Актуальные вопросы клинической фармакологии амлодипина: предпочесть оригинальный или генерический препарат?

Аннотация

Выбор амлодипина (таблетки) как лекарственного препарата основан на трех базовых критериях: клиническая эффективность, безопасность/переносимость и качество. В статье рассматриваются последовательные этапы клинической фармакологии и фармакотерапии: от таблетки амлодипина (фармацевтический этап) до клинического ответа (терапевтический этап). Предложен алгоритм оценки взаимозаменяемости референтного и воспроизведенного препаратов, содержащих амлодипин.

Полный текст

Среди групп лекарственных препаратов (ЛП), применяемых для лечения артериальной гипертензии (АГ), широко используются антагонисты кальция (АК). Современные АК обладают высокой антигипертензивной эффективностью и органопротективным действием, имеют хорошую переносимость. Важное место среди АК занимает амлодипин, который представляет собой АК дигидропиридинового ряда III поколения по классификации T.Toyо-Oka и W.Nayler [1]. Рассмотрим последовательные этапы взаимодействия системного антигипертензивного препарата и организма пациента. «Дорожная карта» системного антигипертензивного препарата амлодипина При взаимодействии системного антигипертензивного препарата и организма выделяют 4 последовательных этапа - «дорожная карта» амлодипина (рис. 1). 1. Первый, фармацевтический этап включает все процессы, связанные с доставкой и высвобождением из лекарственной формы (таблетки) молекул активного вещества. Способность таблетки правильно растворяться в желудочно-кишечном тракте с высвобождением лекарственного вещества (ЛВ) определяется составом ее вспомогательных веществ и оболочки. Под словом «правильно» понимается соблюдение заданной кинетики высвобождения ЛВ: • быстрое высвобождение ЛВ (IR, immediated release) в пределах 0,5-2 ч; • замедленное/модифицированное высвобождение ЛВ (SR, sustained release) в течение 2-6 ч; • лекарственные формы с контролируемым высвобождением (CR/XL, controlled release/extended release) сроком до 16-20 ч. Таблетки, содержащие амлодипин (5-10 мг), не покрыты пленочной оболочкой, характеризуются быстрым и полным растворением в пределах 1 ч. 2. С появлением свободных/не связанных с лекарственной формой молекул амлодипина (рис. 2) начинается второй, фармакокинетический этап действия препарата. Он описывается процессами всасывания/адсорбции, поступления в системный кровоток, распределения, метаболизма и выведения из организма. Амлодипин, производное дигидропиридина, характеризуют длительный период полувыведения (35-50 ч) и большая продолжительность действия, которая позволяет принимать препарат 1 раз в сутки и контролировать артериальное давление (АД) равномерно в течение суток [2]. Амлодипин отличается высокой тканевой селективностью, его эффект на гладкомышечные клетки сосудов в 80 раз превышает воздействие на кардиомиоциты. За счет этого амлодипин вызывает выраженное снижение общего периферического сосудистого сопротивления и практически не влияет на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость [3]. 3. Третий, фармакологический этап. Молекулы активного вещества находят и прочно связываются с мишенью действия - медленными кальциевыми каналами (каналы L-типа), препятствуя их активности. Блокирование кальциевых каналов вызы-вает ингибирование трансмембранного входа ионов кальция внутрь клетки (в большей степени - в гладкомышечные клетки сосудов, чем в кардиомиоциты). Экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют об антиатеросклеротическом эффекте амлодипина, что является важным моментом в лечении больных АГ и ишемической болезнью сердца (ИБС) [4]. Антиатерогенное действие АК обусловлено их антиоксидантными и антипролиферативными свойствами, что препятствует проникновению и депонированию эфиров холестерина в сосудистой стенке. Амлодипин, как и другие АК, обладает способностью замедлять агрегацию тромбоцитов. 4. Конечный, терапевтический этап - ответ организма на фармакологическое действие системного антигипертензивного препарата амлодипина - включает клинические проявления лечебного действия (гипотензивный, антисклеротический, антиагрегантный эффекты, органопротективные свойства) и возможные побочные явления (головная боль, тошнота, периферические отеки, «приливы» крови к коже лица и др.). Амлодипин обладает выраженным гипотензивным действием в отношении как систолического, так и диастолического АД. Результаты проведенных клинических исследований свидетельствуют о высокой антигипертензивной эффективности этого препарата: у пожилых пациентов среднее снижение систолического АД при его применении составило 24,1 мм рт. ст., у больных изолированной систолической АГ - 25,9 мм рт. ст., у больных сахарным диабетом - 19,8 мм рт. ст., у пациентов с хронической почечной недостаточностью - 19,1 мм рт. ст. [5]. Препарат хорошо переносится пациентами, при внезапном прекращении его приема не наблюдается синдрома отмены. В исследовании ALLHAT проводился сравнительный анализ влияния терапии тремя различными классами препаратов на частоту развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ. В исследование были включены более 30 тыс. пациентов, период лечения в среднем составил около 5 лет. По влиянию на сердечно-сосудистый прогноз амлодипин оказался сопоставимым с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента лизиноприлом, а по ряду позиций превзошел последний [6]. По данным исследования ALLHAT, амлодипин наиболее эффективно снижал риск общей смертности, частоту возникновения ИБС и ее осложнений. Кроме того, амлодипин превосходил лизиноприл по предупреждению заболеваний периферических сосудов и инсультов [6]. В многоцентровом исследовании VALUE, включавшем более 15 тыс. пациентов с АГ, проводилось сравнение эффективности терапии амлодипином и блокатором рецепторов ангиотензина валсартаном [7]. Результаты исследования не обнаружили статистических различий по частоте развития инсультов и летальности при лечении амлодипином и валсартаном. Однако риск инфаркта миокарда на 19% достоверно ниже был в группе амлодипина. Гипотензивный эффект (особенно начальный) также оказался более выраженным на фоне приема амлодипина. Полученные данные еще раз подчеркивают возможность достижения целевого уровня АД при лечении амлодипином. В исследовании PREVENT у 825 больных с ангиографическими признаками стенозирующего атеросклероза амлодипин достоверно уменьшал толщину интимы сонных артерий [8]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании CAPARES назначение амлодипина больным, перенесшим коронарную ангиопластику, снижало суммарный риск неблагоприятных исходов на 35% [9]. В рамках сравнительного рандомизированного исследования CAMELOT с помощью внутрисосудистой эхографии изучено влияние амлодипина на прогрессирование коронарного атеросклероза. У больных ИБС при приеме амлодипина отмечалась достоверная тенденция к снижению прогрессирования атеросклеротического процесса [10]. Оригинальный и генерические препараты амлодипина: вопросы взаимозаменяемости На российском фармацевтическом рынке доступны оригинальный препарат амлодипина (препарат Норваск®) и большое число генерических препаратов различных производителей. В настоящее время в Российской Федерации зарегистрированы около 40 генерических версий препарата Норваск® (производитель - компания Pfizer, Германия). Следует отметить, что генерическая версия препарата всегда отличается по составу от оригинальной таблетки: фармацевтическая композиция генерической таблетки всегда изменена [11]. Перед тем как назначить генерический препарат, необходимо получить подтверждение его взаимозаменяемости, т.е. найти ответ на вопрос: «Какие есть свидетельства того, что генерический препарат обладает терапевтической эффективностью и безопасностью, сходными с оригинальным?» Если препараты взаимозаменяемы, то с медицинской точки зрения они равнозначны, а дальнейший выбор уже основывается на цене, личных предпочтениях врача/пациента, личном опыте назначения/применения препаратов. Сведений о такой важной характеристике, как «взаимозаменяемость», в отечественных регламентирующих документах пока нет. Отрадно отметить, что этот вопрос уже проработан: 22 декабря 2014 г. был подписан и вступил в силу с 1 июля 2015 г. Федеральный закон «О внесении изменений в Федеральный закон “Об обращении лекарственных средств” 429-ФЗ» [12]. В его части, касающейся установления порядка определения взаимозаменяемости ЛП, указано: «Информация о взаимозаменяемости ЛП подлежит включению в государственный реестр лекарственных средств с 1 января 2018 г.». В законе раскрывается понятие взаимозаменяемого ЛП, под которым «понимается ЛП с доказанной терапевтической эквивалентностью или биоэквивалентностью в отношении референтного ЛП, имеющий эквивалентные ему качественный состав и количественный состав действующих веществ, состав вспомогательных веществ, лекарственную форму и способ введения». При этом некоторые используемые до настоящего времени в законе определения претерпели изменения [12]. Так, вместо термина «оригинальное лекарственное средство» с 1 июля 2015 г. используется термин «референтный ЛП», который определяется как ЛП, впервые зарегистрированный в РФ, качество, эффективность и безопасность которого доказаны на основании результатов доклинических и клинических исследований, и который используется для оценки биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведенного или биоаналогового (биоподобного) ЛП. Тем не менее, в тексте данной статьи пока используются привычные для нашего медицинского сообщества термины «оригинальный» и «генерический» ЛП. Как было отмечено, в отечественном государственном реестре лекарственных средств информация о взаимозаменяемости зарегистрированных в РФ генериков появится не ранее 1 января 2018 г. Какие критерии можно использовать для того, чтобы составить представление о генерической версии препарата? Обратимся к зарубежной практике установления взаимозаменяемости препаратов. Эксперты Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration) признают терапевтически эквивалентными (взаимозаменяемыми) препараты только при соответствии их следующим критериям [13]: • наличие разрешения к применению; • фармацевтическая эквивалентность; • биоэквивалентность; • наличие надлежащей маркировки; • производство в соответствии с требованиями международного стандарта GMP (Good Manufacturing Practice). Последовательно остановимся на каждом из перечисленных критериев. 1. Разрешение к применению На сайте государственного реестра лекарственных средств РФ (http://grls.rosminzdrav.ru) находим официальную информацию по каждому препарату: номер и дату регистрационного удостоверения, его владельца, инструкцию по медицинскому применению (последнюю версию, а также всю историю внесенных изменений, утвержденных Росздравнадзором). Препарат Норваск® имеет приоритетную дату регистрации (зарегистрирован в 1993 г., НД 42-8612-93), поэтому, согласно принятым изменениям в Законе «Об обращении лекарственных средств», он является референтным ЛП. 2. Фармацевтическая (химическая) эквивалентность ЛП считаются фармацевтическими эквивалентами, если они не отличаются по составу активных ингредиентов, имеют одинаковую лекарственную форму и способ введения. Однако фармацевтический эквивалент может отличаться от оригинала по таким характеристикам, как пространственная конфигурация, механизм выведения, по составу вспомогательных веществ, сроку хранения. Один из главных методов подтверждения фармацевтической эквивалентности - тест на растворимость [14]. Сведения о фармацевтической эквивалентности генерического препарата подаются в Росздравнадзор в составе регистрационного досье, они являются интеллектуальной собственностью производителя, открытый доступ к ним отсутствует [15]. 3. Фармакокинетическая эквивалентность, или биоэквивалентность Оценка биоэквивалентности («фармакокинетической эквивалентности») лекарственных средств - основной вид медико-биологического контроля воспроизведенных (генерических) лекарственных средств [16]. Биоэквивалентность - это эквивалентность воспроизведенного лекарственного средства оригинальному лекарственному средству по фармакокинетическим параметрам, т.е. биоэквивалентными признаются два препарата, если в равных экспериментальных условиях они обладают одинаковой степенью и скоростью всасывания, распределения и выведения из организма. Исследования биоэквивалентности проводят на 18-24 здоровых добровольцах с помощью рандомизированного перекрестного метода. В то же время исследование биоэквивалентности лишь предполагает, что фармакокинетически эквивалентные оригиналу воспроизведенные препараты обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность фармакотерапии. Результаты изучения биоэквивалентности генериков, как и данные по фармацевтической эквивалентности, отсутствуют в открытых источниках информации. 4. Производство в соответствии с требованиями стандарта GMP Из инструкции по медицинскому применению препарата невозможно определить, произведен препарат по стандартам GMP или его производство регламентировано только отраслевым/национальным стандартом (в РФ - ОСТ, ГОСТ). К сожалению, все это затрудняет составление аналитической справки о качестве входящих в состав препарата вспомогательных веществ и технологическом процессе производства (сделать вывод о качестве препарата). В условиях закрытой информации о препарате важным критерием оценки его качества, состава и производства является указание на страну-производитель. В странах Европейского союза, Северной Америки производство лекарственной продукции соответствует стандартам GMP. Какие условия необходимо соблюсти, чтобы получить качественный генерический препарат: вопросы качества Не каждый ЛП можно качественно воспроизвести, и не каждый генерик является качественно воспроизведенным препаратом. ЛП состоит из 2 важных составляющих: • фармацевтическая субстанция (действующее/активное вещество), определяющая лечебное действие препарата; • вспомогательные вещества, отвечающие за стабильность препарата в процессе хранения и способствующие доставке активного ЛВ к месту его непосредственного действия. Выбор вспомогательного компонента определяется технологическим уровнем производства, химической природой активного вещества (должна быть исключена несовместимость активного компонента и вспомогательных ингредиентов). В конечном итоге это определяет качество ЛП и его себестоимость. Применение несертифицированных вспомогательных веществ значительно снижает затраты на производство препарата, но создает предпосылки для его непрогнозируемой фармакокинетики и, следовательно, эффективности и безопасности. Сертификатом качества вспомогательных веществ является их соответствие Европейской фармакопее, Британской фармакопее или фармакопее США. Указание на эту важную информацию можно найти в инструкции по медицинскому применению препарата (европейская практика), либо, чаще всего, в нормативном документе на препарат [17]. После химического названия вещества можно встретить сокращение Eu.P. или USP (Европейская или Американская фармакопея соответственно). Нормативная документация является интеллектуальной собственностью производителя и предоставляется по запросу только на основании доброй воли производителя. Итак, в отечественном государственном реестре лекарственных средств официальная информация о взаимозаменяемости генерических препаратов пока отсутствует. Т.е. нет прямых гарантий, что генерик будет таким же эффективным и безопасным, как оригинальный препарат. Регистрация генерика не свидетельствует напрямую о его взаимозаменяемости, т.е. его терапевтической эквивалентности. Доказательная база клинических исследований препаратов, содержащих амлодипин Источником информации о терапевтической эффективности препарата является доказательная база его клинических исследований. Норваск® является одним из самых изученных представителей класса АК. Практически все данные по безопасности и эффективности амлодипина касаются его безилатной соли. За период с 1980 по 2010 г. проведено 800 клинических испытаний амлодипина безилата, в которых участвовали более 600 тыс. пациентов. К числу наиболее значимых исследований, в которых участвовал амлодипина безилат, следует отнести ALLHAT, VALUE, PREVENT, CAPARES, CAMELOT. Все они выполнены на оригинальном препарате амлодипина. Проанализированы доступные в рецензируемых журналах сравнительные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) оригинального амлодипина и его генериков в российской кардиологической практике [18]. Всего было опубликовано 3 таких исследования, а большинство используемых препаратов амлодипина в клинических исследованиях оценивались не на предмет соответствия оригинальному препарату. Все 3 исследования не выявили статистически значимых различий по основным количественным показателям, отражающим клинический эффект (в первую очередь изменение уровней АД) между оригинальным препаратом и генериком, однако продемонстрировали ту или иную степень несоответствия по качественным показателям, отражающим как эффективность, так и безопасность изучаемых ЛП. Критерии такого анализа были разработаны ранее [19] и использовались для сравнения оригинальных препаратов и генериков с самыми различными механизмами действия. Другим возможным методом оценки оригинального препарата и генерика является использование регистра. Как известно, регистры достаточно широко применяются для выявления побочных действий ЛП, нередко выявляя те из них, которые не были зарегистрированы в РКИ [20]. Вопросы эффективности и безопасности, а также приверженность терапии препаратами амлодипина были оценены в регистре ПРОФИЛЬ [18]. Выявлено различие в используемых дозах оригинального амлодипина и его генериков. Это позволило исследователям предположить, что для достижения определенного антигипертензивного эффекта требуется бóльшая доза генерика, чем для оригинального препарата. Ранее этот факт был подтвержден в контролируемом исследовании при сравнении оригинального эналаприла и одного из его генериков [21]. Нельзя не отметить различия в переносимости оригинального препарата и генериков амлодипина в регистре ПРОФИЛЬ. Кроме того, применение бóльшей дозы амлодипина при использовании генерика могло способствовать развитию нежелательных явлений [22]. Использование регистров большего масштаба позволит точнее оценить выявленные различия. Имеются данные о том, что амлодипин способен вступать в химическую реакцию с лактозой, в результате которой образуется продукт деградации в виде гликозида амлодипина безилата. Это соответствует реакции Майяра (англ. Maillard reaction) между первичными аминами и углеводом (в нашем случае - химическая реакция между аминогруппой дигидропиридиновой структуры амлодипина и лактозой), поэтому исследователями было рекомендовано избегать использования лактозы в препаратах амлодипина с точки зрения безопасности, качества и эффективности [23, 24]. К тому же отсутствие у некоторых неоригинальных таблеток амлодипина пленочной оболочки повышает риск нежелательного взаимодействия амлодипина и лактозы вследствие воздействия влаги воздуха [25]. Таким образом, важно помнить, что на качество ЛП может влиять не только качество фармацевтической субстанции (действующее/активное вещество), но также состав вспомогательных ингредиентов и наличие оболочки. Вернемся к вопросу, вынесенному в название статьи. В связи с отсутствием в отечественных и международных базах данных сведений о взаимозаменяемости оригинального и генерических форм амлодипина, при выборе следует отдавать предпочтение оригинальному препарату Норваск® (амлодипин 5/10 мг).