Применение витаминов группы В в терапии полинейропатии разного генеза

Полный текст

Ефицит витаминов группы В принимает участие в патогенезе целого ряда заболеваний центральной и периферической нервной системы: полинейропатии, подострая дегенерация спинного мозга с поражением задних столбов, синдром Корсакова-Вернике, пиридоксинзависимая эпилепсия, дефект закладки нервной трубки и другие патологии нервной системы плода (развивается при недостатке витаминов группы В у матери) и т.д. [1, 2]. Неудивительно поэтому, что витамины этой группы являются одними из наиболее часто применяемых в неврологии препаратов. Очевидным показанием к их назначению служат генетические дефекты метаболизма витаминов и витамин-дефицитные состояния, кроме того, ряд других неврологических заболеваний (туннельные синдромы, полинейропатии, астения, психозы и пр.), где дефицит витаминов группы В отсутствует. В частности, широко известным показанием к назначению витаминов группы В является болевой синдром при нейропатиях. Считается, что витамины группы В обладают собственным анальгетическим действием, по данным экспериментальных исследований, влияние на боль предположительно связано с: • подавлением синтеза и/или блокированием действия воспалительных медиаторов; • торможением ноцицептивной активности в нейронах задних рогов и таламусе; • усилением серотонинергической и норадренергической антиноцицептивной активности [3]. Механизмы действия витаминов и их свойства еще до конца не изучены, и научные исследования в этом направлении непрерывно продолжаются. На сегодняшний день накоплен уже большой опыт клинического применения витаминов группы В и довольно хорошо изучена их клиническая эффективность: проведено более 100 исследований, посвященных как отдельному, так и совместному применению витаминов В1, В6 и В12, и их сочетанию с анальгетиками в комплексной терапии болевого синдрома. Витамин В12 (цианокобаламин) - сложное комплексное соединение, которое отсутствует в растительной пище и синтезируется микроорганизмами. Цианокобаламин оказывает эритропоэтическое, гомопоэтическое, противоанемическое и метаболическое действие, участвует в липидном, белковом и углеводном обмене. В частности, В12 необходим для окисления жирных кислот и распада ряда аминокислот (метионина, изолейцина, валина и треонина), при нарушении окислительной реакции в организме накапливаются метаболиты, вызывающие демиелинизацию нервных волокон и дистрофию нервных клеток [4]. Дефицит В12 проявляется пернициозной анемией и неврологическими расстройствами. Могут развиваться психическая и когнитивная дисфункция вплоть до деменции, фуникулярный миелоз, полинейропатия. Неврологические расстройства раннего детского возраста характеризуются отставанием психического и моторного развития, апатией, раздражительностью, снижением аппетита вплоть до анорексии. Основой патогенеза в данном случае служат накопление лактата в нейронах мозга, увеличение концентрации нейротоксических цитокинов в спинномозговой жидкости, задержка миелинизации или демиелинизация нервных волокон [5]. Иногда клинические проявления неврологического плана могут опережать гематологические нарушения, а у 15% пациентов характерные изменения крови вообще отсутствуют. Наиболее надежным диагностическим показателем в таком случае является определение повышенных серологических уровней гомоцистеина и метилмалоновой кислоты [6]. Влиянию цианокобаламина на болевой синдром посвящено наибольшее количество исследований (более 90), и только в одном не было достигнуто достоверного снижения интенсивности боли. Изучались пациенты с разными нозологиями - полинейропатическим синдромом, в частности диабетической полинейропатией (ДПН), болями при стенозе спинномозгового канала, неспецифическими болями в спине: • Большое рандомизированное клиническое исследование в 2000 г. доказательно продемонстрировало снижение интенсивности болевого синдрома и улучшение двигательных функций у пациентов с хроническими болями в спине на фоне внутримышечного введения В12 [7]. • В следующем исследовании было показано, что эффективность В12 при терапии нейропатической боли у пациентов с ДПН в несколько раз превосходит эффективность нортриптилина, кроме того, отмечалось достоверное уменьшение ощущения жжения, зябкости и парестезий [8]. • В 2011 г. еще одно плацебо-контролируемое исследование вновь подтвердило эффективность и безопасность применения В12 при болях в спине, сообщалось, что В12 действует и на ноцицептивную, и на нейропатическую боль [9]. Витамин В6 - это групповое название трех производных пиримидина: пиридоксаль, пиридоксин и пиридоксамин, которые играют важную роль в жировом и белковом обмене. Пиридоксаль-5-фосфат (активная форма витамина В6) является коферментом более чем в 100 ферментативных реакциях. В частности, он участвует в синтезе простагландинов, серотонина, катехоламинов, глутаминовой кислоты, g-аминомасляной кислоты, гистамина и многих других веществ, необходимых для функционирования центральной и периферической нервных систем, а также в процессах миелинизации нервов. Показано, что витамин В6 имеет не меньшую антиоксидантную активность, чем витамины Е и С [10]. Для дефицита В6 характерны специфические кожные проявления (себорея области носа, глаз и рта в сочетании с глосситом и стоматитом), изменение эритропоэза и разные нарушения деятельности нервной системы: возможно возникновение эпилептиформных судорог [11], депрессивных расстройств (особенно у лиц пожилого возраста) [12], дистальной симметричной полинейропатии преимущественно сенсорного характера, проявляющейся парестезиями в виде «покалывания иголками» и ощущением онемения. Надо отметить, что возможность недостатка пиридоксина рассматривается при дифференциальной диагностике любой сенсорной или сенсомоторной формы полинейропатий [13]. Обычно дефицит витамина В6 сочетается с недостатком других витаминов группы В, к примеру, дефицит В6 обнаруживается более чем у 30% больных алкоголизмом [14]. В лечении боли витамин В6 наиболее часто и эффективно используется при туннельных синдромах, что подтверждено рядом клинических исследований. В исследовании с участием 994 пациентов с синдромом карпального канала было продемонстрировано, что базовое лечение с дополнительным назначением витамина В6 дало уменьшение симптоматики у 68% больных, аналогичное лечение без пиридоксина - у 14,3% пациентов [15]. Еще 8 работ, посвященных эффективности В6 при карпальном синдроме, подтверждают факт уменьшения клинических симптомов заболевания и нарушений электрофизиологических показателей. Это может быть связано со скрытой недостаточностью витамина, поскольку при его дефиците могут возникать парестезии и онемение в кистях, и/или с его антиноцицептивным действием [16]. Известно также, что большие дозы витамина В6 (более 500 мг) могут вызывать токсический эффект с развитием полинейропатии [17], поэтому его прием при лечении синдрома запястного канала ограничивают дозой 200 мг/сут, которая считается эффективной и безопасной [15]. Витамин B1 (тиамин) является водорастворимым веществом. Его биологическая роль (как и других витаминов) в организме человека связана с синтезом ряда ферментов. Тиамин необходим для осуществления энергетического метаболизма (углеводного, белкового и жирового обмена), биосинтеза ацетилхолина [4], проведения возбуждения в нервных волокнах [18] и их регенерации, построения мембран нервных клеток [19] и их защиты от токсического воздействия продуктов перекисного окисления [20]. Недостаток витамина В1 приводит к дефициту энергообразования за счет нарушения сгорания углеводов, и следовательно, к недостаточному биосинтезу аминокислот и нуклеиновых кислот, жирорастворимых кислот, холестерина и ряда гормонов [6]. Авитаминоз В1 способствует накапливанию продуктов недоокисления пирувата, которые оказывают токсическое действие на центральную нервную систему. Тяжелый дефицит тиамина, приводящий к дисфункции нервной, дыхательной и сердечно-сосудистой систем, известен как болезнь бери-бери. Нарушение обмена тиамина участвует в патогенезе периодической атаксии, атаксии Фридрейха и спиноцеребеллярной атаксии 1-го типа. Чаще всего в клинической практике с дефицитом В1 можно встретиться при ДПН и алкогольной полинейропатии - АПН (тиаминовая недостаточность встречается у каждого 4-го алкоголика) [21]. Для этих видов полинейропатий характерен болевой синдром, и влияние на него витамина В1 достаточно хорошо изучено в экспериментальных и клинических исследованиях. Результаты метаанализа 13 рандомизированных исследований тиамина при АПН и/или ДПН с участием 741 пациента подтвердили, что большие дозы витамина дают кратковременное уменьшение выраженности болей и парестезий, а также улучшение температурной и вибрационной чувствительности, при хорошей переносимости витамина [22]. Комбинированное применение витаминов В1+В6+В12 обычно более предпочтительно, чем монотерапия, поскольку, во-первых, в большинстве случаев выявляется недостаток сразу нескольких витаминов группы В, во-вторых, из-за кумулирования эффектов комбинированные препараты более эффективны. В комплексной терапии болевого синдрома часто используется сочетание нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) с витаминами группы В. Клинически и на экспериментальных моделях было показано, что такое совместное назначение усиливает анальгетический эффект НПВП, габапентина, дексаметазона и вальпроатов при нейропатиях [23] и позволяет снизить их дозу, уменьшаются сроки лечения и риск развития побочных эффектов. Например, в многоцентровом исследовании у 418 пациентов с острой фазой болевого корешкового синдрома сравнивали эффективность монотерапии диклофенаком 25 мг и комбинации диклофенака 25 мг с витаминами В1 50 мг + В6 50 мг + В12 0,25 мг в течение 2 нед лечения, и было показано, что при комбинированной терапии эффект развивался быстрее и был более выраженным (оценивалось уменьшение болевого синдрома), чем при монотерапии диклофенаком, авторы отмечают, что эффективность была выше у пациентов с выраженным корешковым синдромом [24]. Схожие результаты получены в других исследованиях у пациентов с болями в спине, в частности, в ряде российских работ показано, что комбинированное лечение позволяет сократить сроки лечения и уменьшить эффективную дозу НПВП [25]. Витамины группы В в лечении ДПН ДПН - наиболее частое осложнение сахарного диабета (СД), встречающееся более чем у 50% больных [26]. При ДПН поражаются чувствительные, двигательные, вегетативные волокна, при этом степень поражения может варьировать. Условно выделяют нейропатию, затрагивающую периферические нервы, автономную нейропатию с нарушением вегетативной иннервации органов и центральную, при которой страдают черепно-мозговые нервы [27]. Наиболее распространенной формой ДПН считается хроническая сенсомоторная дистальная симметричная полинейропатия (выявляется примерно у 30% пациентов с СД типа 1 и у 40% - типа 2) [28]. Обычно она развивается медленно, прогредиентно, часто сочетается с нефропатией и ретинопатией, выраженность клинических проявлений зависит от продолжительности диабета и эффективности гипогликемической терапии. ДПН обычно протекает с хроническим болевым синдромом [29], безболевые формы составляют всего порядка 30%. Боль резко снижает качество жизни пациентов с СД и требует пристального внимания в плане терапии. Основные клинические симптомы хронической сенсомоторной ДПН: • боль (чаще жгущая, плохо локализованная, усиливающаяся ночью); • гиперестезии (легкое прикосновение вызывает боль); • парестезии (онемение, покалывание, зябкость); • симметричное снижение тактильной, болевой, температурной, вибрационной чувствительности (характерно начало с пальцев ног и постепенное распространение на стопу, голень, затем кисти рук, в тяжелых случаях на область живота и груди); • снижение или выпадение рефлексов; • умеренная слабость в дистальных отделах конечностей и атрофии мышц; • трофические расстройства вследствие вегетативной нейропатии (изменение цвета и температуры, сухость, истончение и трещины на коже, омозолелости). Клинически выраженные формы составляют 25-50% случаев ДПН, у многих больных ДПН долгое время протекает бессимптомно или с минимальными проявлениями [30]. Однако даже при стертой симптоматике трофические нарушения прогрессируют и на фоне постоянной микротравматизации стопы приводят к формированию язв, развивается синдром диабетической стопы, который может закончиться ампутацией. Поэтому чрезвычайно важны максимально раннее выявление и адекватное лечение ДПН. Характерные признаки субклинической (бессимптомной) ДПН представлены в табл. 1. Лечение ДПН всегда комплексное и включает: • этиологическую терапию (контроль уровня глюкозы в крови); • патогенетическое воздействие (витамины группы В, a-липоевая кислота, Актовегин); • симптоматическую терапию (прежде всего коррекцию болевого синдрома и проявлений вегетативной недостаточности); • влияние на факторы риска и профилактику поздних осложнений. Контроль уровня сахара в крови является необходимым, но недостаточным условием успешного лечения ДПН. Длительная гипергликемия лежит в основе развития ДПН, однако механизмы повреждения нервных волокон до конца не понятны, предполагается роль метаболических, сосудистых, наследственных и дизиммунных нарушений. Целесообразным с точки зрения патогенетического лечения считается применение препаратов нейрометаболического действия, среди которых важное место занимают витамины группы В. Прежде всего это касается тиамина (В1), механизм его терапевтического действия при ДПН связан с его способностью тормозить гликолиз, образование лактата и конечных продуктов гликилирования, тем самым ослабляя токсический эффект гипергликемии. Кроме того, витамин В1 самостоятельно или в комбинации с В6 и В12 может уменьшать боль при ДПН. Предпочтительно применение комбинированных форм, поскольку известно, что витамины группы В взаимно потенцируют эффекты друг друга. Необходимо отметить также, что терапия СД связана с применением препаратов, нарушающих метаболизм витаминов группы В в организме. Так, многократно клинически и экспериментально показано, что метформин, являющийся базовым препаратом при СД, способствует снижению витамина B12 в крови, нарушает усвоение тиамина и других витаминов группы В [32]. Это осложнение развивается при длительной терапии метформином и усугубляется дефицитом кальция, приемом антацидных препаратов, снижающих всасывание витамина В12 в желудочно-кишечном тракте. Возникающий при этом гиповитаминоз B12 стимулирует развитие ДПН, астении и осложняет течение СД. Кроме того, для пациентов с СД типа 2 типично усиленное выведение витаминов группы В с мочой. Соответственно, пациенты с СД и особенно пациенты, получающие метформин, нуждаются в регулярной терапии витаминами группы В, курсами 2-3 раза в год [33]. Витамины группы В в лечении алкогольной нейропатии АПН является одним из самых распространенных неврологических синдромов алкогольной болезни, она встречается чаще, чем алкогольная миопатия (30-60% больных), поражение желудочно-кишечного тракта (30-50%), цирроз печени (15-20%), кардиомиопатия (15-35%), энцефалопатия (1%). Выделяют две основные формы АПН: остро-подострую и хроническую, они отличаются клинической картиной, механизмами развития и могут сочетаться друг с другом. Частота клинических форм АПН составляет от 9 до 30%, а субклинических - до 67-70% [34]. Часто АПН протекает латентно: клинические симптомы нейропатии при хронической алкогольной интоксикации выявляются более чем в 50%, а при применении электрофизиологических методов - 90% [35]. Известно, что АПН - это алиментарно-токсическая нейропатия, в патогенезе которой большое значение имеют: • многогранное токсическое влияние алкоголя; • дефицит витамина В1, связанный с недостаточным питанием и/или нарушениями всасывания (синдромом мальабсорбции). Этанол и его метаболиты, особенно ацетальдегид, оказывают прямое токсическое действие на волокна периферической нервной системы, из-за которого в первую очередь страдают тонкие немиелинизированные и слабомиелинизированные соматические волокна, а также вегетативные волокна (C и Ab), тогда как хорошо миелинизированные волокна (Aa и Ab) в большей степени реагируют на дефицит тиамина (см. рисунок). Предполагается, что этанол активирует рецепторы глутамата в спинном мозге, вызывая развитие глутаматной нейротоксичности, усиливая процессы свободнорадикального перекисного окисления липидов и продукцию провоспалительных цитокинов. Кроме того, этанол снижает синтез и нарушает нормальную конфигурацию белков цитоскелета нервных волокон и замедляет аксональный транспорт. В экспериментах на животных выявлены активация этанолом клеток микроглии спинного мозга, повышение активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и симпатоадреналовой систем. Эти изменения в сочетании с алкоголь-индуцированным окислительным стрессом способствуют формированию центральной сенситизации в спинном мозге и, следовательно, развитию нейропатического болевого синдрома, характерного для АПН (см. рисунок) [36]. В случае АПН с острой или подострой симптоматикой ведущая роль в патогенезе отводится дефициту в органах и тканях организма витамина В1 и его активной формы - дифосфата тиамина, в результате снижается встраивание липидов в миелин, нарушаются биосинтез и метаболизм нейромедиаторов, в нейронах появляются зоны с лактатацидозом и внутриклеточным накоплением кальция, что усиливает нейротоксический эффект алкоголя [19, 37]. Клинически АПН чаще всего протекает в виде симметричной дистальной сенсомоторной полинейропатии, в основе которой лежит аксональная дегенерация (табл. 2). Сначала обычно возникают парестезии (мурашки, покалывание, жжение), но может наблюдаться и дебют с болевого синдрома (острая жгущая или тупая ноющая боль, болезненность в подошвах и икроножных мышцах). Характерны сочетание парестезий и онемений с болью, усиление болей по ночам, возможно появление аллодинии. Рано нарушается вибрационная чувствительность, что приводит к развитию сенситивной атаксии, сухожильные рефлексы снижаются и пропадают. Двигательные нарушения (слабость, атрофии) присоединяются на поздних стадиях и более выражены дистально. Появление вегетативной недостаточности довольно характерно для АПН, и она значительно ухудшает качество жизни пациентов [38]. Выделяют следующие стадии полинейропатии: • 0 - полинейропатия отсутствует; • I - асимптомная полинейропатия; • II - клинически проявляющаяся полинейропатия; • III - полинейропатия с выраженным функциональным дефектом. Лечение АПН наиболее эффективно на субклинической стадии поражения, когда повреждение периферических нервов носит обратимый характер. Основными направлениями терапии АПН являются: • отказ от алкоголя; • полноценное сбалансированное питание; • восполнение дефицита витаминов (парентеральное введение тиамина, других витаминов группы В, витамина А, аскорбиновой, фолиевой, пантотеновой кислоты, биотина); • дезинтоксикационные мероприятия; • гепатопротекция; • улучшение периферической гемодинамики; • симптоматическая коррекция клинических симптомов. Лечение токсических эффектов алкоголя обязательно включает антиоксидантную терапию, одними из наиболее мощных антиоксидантов являются витамины группы В. Их назначение способствует восстановлению функции периферических нервов и таким образом предотвращает развитие вегетативных и трофических расстройств, кроме того, снижает проявления болевого синдрома. Поскольку снижение концентрации тиамина в крови выявляется у 40-80% лиц с хроническим алкоголизмом и, как уже говорилось, принимает непосредственное участие в патогенезе заболевания, назначение витаминов группы В считается патогенетически обоснованным и обязательным при терапии АПН [40]. Их эффективность при АПН доказана в целом ряде экспериментальных исследований и клинических испытаний. В плацебо-контролируемом исследовании 325 пациентов с АПН получали витамины группы В перорально в течение 12 нед [41]: 1-я группа получала комплекс витаминов В1, В2, В6 и В12, 2-я группа дополнительно еще получала фолиевую кислоту (витамин В9) и 3-я группа - плацебо. В 1 и 2-й группах были выявлены достоверное снижение интенсивности нейропатической боли и улучшение вибрационной чувствительности по сравнению с группой плацебо. Авторы полагают, что токсическое действие этанола было основной причиной повреждения периферических нервов и клинический эффект витаминотерапии демонстрирует целесообразность ее использования у пациентов с хроническим алкоголизмом при наличии полинейропатии независимо от ее механизмов (токсического или дефицитарного). Известно, что дефицит тиамина при АПН развивается из-за нарушения всасывания в кишечнике, поэтому лечение тяжелых форм АПН рекомендуется начинать с парентерального введения для более быстрого и гарантированного наступления эффекта. Для данной терапии можно использовать инъекционный комплексный препарат Нейромультивит («Г.Л.Фарма ГмбХ», Австрия). Парентеральная форма Нейромультивита (ампулы 2 мл) содержит 3 витамина группы В в терапевтических дозировках: тиамин - 100 мг, пиридоксин - 100 мг и цианокобаламин - 1 мг. Также одним из преимуществ препарата является отсутствие в составе лидокаина, что снижает риск развития побочных эффектов, особенно со стороны сердечно-сосудистой системы. Это представляется особенно важным у пациентов с коморбидной патологией. Ниже приведен клинический пример случая АПН и терапии с применением препарата Нейромультивит. Пациент А., 55 лет, впервые пришел на прием невролога, до этого у врачей не наблюдался. Жалобы на момент осмотра: неустойчивость при ходьбе, «ноги стали ватные», боли и парестезии в дистальных отделах ног, болезненные судороги в икроножных мышцах, онемение пальцев ног. Анамнез. Со времен учебы в институте постоянно принимает алкоголь в количестве несколько стаканов вина или пива в день и около 250 мл крепких спиртных напитков - 2 раза в неделю, курит по пачке сигарет в день. Пять лет назад стал отмечать периодические болезненные сведения в икроножных мышцах и небольшую неустойчивость при ходьбе, которой не придал значения. За последний год - резкое ухудшение состояния в виде увеличения неустойчивости при ходьбе и стоянии (особенно с закрытыми глазами), появления чувства онемения пальцев ног. При осмотре обращают на себя внимание сухость, шелушение, отечность и небольшая синюшность кожных покровов дистальных отделов нижних конечностей, кожа теплая. Масса тела 70 кг, рост 170 см, артериальное давление 153/96 мм рт. ст., частота сердечных сокращений 75 уд/мин, тоны сердца приглушены, ритм правильный, шумов нет, дыхание жесткое, хрипов нет. В неврологическом статусе: снижение ахилловых рефлексов с двух сторон; гипестезия по типу «гольф», нарушение вибрационной чувствительности и суставно-мышечного чувства в дистальных отделах нижних конечностей; пальценосовую пробу выполняет неуверенно, коленопяточную пробу выполняет с атаксией; в позе Ромберга пошатывание, усиливающееся при закрывании глаз; ходьба с закрытыми глазами с пошатыванием, неустойчивость. Отклонения лабораторных показателей: повышение уровня аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы. Инструментальные исследования: на компьютерной томограмме головного мозга - нерезко выраженная симметричная наружная и внутренняя гидроцефалия, признаки энцефалопатии, более вероятно - сосудистого генеза; электронейромиография нижних конечностей - несколько снижена скорость проведения импульса по моторным и сенсорным волокнам нервов и амплитуда М-ответа; дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий - признаки стенозирующего атеросклероза внечерепных отделов брахиоцефальных артерий без локальных нарушений гемодинамики; рентгенография органов грудной клетки - диффузный пневмосклероз; ультразвуковое исследование органов брюшной полости - признаки диффузных изменений печени и поджелудочной железы. У пациента диагностирована наиболее часто встречающаяся форма АПН - хроническая симметричная дистальная сенсомоторная полинейропатия. В данном случае нарастал функциональный дефект, поэтому лечение было начато с инъекционной формы комплекса витаминов В с последующим переходом на пероральный прием. Было рекомендовано: • Нейромультивит по стандартной схеме: 10 внутримышечных инфузий (по 2 мл) с дальнейшим переходом на таблетированную форму по 1 таблетке 3 раза в день. • Госпитализация в наркологическое отделение с целью дезинтоксикационной терапии и отказа от приема алкоголя. • Консультация терапевта для стабилизации гемодинамики. • Коррекция диеты. От госпитализации и консультации нарколога пациент отказался, лечился амбулаторно: снизил употребление алкоголя и скорректировал питание, начал прием гипотензивных препаратов по рекомендации терапевта, проделал внутримышечный курс Нейромультивита. На фоне этого отмечены улучшение общего состояния, исчезновение онемения и ощущения «ватных ног», улучшилось состояние кожи нижних конечностей. В неврологическом статусе положительная динамика заключалась в нормализации вибрационной чувствительности и суставно-мышечного чувства в ногах (что свидетельствует о восстановлении функции периферических нервов). Пациенту даны рекомендации: консультация терапевта для коррекции артериального давления, продолжение приема Нейромультивита per os в течение 2 мес; в дальнейшем - повторение курсов сосудистой и метаболической терапии. Таким образом, экспериментальные и клинические данные свидетельствуют об эффективности терапии витаминами группы В ряда заболеваний периферической и центральной нервной системы. Относительно терапии болевых синдромов можно сделать следующие выводы: витамины группы В обладают анальгетической активностью, их совместное применение более эффективно, чем монотерапия В1, В6, В12, в терапии острых болей комбинация витаминов группы В с НПВП более эффективна и безопасна, чем монотерапия НПВП. В будущем, скорее всего, показания к применению витаминов группы В будут расширяться.

Об авторах

Анна Александровна Пилипович

ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный университет им. И.М.Сеченова» Минздрава России

Email: aapilipovich@mail.ru
канд. мед. наук, доц. каф. нервных болезней 119991, Россия, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2

Список литературы

Дополнительные файлы