартана медоксомила можно избе- жать на 100 тыс. леченых пациентов 1330 случаев сердечно-сосудистых событий и 131 сердечно-сосу- дистой смерти при сравнении с терапией лозарта- ном, 1451 сердечно-сосудистого события и 160 смер- тей от сердечно-сосудистых причин при сравнении с терапией валсартаном, 473 сердечно-сосудистых событий и 27 смертей от сердечно-сосудистых при- чин против терапии ирбесартаном. Заключение Олмесартан медоксомил является высокоэффек- тивным АГП с широким спектром позитивного дей- ствия. Благоприятные клинические эффекты олме- сартана медоксомила сопряжены с заметным восста- новлением функциональной активности эндотелия, обратным ремоделированием малых артерий, подав- лением оксидативного стресса и сосудистого воспа- ления, кардиопротективным влиянием, улучшением метаболического профиля и дислипидемии вне зави- симости от степени снижения уровня АД. В конеч- ном итоге именно эти процессы лежат в основе ан- тиатеросклеротического действия (замедления раз- вития и уменьшения объема АБ) на терапии олмесар- таном медоксомилом, доказанного результатами клинических исследований (OLIVUS, EUTOPIA, VIOS и MORE). Такие позитивные характеристики олме- сартана медоксомила при хорошей его переносимо- сти расширяют возможности его применения в кли- нической практике.

Об авторах

Марина Геннадьевна Бубнова

ФГБУ Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Минздрава России

Email: mbubnova@gnicpm.ru
д-р мед. наук, проф., рук. отд. реабилитации и вторичной профилактики сочетанной патологии с лабораторией профилактики атеросклероза и тромбоза ФГБУ ГНИЦ ПМ 101000, Россия, Москва, Петроверигский пер., д. 10, стр. 3

Список литературы

Дополнительные файлы