Отправить статью по E-mail Ассоциация полиморфизмов хромосомы 4q25 у больных с фибрилляцией предсердий
- Авторы: Шульман В.А1, Никулина С.Ю1, Поплавская Е.Е1, Максимов В.Н2, Аксютина Н.В1, Назаров Б.В1
-
Учреждения:
- ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого Минздрава России
- ФГБНУ НИИ терапии и профилактической медицины
- Выпуск: Том 7, № 2 (2016)
- Страницы: 21-23
- Раздел: Статьи
- Статья получена: 24.09.2020
- Статья опубликована: 15.06.2016
- URL: https://cardiosomatics.ru/2221-7185/article/view/45213
- DOI: https://doi.org/10.26442/CS45213
- ID: 45213
Цитировать
Полный текст
Аннотация
В статье рассматривается вопрос о генетической детерминированности фибрилляции предсердий. В частности, показано, что редкий аллель Т полиморфизма rs2200733 на хромосоме 4q25 статистически чаще встречается (р=0,029) у больных с фибрилляцией предсердий по сравнению с данными контрольной группы. Обсуждается вопрос о функциональном значении данного полиморфизма в развитии электрической нестабильности миокарда предсердий.
Ключевые слова
Полный текст
Фибрилляция предсердий (ФП) - одно из наиболее распространенных нарушений сердечного ритма. Ее частота в общей популяции составляет 1-2% [1]. ФП существенно увеличивает смертность и инвалидизацию населения [1]. Хотя ФП ассоциирована со многими сердечно-сосудистыми заболеваниями, этиология ее остается малоизученной. В 1/3 случаев ФП возникает на фоне полного здоровья, так называемая изолированная ФП (lone atrial fibrillation). За последние годы появляется все больше работ, подтверждающих гипотезу генетической детерминированности ФП [1]. Количество изученных генетических предикторов ФП постоянно возрастает, что дает право говорить о генетическом полиморфизме ФП. В то же время за последние годы наиболее пристальное внимание исследователей обращено на ассоциацию ФП с однонуклеотидным полиморфизмом (ОНП) rs2200733 в хромосоме 4q25. Эта ассоциация воспроизведена на больших группах пациентов как европейской [2-10], так и азиатской [11] популяций. В связи с тем, что данные о российских исследованиях ОНП у больных с ФП в литературе отсутствуют, нами проведено молекулярно-генетическое исследование с целью определить роль полиморфизма rs2200733 на хромосоме 4q25 в развитии ФП в российской популяции, в частности города Красноярска. Материалы и методы Нами были обследованы 76 пациентов с ФП и 73 человека без сердечно-сосудистой патологии. В основной группе у 33 (43,4%) пациентов наблюдалась изолированная ФП, у 43 (56,6%) ФП возникла на фоне гипертонической болезни и/или ИБС (стенокардия II-III функционального класса). У 82,9% пациентов диагностирована пароксизмальная форма ФП, у 17,1% - постоянная форма ФП. Медиана возраста пациентов составила 52,0 года [44, 0; 63, 0] и статистически значимо не отличалась от медианы возраста лиц контрольной группы - 52,0 года [45, 5; 63, 5]. Всем обследуемым проводились клинико-инструментальные и лабораторные исследования: электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография, холтеровское ЭКГ-мониторирование, тест с физической нагрузкой, чреспищеводная стимуляция левого предсердия при пароксизмальной форме ФП, анализ крови на гормоны щитовидной железы. Всем обследованным проведено молекулярно-генетическое исследование. Статистическая обработка материала осуществлялась с использованием пакета прикладных программ Excel, Statistica for Windows 7,0 и IBM SPSS 20. При нормальном распределении показателей использована описательная статистика, представленная в виде среднего значения и стандартной ошибки Рис. 1. Распространенность генотипов полиморфизма локуса rs2200733 хромосомы 4q25 у больных с ФП и лиц контрольной группы, %. Рис. 3. Частота встречаемости аллелей полиморфизма rs2200733 у больных с ФП и лиц контрольной группы, %. Рис. 2. ОШ частоты генотипов полиморфизма rs2200733 (СС+СТ относительно ТТ). Рис. 4. ОШ частоты встречаемости аллелей C/Т ОНП rs2200733. среднего. Достоверность различий нормально распределенных показателей в сравниваемых группах определялась с использованием критерия Стъюдента (t-критерия). Для определения статистической значимости отличий между качественными признаками применяли критерий .2. Для оценки ассоциации между определенными генотипами и риском развития заболевания подсчитывали отношение шансов (OШ). Подсчет проводили по стандартной формуле: ОШ = (a.d) / (b.c), где a - частота аллели (генотипа) в выборке больных, b - частота аллели (генотипа) в контрольной группе, c - сумма частот остальных аллелей (генотипов) в выборке больных, d - сумма частот остальных аллелей (генотипов) в контрольной выборке. OШ указаны с 95% доверительным интервалом (Д.Поллард, 1982). Результаты Как видно из представленных данных (рис. 1), гомозиготный генотип по редкому аллелю Т локуса rs2200733 хромосомы 4q25 статистически значимо преобладал в группе больных с ФП при сравнении с контрольной группой (15,79% относительно 4,11%; р=0,036). Согласно ОШ наличие генотипа ТТ увеличивает риск развития ФП в 1,38 раза (рис. 2). Редкий аллель Т полиморфизма rs2200733 статистически значимо преобладала в группе больных с ФП при сравнении с лицами контрольной группы (31,58% относительно 19,86%; р=0,029); рис. 3. ОШ показывает, что наличие аллели Т увеличивает риск развития ФП в 1,86 раза (рис. 4). Из сказанного следует, что наличие аллеля Т и генотипа ТТ по редкому аллелю имеет связь с развитием ФП независимо от этиологии ее возникновения. Обсуждение Таким образом, наши данные, полученные впервые с помощью российской популяции, подтверждают полученные ранее результаты целого ряда авторов [2-11], указывающих на то, что генотип ТТ и аллель Т полиморфизма rs2200733 хромосомы 4q25 могут служить предикторами возникновения ФП. До настоящего времени остается неясным вопрос о функциональном значении рассматриваемого генетического полиморфизма в развитии электрической нестабильности миокарда предсердий, поскольку связь между ОНП rs2200733 и какими-либо структурными изменениями в сердце отсутствует [5]. Наиболее консенсусная гипотеза, объясняющая связь локуса 4q25 с электрической нестабильностью в предсердиях, заключается в следующем: локус 4q25 расположен на расстоянии 7000 пар оснований от гена PITX2, который кодирует фактор транскрипции и участвует в эмбриональном развитии лево-правой асимметрии сердца. Делеция PITX2 приводит к нарушению формирования так называемых миокардиальных манжет вокруг устьев легочных вен. Миоциты этих манжет обладают спонтанной электрической активностью в отличие от миоцитов левого предсердия. Мыши с делецией аллели PITX2 показали повышенную восприимчивость к ФП. Таким образом, есть основание предполагать, что полиморфизм rs2200733 локуса 4q25 влияет на электрическую активность «миокардиальных ман жет» вокруг устьев легочных вен. Роль этого субстрата в развитии ФП в последнее время не вызывает сомнения [12, 13]. Таким образом, в соответствии с обширными литературными, а также полученными нами данными, ОНП ТТ rs2200733 хромосомы 4q25 в настоящее время становится важнейшим генетическим предиктором возникновения ФП. Определение этого генетического полиморфизма в клинике, по-видимому, позволит значительно более точно определять риск возникновения ФП у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, а также у здоровых лиц.×
Об авторах
В. А Шульман
ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого Минздрава России
Email: shulman36@mail.ru
д-р. мед. наук, проф. каф. внутренних болезней №1 ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого 660022, Россия, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1
С. Ю Никулина
ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого Минздрава России
Email: nicoulina@mail.ru
д-р мед. наук, проф., зав. каф. внутренних болезней №1 ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого 660022, Россия, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1
Е. Е Поплавская
ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого Минздрава России
Email: alenka21121@mail.ru
ординатор каф. внутренних болезней №1 ГБОУ ВПО КрасГМУ 660022, Россия, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1
В. Н Максимов
ФГБНУ НИИ терапии и профилактической медицины
Email: medik11@mail.ru
зав. лаб. молекулярно-генетических исследований терапевтических заболеваний ФГБНУ НИИТПМ 630089, Россия, Новосибирск, ул. Бориса Богаткова, д. 175/1
Н. В Аксютина
ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого Минздрава России
Email: aks-n-v@yandex.ru
канд. мед. наук, ассистент каф. внутренних болезней №1 ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого 660022, Россия, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1
Б. В Назаров
ГБОУ ВПО Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого Минздрава Россииканд. мед. наук, доц. каф. внутренних болезней №1 ГБОУ ВПО КрасГМУ им. проф. В.Ф.Войно-Ясенецкого 660022, Россия, Красноярск, ул. Партизана Железняка, д. 1
Список литературы
- Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ. Рос. кардиол. журн. 2013; 4 (Прил. 3).
- Gudbjartsson D.F, Arnar D.O, Helgadottir A et al. Variants conferring risk of atrial fibrillation on chromosome 4q25. Nature 2007; 448 (7151): 353-7.
- Ferran A, Alegret J.M, Subirana I et al. Association between rs2200733 and rs7193343 genetic variants and atrial fibrillation in a Spanish population, and meta - analysis of previous studies. Rev Esp Cardiol (Engl Ed) 2014; 67 (10): 822-9.
- Mohanty S, Santangeli P, Bai R et al. Variant rs2200733 on chromosome 4q25 confers increased risk of atrial fibrillation: evidence from a meta - analysis. J Cardiovasc Electrophysiol 2013; 24 (2): 155-61.
- Olesen M.S, Holst A.G, Jabbari J et al. Genetic loci on chromosomes 4q25, 7p31, and 12p12 are associated with onset of lone atrial fibrillation before the age of 40 years. Can J Cardiol 2012; 28 (2): 191-5.
- Kiliszek M, Franaszczyk M, Kozluk E et al. Association between variants on chromosome 4q25, 16q22 and 1q21 and atrial fibrillation in the Polish population. PLoS One 2011; 6 (7): e21790.
- Goodloe A.H, Herron K.J, Olson T.M. Uncovering an intermediate phenotype associated with rs2200733 at 4q25 in lone atrial fibrillation. Am J Cardiol 2011; 107 (12): 1802-5.
- Lubitz S.A, Sinner M.F, Lunetta K.L et al. Independent susceptibility markers for atrial fibrillation on chromosome 4q25. Circulation 2010; 122 (10): 976-84.
- Lee K.T, Yeh H.Y, Tung C.P et al. Association of RS2200733 but not RS10033464 on 4q25 with atrial fibrillation based on the recessive model in a Taiwanese population. Cardiology 2010; 116 (3): 151-6.
- Viviani Anselmi C, Novelli V, Roncarati R et al. Association of rs2200733 at 4q25 with atrial flutter/fibrillation diseases in an Italian population. Heart 2008; 94 (11): 1394-6.
- Shi L, Li C, Wang C et al. Assessment of association of rs2200733 on chromosome 4q25 with atrial fibrillation and ischemic stroke in a Chinese Han population. Hum Genet 2009; 126 (6): 843-9.
- Kirchhof P, Bax J, Blomstrom-Lundquist C et al. Early and comprehensive management of atrial fibrillation: executive summary of the proceedings from the 2nd AFNET-EHRA consensus conference 'research perspectives in AF'. Eur Heart J 2009; 30 (24): 2969-77.
- Page S.P, Siddiqui M.S, Finlay M et al. Catheter ablation for atrial fibrillation on uninterrupted warfarin: can it be done without echo guidance? J Cardiovasc Electrophysiol 2011; 22 (3): 265-70.
Дополнительные файлы
