Статины в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Возможности розувастатина
- Авторы: Бубнова М.Г.1, Ильченко М.Ю.2, Лебедев П.А.3
-
Учреждения:
- ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Минздрава России
- ФКУЗ «Медико-санитарная часть МВД России по Самарской области»
- ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России
- Выпуск: Том 12, № 2 (2021)
- Страницы: 110-118
- Раздел: Обзоры
- Статья получена: 19.06.2021
- Статья одобрена: 19.06.2021
- Статья опубликована: 22.06.2021
- URL: https://cardiosomatics.ru/2221-7185/article/view/71732
- DOI: https://doi.org/10.26442//22217185.2021.2.200859
- ID: 71732
Цитировать
Полный текст
Аннотация
В статье обсуждаются современные принципы гиполипидемической терапии и подходы к ее назначению с позиции величины сердечно-сосудистого риска. Дана характеристика групп пациентов с разной величиной сердечно-сосудистого риска (от низкого до высокого) в первичной профилактике, обозначены целевые уровни холестерина липопротеидов низкой плотности, которых следует достигать при назначении современной гиполипидемической терапии. Представлены клинические эффекты статинов в первичной профилактике. Обсуждены клинические результаты двух крупных исследований с применением розувастатина, изменивших подходы к назначению статинов в первичной профилактике. Даны результаты анализов многолетнего наблюдения за пациентами в первичной профилактике после завершения рандомизированных клинических исследований. Обозначены подходы к приему статинов в распространении новой коронавирусной инфекции.
Ключевые слова
Полный текст
Список сокращений
Основными достижениями превентивной кардиологии как стратегии популяционного воздействия на распространенность сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) следует считать:
В соответствии с данными исследования по глобальному бремени заболеваний (Global burden of disease, 2015) ССЗ ответственны за 1/3 смертности в мире [1]. При ССЗ доминируют ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инсульты. Распространенность этих заболеваний обратно пропорциональна социально-экономическому индексу населения. Но даже в экономически развитых странах в последние 5 лет тенденция к уменьшению распространенности ИБС и инсульта нивелируется в сравнении с предшествующим 25-летним периодом.
В Российской Федерации смертность от ССЗ за период с 2003 по 2018 г. снизилась на 37%, но при сравнении с большинством стран Европы в настоящее время она выше в 3 раза [2]. Анализ смертности в РФ демонстрирует существенный вклад ГХС в экономику страны с суммарными потерями в 1,3 трлн руб. ежегодно. Это эквивалентно 1,5% внутреннего валового продукта. Потери в экономике вследствие преждевременной смертности и снижения производительности труда составляют 97,7%.
Важность профилактики ССЗ сложно недооценить как в целом в популяции, так и для каждого конкретного человека. Национальным институтом здравоохранения Великобритании (National Institute for Health and Care Excellence – NICE) рассчитано, что снижение популяционного риска на 1% предотвращает 25 тыс. смертей от ССЗ и экономит 40 млн евро в год [3]. К настоящему моменту накоплено достаточно фактов о высокой эффективности применения немедикаментозной терапии в коррекции кардиоваскулярных ФР и профилактике ССЗ [4, 5]. Однако определенной части пациентов еще до клинических проявлений ССЗ требуется назначение гиполипидемической терапии. В этой связи следует остановиться на аспектах применения статинотерапии в первичной профилактике для снижения популяционного риска, доказательствах ее эффективности, препаратах и сопутствующих проблемах.
ГХС, проявляемая повышением концентрации в крови общего холестерина (ХС) за счет его наиболее атерогенной фракции – ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), имеет высокую распространенность в современной популяции, достигая 60% в РФ по данным эпидемиологического исследования ЭССЕ-РФ (Эпидемиология ССЗ в регионах РФ) [6]. В российской популяции 30,3% населения имеют уровень ХС ЛПНП в пределах 2,6–3,29 ммоль/л, а 47,6% – ≥3,3 ммоль/л. При этом частота назначения стратегического класса лекарственных средств для предупреждения развития атеросклеротических ССЗ – статинов у лиц высокого ССР в РФ, как и в других странах, остается низкой. По данным EUROASPIRE V (European Action on Secondary and Primary Prevention by Intervention to Reduce Events) с участием 78 центров по первичной профилактике из 16 стран Европы, включая и РФ, гиполипидемические препараты назначались только 34,1% пациентов без явных проявлений ССЗ [7]. При этом 97,3% пациентов рекомендовались статины. Из лиц, принимавших гиполипидемические препараты, о 100% приверженности лечению сообщили 61,3%, хотя у 53,1% лечившихся выявлялась повышенная концентрация ХС ЛПНП (>2,6 ммоль/л). Свой уровень ХС ЛПНП знали только 45,3% пациентов, и только 29,9% пациентов осведомлены о его целевом значении. По мнению организаторов EUROASPIRE V, серьезными причинами недостижения большинством целевого уровня ХС ЛПНП в условиях реальной клинической практики является недостаточная эффективность гиполипидемической терапии (вследствие назначения неадекватных доз статинов, выбора статинов с относительно невысокой ХС-снижающей активностью, плохой переносимости отдельных статинов) и низкая приверженность пациентов терапии.
Современные подходы к коррекции ГХС в первичной профилактике
Все современные рекомендации по профилактике ССЗ атеросклеротического генеза подчеркивают необходимость оценки общего ССР [5, 8, 9]. В нашей стране для стратификации ССР применяется шкала SCORE (Systematic Coronary Risk Estimation), в которой учитываются пол, возраст, факт курения, цифры систолического артериального давления (АД) и уровень общего ХС [9]. Эта таблица позволяет определить вероятность смерти от ССЗ начиная с 40-летнего возраста. Однако степень риска имеет зависимость и от социально-экономических факторов. В РФ, характеризующейся высокой частотой смертности от ССЗ, одинаковый набор ФР означает менее благоприятный прогноз, а следовательно, и более агрессивные подходы к их коррекции. Для пациентов без ССЗ выделяют 4 категории ССР: очень высокий, высокий, умеренный и низкий. При этом надо помнить и о дополнительных факторах, повышающих величину ССР, рассчитанную по шкале SCORE (табл. 1).
Таблица 1. Категории ССР в первичной профилактике и факторы, повышающие категорию ССР по шкале SCORE [8]
Table 1. CVR categories in primary prevention and factors that increase the CVR category by the SCORE scale [8]
Категория ССР | Характеристика лиц |
Очень высокий | • СД с поражением органов-мишеней (микроальбуминурия, ретинопатия или нейропатия), либо при наличии как минимум 3 основных ФР, либо длительное течение СД 1-го типа с ранним дебютом (>20 лет) • ХБП с выраженным нарушением СКФ<30 мл/мин/1,73 м2 • Семейная ГХС в сочетании со значимым ФР • 10-летний фатальный ССР≥10% по шкале SCORE |
Высокий | • Значимое повышение какого-либо одного ФР, в частности, общего ХС>8 ммоль/л, ХС ЛПНП>4,9 ммоль/л или АД≥180/110 мм рт. ст. • СД без поражения органов-мишеней при длительности ≥10 лет или с ФР • ХБП с умеренным нарушением СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м2 • Семейная ГХС без других значимых ФР • 10-летний фатальный ССР≥5% и <10% по шкале SCORE |
Умеренный | • Молодые пациенты (СД 1-го типа <35 лет или СД 2-го типа <50 лет) с длительностью СД<10 лет в отсутствие других ФР • 10-летний фатальный ССР≥1% и <5% по шкале SCORE |
Низкий | 10-летний фатальный ССР<1% по шкале SCORE |
Факторы, повышающие категорию ССР | Социальная депривация (причина многих ССЗ), ожирение и центральное ожирение, низкая физическая активность, семейный анамнез раннего дебюта ССЗ (мужчины <55 лет, женщины <60 лет), хронические иммуновоспалительные заболевания, значимые психиатрические заболевания, терапия по поводу ВИЧ-инфекции, фибрилляция предсердий, гипертрофия левого желудочка, синдром обструктивного ночного апноэ, ХБП, неалкогольная жировая болезнь печени |
Примечание. СКФ – скорость клубочковой фильтрации, ХБП – хроническая болезнь почек. |
Оценка суммарного риска фатальных сердечно-сосудистых осложнений (ССО) по шкале SCORE имеет ключевое значение, поскольку именно величина ССР определяет выбор профилактической стратегии и конкретных вмешательств. В современных условиях статины рассматриваются в качестве препаратов первого выбора для коррекции ГХС. Части пациентов с очень высоким ССР или сохраняющим высокий риск, несмотря на применение статинов в максимально переносимых дозах, может потребоваться комбинированная гиполипидемическая терапия (табл. 2).
Рекомендации | Класс рекомендаций | Уровень доказательности |
Рекомендуется назначение высокоэффективного статина вплоть до максимально переносимой дозы с целью достижения целевого уровня ХС ЛПНП для конкретной величины ССР | I | А |
Если на фоне приема максимально переносимой дозы статина целевой уровень ХС ЛПНП не достигается, то рекомендовать переход на комбинацию статина с эзетимибом | I | В |
Пациентам с очень высоким ССР и без семейной ГХС, которые не достигают целевого уровня ХС ЛПНП на фоне приема максимально переносимой дозы статина и эзетимиба, рассмотреть назначение комбинации с ингибитором PCSK9* | IIb | С |
Пациентам с семейной ГХС и очень высоким ССР (т.е. при наличии другого значимого ФР), которые не достигают целевого уровня ХС ЛПНП на фоне приема максимально переносимой дозы статина и эзетимиба, рекомендовать комбинацию с ингибитором PCSK9* | I | С |
Если прием статинов невозможен ни в одной дозе (даже после смены препарата), то рекомендовать назначение эзетимиба | IIа | С |
Если прием статинов невозможен ни в одной дозе (даже после смены препарата), к эзетимибу может быть добавлен ингибитор PCSK9* | IIb | С |
*PCSK9 – пропротеин конвертаза субтилизин/кексин типа 9. |
Именно адекватное снижение уровня ХС ЛПНП под воздействием, в первую очередь, статинов – главное условие достижения хороших результатов в первичной профилактике ССЗ. Целевые уровни ХС ЛПНП соотносятся с величиной ССР конкретного пациента (табл. 3).
Рекомендации | Класс рекомендаций | Уровень доказательности |
Пациентам очень высокого ССР и при отсутствии семейной ГХС рекомендовано снижение ХС ЛПНП на ≥50% от исходного значения с достижением целевого уровня <1,4 ммоль/л | I | С |
Пациентам очень высокого ССР с семейной ГХС рекомендовано снижение ХС ЛПНП на ≥50% от исходного значения с достижением целевого уровня <1,4 ммоль/л | IIa | С |
Пациентам высокого ССР рекомендовано снижение ХС ЛПНП на ≥50% от исходного значения с достижением целевого уровня <1,8 ммоль/л | I | А |
Пациентам умеренного ССР можно рекомендовать целевой уровень ХС ЛПНП<2,6 ммоль/л | IIa | А |
Пациентам низкого ССР можно рекомендовать целевой уровень ХС ЛПНП<3,0 ммоль/л | IIb | А |
Для стран с развивающейся экономикой, в которых бремя неинфекционных заболеваний особенно значительно, применение статинов как наиболее эффективной стратегии снижения ССЗ имеет кардинальное значение. Использование уровня ХС ЛПНП для отбора пациентов на долгосрочную статинотерапию в сочетании с градациями ССР по шкале SCORE закреплено во всех существующих международных и российских рекомендациях [5, 8, 9]. Однако такой оптимизированный научный подход, предполагающий достижение целевых уровней ХС ЛПНП, к сожалению, не реализован в российской клинической практике. Существуют разные барьеры на уровне пациента, врачебной среды, системы организации здравоохранения эффективному использованию на практике клинических рекомендаций. Вероятно, что ключ к решению проблемы активного использования статинов в первичной профилактике может лежать в плоскости приоритетного значения ССР.
Розувастатин: эффективность и безопасность
Статины – хорошо изученный класс фармацевтических препаратов. Розувастатин – наиболее перспективный представитель этой группы. Он является гидрофильным ингибитором ключевого фермента биосинтеза ХС 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А-редуктазы IV поколения, хорошо изученным в широкомасштабной программе клинических исследований GALAXY (с участием более 68 тыс. пациентов с дислипидемией) [10].
Известно, что степень снижения уровня ХС ЛПНП носит дозозависимый характер и варьирует между разными статинами. Ранее в крупном и хорошо спланированном рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) STELLAR (Statin Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to Rosuvastatin) изучались 6-недельные ХС-снижающие эффекты нескольких статинов (розувастатина, аторвастатина, симвастатина и правастатина) в одинаковых дозировках у пациентов с ГХС (n=2431) [11]. Розувастатин в диапазоне всех доз (10–40 мг) достоверно (р<0,001) превосходил другие исследуемые статины в подобных дозах (табл. 4).
Таблица 4. Средний процент снижения уровня ХС ЛПНП на фоне приема разных доз статинов по данным исследований STELLAR и VOYAGER
Table 4. Average percentage of reduction in LDL cholesterol levels while taking different doses of statins according to the STELLAR and VOYAGER studies
Снижение ХС ЛПНП, % | ||||
Статин | Ежедневная доза статинов, мг | |||
10 | 20 | 40 | 80 | |
Исследование STELLAR [11] | ||||
Симвастатин | 28,3 | 35,0 | 38,8 | 45,8 |
Аторвастатин | 36,8 | 42,6 | 47,8 | 51,1 |
Розувастатин | 45,8 | 52,4 | 55,0 | – |
Исследование VOYAGER [12] | ||||
Симвастатин | 28,4 | 33,5 | 33,5 | 47,6 |
Аторвастатин | 35,7 | 43,1 | 47,9 | 49,2 |
Розувастатин | -43,5 | -49,4 | -55,5 | - |
Примечание. «–» – дозы не исследовались. |
На терапии розувастатином уже в стартовой дозе – 10 мг удалось добиться целевого уровня ХС ЛПНП (<2,6 ммоль/л согласно ранее принятым критериям National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III – NCЕР АТР III) у 82% пациентов против 69% на 10 мг аторвастатина (р<0,002). Достичь эту цель ХС ЛПНП у такого же числа пациентов на аторвастатине возможно только при назначении высокой дозы – 80 мг (цель ХС ЛПНП достигалась у 85%). С увеличением дозы розувастатина до 40 мг вероятность достижения цели ХС ЛПНП достоверно возрастала (до 89% пациентов). В исследовании STELLAR продемонстрирована сопоставимость ХС-снижающего эффекта розувастатина в дозе 20 мг с аторвастатином в дозе 80 мг.
В исследовании VOYAGER (an indiVidual patient data meta-analysis Of statin therapY in At risk Groups: Effects of Rosuvastatin, atorvastatin and simvastatin), в которое вошли 32 258 пациентов из 37 клинических исследований с целью оценки индивидуальной вариабельности снижения уровня ХС ЛПНП на разных дозах статинов (аторвастатина 10–80 мг, розувастатина 5–40 мг, симвастатина 10–40 мг), подтвердилось превосходство розувастатина в снижении ХС ЛПНП в диапазоне всех исследуемых доз (см. табл. 4) [12]. В исследовании также доказана сопоставимость дозы розувастатина 20 мг с дозой аторвастатина 80 мг в снижении концентрации ХС ЛПНП (на 49,4 и 49,2% соответственно). Этот факт необходимо учитывать в клинической практике при подборе доз статина или при замене одного статина на другой.
Очевидно, что на фоне приема розувастатина (даже в начальной дозе) вероятность длительного удержания уровня ХС ЛПНП в более низком диапазоне значений существенно возрастает. Высокая гипохолестеринемическая активность стартовой дозы розувастатина (10 мг) проявлялась и в особых группах пациентов: у страдающих АГ, сахарным диабетом (СД), ожирением и метаболическим синдромом, пожилых и женщин: снижение уровня ХС ЛПНП в этих группах варьировало от 46,7 до 48,1% [13]. Выраженный ХС-снижающий эффект розувастатина помогает врачу в амбулаторных условиях успешно решать ряд проблем: минимизировать необходимость титрования дозы, обеспечить более быстрое наступление благоприятного клинического эффекта, уменьшить количества визитов пациента к врачу и, следовательно, повысить приверженность пациентов терапии.
Одним из знаковых исследований применения статинов в первичной профилактике, разрушающих стереотипы их применения, стало крупное РКИ JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin) [14]. Преамбулой для него послужили данные о профилактической эффективности статинов в отсутствие выраженной ГХС, особенно у лиц с исходно повышенным СРБ – известным маркером неспецифической воспалительной активности, ассоциированной в том числе и с атеросклерозом. В исследование вошли 17 802 пациентов без признаков ССЗ в возрасте ≥50 лет для мужчин и ≥60 лет для женщин с концентрацией ХС ЛПНП не выше 3,3 ммоль/л (средний уровень на момент включения 2,8 ммоль/л) и СРБ≥2 мг/л (средний уровень 4,2 мг/л). После рандомизации часть пациентов получали фиксированную дозу розувастатина 20 мг (n=6358), а другая часть – плацебо (n=6325). Когорты пациентов в JUPITER характеризовались высокой репрезентативностью современной популяции: у 41% пациентов имелся метаболический синдром, 16% курили. Первичная конечная точка включала: нефатальные инфаркт миокарда и инсульт, госпитализации по поводу ССЗ, процедуры реваскуляризации, сердечно-сосудистую смертность (ССС). Исследование завершилось досрочно через 1,9 года в связи с бесспорным преимуществом розувастатина.
Исследование JUPITER в первичной профилактике продемонстрировало значимое снижение клинических исходов, включая смертность, чем ожидалось на фоне снижения ХС ЛПНП до среднего уровня 1,42 ммоль/л (на 50%) и СРБ до 2,2 мг/л (на 37%). По результатам исследования снижение всех сердечно-сосудистых событий составило 44% (p<0,0001) и общей смертности – 20% (p=0,02). Динамика ССО в исследовании JUPITER представлена в табл. 5.
Таблица 5. Влияние терапии розувастатином (20 мг) на частоту ССО и тромбоэмболических осложнений в исследовании JUPITER [14]
Table 5. The effect of rosuvastatin therapy (20 mg) on the incidence of CVC and thromboembolic complications in the JUPITER study [14]
ССО | Группы | ОР (95% ДИ) | Р | |
Плацебо | Розувастатин | |||
Первичная конечная точка | 141 | 251 | 0,56 (0,46–0,69) | <0,00001 |
Любой инфаркт миокарда | 68 | 31 | 0,46 (0,30–0,70) | 0,0002 |
Любой мозговой инсульт | 64 | 33 | 0,52 (0,34–0,79) | 0,002 |
Потребность в реваскуляризации | 131 | 71 | 0,54 (0,41–0,72) | 0,0001 |
Реваскуляризация и госпитализация из-за нестабильной стенокардии | 143 | 76 | 0,53 (0,40–0,70) | 0,001 |
Общая смертность | 247 | 198 | 0,80 (0,67–0,97) | 0,02 |
Все ТЭО | 60 | 34 | 0,57 (0,37–0,86) | 0,007 |
Спровоцированные ТЭО | 29 | 15 | 0,52 (0,28–0,96) | 0,03 |
Тромбоэмболия легочной артерии | 22 | 17 | 0,77 (0,41–1,45) | 0,42 |
Тромбоз глубоких вен | 38 | 17 | 0,45 (0,25–0,76) | 0,004 |
Эти результаты оценены как выдающиеся и привлекли внимание к розувастатину как к наиболее перспективному препарату для применения в первичной кардиопрофилактике. Важным результатом исследования JUPITER стало установление влияния розувастатина на риск ССО в зависимости от достижения двух целей – ХС ЛПНП и СРБ [15]. В сравнении с плацебо на терапии розувастатином частота ССО ниже у пациентов, достигших: целевого уровня ХС ЛПНП<1,8 ммоль/л (на 55%) или целевого уровня СРБ – <2 мг/л (на 62%). Наименьшая вероятность развития ССО имелась у пациентов, одновременно достигавших на 20 мг розувастатина целевого уровня ХС ЛПНП<1,8 ммоль/л и низкой целевой концентрации СРБ<1 мг/л (снижение риска составило 79%). Результаты исследования JUPITER обозначили важность процессов асептического воспаления для формирования атеротромбоза и возможность его эффективного предупреждения.
Последующий анализ результатов JUPITER, выполненный P. Ridker и соавт., показал прямую связь процента снижения уровня ХС ЛПНП с появлением первого сердечно-сосудистого события: при снижении ХС ЛПНП на ≥50% скорость его возникновения составляла 4,8 на 1000 человек/лет (относительный риск – ОР 0,41; 95% доверительный интервал – ДИ 0,29–0,58), при снижении <50% – 6,7 (ОР 0,61; 95% ДИ 0,44–0,83), при отсутствии динамики ХС ЛПНП – 9,2 (ОР 0,86; 95% ДИ 0,50–1,49) и на плацебо – 11,2 (ОР 1,00) [16]. Это еще один веский аргумент в пользу «правильного выбора статина» на старте с целью достижения благоприятных клинических результатов, а также подтверждения важности снижения уровня ХС ЛПНП на терапии статинами на 50% и более в первичной профилактике.
Особый интерес вызывает обсуждаемая сегодня потенциальная способность статинов снижать заболеваемость тромбоза глубоких вен нижних конечностей и тромбоэмболии легочной артерии [17]. Впервые в исследовании JUPITER на фоне приема розувастатина 20 мг продемонстрировано достоверное снижение частоты развития тромбоэмболических осложнений – ТЭО (см. табл. 5) [18].
В другом крупном (228 центров в 21 стране мира, n=12765) рандомизированном двойном слепом исследовании HOPE-3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation) оценивалась эффективность длительного применения розувастатина в фиксированной дозе 10 мг в первичной профилактике у лиц без ССЗ с опорой на уровень ССР, а не на достижении целевого уровня ХС ЛПНП [19]. Критерии включения – возраст ≥55 лет для мужчин и ≥65 лет для женщин при наличии хотя бы одного из следующих ФР: увеличенного соотношения окружности талия/бедра, сниженной концентрации ХС липопротеидов высокой плотности, курения в настоящем, дисгликемии, умеренной почечной дисфункции. В исследование также включались женщины в возрасте ≥60 лет при наличии двух из перечисленных ФР. Исходные уровни ХС ЛПНП и АД не рассматривались в качестве критериев включения. Первые 4 нед (run-in период) все получали активные гипотензивные и ХС-снижающие препараты. В последующем пациенты с хорошей комплаентностью и отсутствием побочных эффектов рандомизировались в группу розувастатина (n=6361) и группу плацебо (n=6344). Первичная конечная точка включала: ССС, нефатальные инфаркт миокарда и инсульт, появление ССЗ; вторичная конечная точка дополнялась развитием сердечной недостаточности, успешной реанимацией и реваскуляризацией. Период наблюдения составил 5,6 года.
Исходно средний уровень ХС ЛПНП в исследовании – 3,31 ммоль/л. Различия между группами в снижении ХС ЛПНП составляли: в конце 1-го года – 1,02 ммоль/л, в конце 3-го года – 0,76 ммоль/л и в конце исследования – 0,76 ммоль/л. В среднем снижение ХС ЛПНП на розувастатине произошло на 0,96 ммоль/л, или на 26,5% от исходного уровня (следует отметить, что в группе плацебо допускалось применение других статинов, что повлияло на меньшее от ожидаемого снижение ХС ЛПНП в основной группе). Параллельно на розувастатине снижался и уровень СРБ с 2,0 до 0,19 мг/л (р<0,001).
Таблица 6. Влияние терапии розувастатином (10 мг) на ССО в исследовании HOPE-3 [19]
Table 6. Effect of rosuvastatin therapy (10 mg) on CVC in the HOPE-3 study [19]
ССО | Группы | ОР (95% ДИ) | p | |
Плацебо | Розувастатин | |||
Первичная конечная точка | 304 | 235 | 0,76 (0,64–0,91) | 0,002 |
Вторичная конечная точка | 363 | 277 | 0,75 (0,64–0,88) | <0,001 |
Инфаркт миокарда | 69 | 45 | 0,65 (0,44–0,94) | 0,02 |
Инсульт | 99 | 70 | 0,70 (0,52–0,95) | 0,02 |
Потребность в реваскуляризации | 82 | 56 | 0,68 (0,48–0,95) | 0,01 |
ИБС | 140 | 105 | 0,74 (0,58–0,96) | 0,02 |
Госпитализация по поводу ССЗ | 369 | 281 | 0,75 (0,64–0,88) | <0,001 |
Первая первичная и вторичная конечные точки встречалась реже у принимавших розувастатин (табл. 6). Под воздействием терапии розувастатином снизились и частота развития инфаркта миокарда (на 35%), новых случаев ИБС (на 26%) и инсульта (на 30%), госпитализаций по поводу ССЗ (на 25%), и потребность в коронарной реваскуляризации (на 38%); см. табл. 6. Не следует считать недостатком отсутствие статистически достоверного уменьшения ССС в исследовании ввиду того, что в пересчете на 10-летний период в группе плацебо смертность составила 4,8%, т.е. была достаточно низкой, что осознавалось при планировании исследования.
Хотя мышечная боль и слабость в группе розувастатина наблюдались чаще у 5,8% против 4,7% в группе плацебо (р=0,005), отличий в частоте отмены препарата по причине миопатии не отмечалось (у 1,3% против 1,2% соответственно, р=0,63). В ходе наблюдения HOPE-3 не выявлено увеличения новых случаев СД в сравнении с группой плацебо.
Напротив, в исследовании JUPITER в группе розувастатина против плацебо частота новых случаев СД выше на 28% (р=0,01), и среднее время до постановки диагноза СД сократилось на 5,4 нед, что, однако, не повлияло на эффективность розувастатина в снижении риска развития ССО [15]. Следует отметить, что в исследовании JUPITER 77% пациентов при включении имели нарушенную толерантность к глюкозе. При отсутствии факторов, предрасполагающих к развитию СД, диабет не развивается (ОР 0,99; 95% ДИ 0,45–2,21, р=0,99) [20].
Таким образом, два крупных исследования JUPITER и HOPE-3 с применением розувастатина продемонстрировали клиническую ценность препарата в фиксированных дозах (10 и 20 мг/сут соответственно). Оба исследования проводились у пациентов без ССЗ, со сходным возрастом, без выраженной ГХС, сопоставимыми уровнями АД, распространенностью СД и метаболического синдрома (хотя в исследовании HOPE-3 уровень ССР меньше – в диапазоне умеренного риска, а доля женщин больше). Эти факты наряду с двукратной увеличенной дозой розувастатина в JUPITER объясняют определенные различия в результативности двух исследований и являются ориентиром для клинического использования розувастатина [19]. В двух исследованиях доказана хорошая переносимость розувастатина, что важно при длительном применении препарата и обеспечении высокой приверженности пациентов лечению.
Розувастатин – синтетический статин, и его высокая гипохолестеринемическая активность связана с сильным ингибированием активности ХС (до 90%), прежде всего в гепатоцитах. Высокая гепатоселективность розувастатина – это желательное свойство любого статина, поскольку печень играет важную роль в метаболизме атерогенных липопротеидов. Меньшая селективность розувастатина проявляется по отношению к миоцитам, что отличает его от липофильных статинов (симвастатина, аторвастатина). В отличие от других статинов розувастатин практически не взаимодействует с системой цитохрома Р450 (и его изоферментом 3А4), через которую метаболизируются многие лекарства. Это снижает вероятность межлекарственных взаимодействий.
Y. Wang и соавт. исследовали межлекарственные взаимодействия статинов с блокаторами кальциевых каналов, используя базу данных Национального медицинского страхования Тайваня. В ней содержалась информация о пациентах, получавших лечение в период с 1997 по 2011 г. [21]. В анализ включены 32 801 пациентов на терапии блокаторами кальциевых каналов (амлодипин, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин и верапамил), метаболизируемых через CYP3A4. Пациенты разделялись на 2 группы в зависимости от приема статинов, метаболизируемых CYP3A4 (ловастатин, симвастатин и аторвастатин), или статинов, не метаболизируемых CYP3A4 (флувастатин, розувастатин и питавастатин). Группы подобраны в соотношении 1:1 по возрасту, полу, индексу коморбидности Карлсона и использованию гипотензивных препаратов. Все исходы оценивались в течение 90 дней совместного назначения препаратов. У пациентов на приеме статинов, метаболизирующихся CYP3A4, выше риск острого повреждения почек (ОР 2,12; 95% ДИ 1,35–3,35), гиперкалиемии (скорректированный ОР 2,94; 95% ДИ 1,36–6,35), острого инфаркта миокарда (ОР 1,55; 95% ДИ 1,16–2,07) и острого ишемического инсульта (ОР 1,35; 95% ДИ 1,08–1,68) в сравнении с теми, кто принимал статины, не метаболизирующиеся CYP3A4. Таким образом, это крупное обсервационное исследование представило доказательства безопасности, в том числе розувастатина, что имеет существенное клиническое значение в современных условиях широкого применения комбинированного лечения при первичной профилактике.
Статины: эффекты в первичной профилактике
Сегодня невозможно представить современную первичную профилактику без применения статинов. Связь между снижением уровня ХС ЛПНП и уменьшением ССР является прямой и непрерывной без какого-либо четкого порогового уровня, с которого происходит скачкообразное увеличение заболеваемости [8]. Хотя статины относятся к ХС-снижающим препаратам, их значение гораздо шире благодаря множественным благоприятным плейотропным эффектам, направленным на нелипидные факторы развития атеросклероза и атеротромбоза. Это доказанное противовоспалительное действие, кардио-, вазо- и ренопротективные свойства, антитромботические и антиоксидантные эффекты. Выполненные метаанализы с включением исследований по первичной профилактике доказали высокую профилактическую эффективность статинов в снижении риска смерти от всех причин, ССС и основных коронарных/сосудистых событий (табл. 7).
Таблица 7. Эффекты статинов в первичной профилактике (данные метаанализов)
Table 7. Effects of statins in primary prevention (data from meta-analyzes)
E. Mills и соавт., 19 исследований (период наблюдения ≥1 года; n=63 899) [22] | J. Brugts и соавт., 10 исследований (средний период наблюдения 4,1 года; n=70 388) [23] | H. Yebyo и соавт., 40 исследований; n=94 283) [24] |
Снижение риска развития ССО: | ||
• смерти от всех причин на 7% (n=63 899) • ССС на 11% (n=53 371) • основных коронарных событий на 15% (n=53 371) • инфаркта миокарда на 23% (n=52 976) | • смерти от всех причин на 12% • основных коронарных событий на 30% • основных сосудистых событий на 19% | • смерти от всех причин на 11% • ССС на 20% • основных коронарных событий на 26% • нефатального инфаркта миокарда на 38% • нефатального инсульта на 17% • нестабильной стенокардии на 15% |
У пациентов без явных ССЗ важное не упустить время старта статинотерапии, а также сделать все возможное для длительного (желательно в течение всей жизни) сохранения уровня ХС ЛПНП на достигнутых целевых значениях с целью поддержания низкого пожизненного ССР. Об эффективности такой стратегии свидетельствуют post-trial-результаты. Двадцатилетнее наблюдение за мужчинами (на момент включения средний возраст 55 лет и уровень ХС ЛПНП 4,96 ммоль/л) без явных проявлений ССЗ, ранее включенных в РКИ WOSCOPS (West Of Scotland Coronary Prevention Study) для приема правастатина или плацебо, показало явные преимущества статина в достоверном снижении ОР развития ИБС (на 26%), первичной конечной клинической точки (на 21%), смерти от ИБС (на 22%), ССС (на 17%) и всех случаев смерти (на 12%); табл. 8 [25]. Наиболее выраженные благоприятные клинические эффекты через 20 лет выявлялись у пациентов с исходно высоким уровнем ХС ЛПНП (≥4,9 ммоль/л); см. табл. 8.
Таблица 8. ССО в исследовании WOSCOPS через 5 лет (в период проведения исследования) и через 20 лет (после завершения исследования) в общей когорте пациентов и в зависимости от исходного уровня ХС ЛПНП [25]
Table 8. CVC in the WOSCOPS study after 5 years (during the study period) and 20 years (after completion of the study) in the general cohort of patients and depending on the baseline LDL cholesterol levels [25]
События | Общая когорта пациентов (n=6595) | Пациенты с ХС ЛПНП <4,9 ммоль/л (n=2968) | Пациенты с ХС ЛПНП ≥4,9 ммоль/л (n=2560) |
5-летние риски развития ССО (ОР, 95% ДИ; p-значение) | |||
ИБС | 0,73 (0,59–0,89) | 0,72 (0,54–0,97) | 0,73 (0,55–0,98) |
0,002 | 0,032 | 0,033 | |
Первичная конечная точка | 0,75 (0,62–0,91) | 0,76 (0,58–1,00) | 0,75 (0,57–0,98) |
0,004 | 0,048 | 0,037 | |
Смерть от ИБС | 0,91 (0,56–1,48) | 0,95 (0,49–1,85) | 0,86 (0,42–1,76) |
0,704 | 0,887 | 0,684 | |
ССС | 0,84 (0,54–1,30) | 0,84 (0,46–1,52) | 0,84 (0,44–1,60) |
0,434 | 0,568 | 0,590 | |
Все случаи смерти | 0,87 (0,64–1,17) | 0,89 (0,60–1,33) | 0,84 (0,53–1,32) |
0,356 | 0,576 | 0,446 | |
20-летние риски развития ССО (ОР, 95% ДИ; p-значение) | |||
ИБС | 0,74 (0,65–0,84) | 0,73 (0,61–0,88) | 0,74 (0,61–0,89) |
<0,001 | <0,001 | 0,001 | |
Первичная конечная точка | 0,79 (0,71–0,88) | 0,77 (0,66–0,89) | 0,81 (0,69–0,94) |
<0,001 | <0,001 | 0,007 | |
Смерть от ИБС | 0,78 (0,64–0,94) | 0,84 (0,64–1,10) | 0,72 (0,54–0,95) |
0,011 | 0,193 | 0,020 | |
ССС | 0,83 (0,71–0,96) | 0,91 (0,73–1,13) | 0,75 (0,60–0,93) |
0,015 | 0,382 | 0,009 | |
Все случаи смерти | 0,88 (0,80–0,96) | 0,93 (0,82–1,05) | 0,82 (0,72–0,94) |
0,005 | 0,247 | 0,004 | |
Примечание. Первичная конечная точка: ССС + нефатальный инфаркт миокарда + нефатальный инсульт; p – достоверность. |
Полученные результаты позволяют сделать по крайней мере два важных вывода:
Согласно данным анализа Фремингемской когорты долгосрочное сохранение (например, в течение 11–20 лет) умеренно повышенных значений ХС ЛПНП у лиц без ССЗ в возрасте до 55 лет является строгим предиктором будущих ССЗ [26]. У таких лиц риск развития ИБС выше в 4 раза против тех, у кого уровень ХС длительно остается в пределах нормы. Сохранение низкой концентрации ХС ЛПНП в течение более длительного периода (в перспективе в течение жизни), чем в традиционных РКИ (в среднем 5 лет), может предотвратить большее развитие ССЗ, чем соотношение «1% снижения ХС ЛПНП – 1% уменьшения риска развития ИБС».
В целом низкий уровень побочных эффектов, хорошая переносимость наряду с доказанными клиническими эффектами, доступность и удобство применения выводят статины на первое место в списке антиатеросклеротических препаратов.
Статины в эпоху пандемии новой коронавирусной инфекции
Большая часть пациентов, которые принимают гиполипидемические препараты, задаются вопросом относительно безопасности их приема на фоне новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Нет необходимости отмены гиполипидемических средств (и статинов) в течение пандемии. Пациенты без симптомов или с подтвержденными ССЗ должны продолжить их прием, как и других кардиопротективных препаратов [27, 28]. Это особенно важно для пациентов с высоким и очень высоким ССР, у которых прекращение приема статинов может увеличить риск развития атеросклеротических ССО.
У пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19 очень важно учитывать информацию о межлекарственных взаимодействиях статинов со специфическими средствами, применяемыми при новой коронавирусной инфекции (табл. 9).
Таблица 9. Межлекарственные взаимодействия статинов со специфическими средствами, применяемыми при COVID-19 [27, 28]
Table 9. Drug-drug interactions of statins with specific drugs used in COVID-19 [27, 28]
Препараты при COVID-19 | Статины | |||
Аторвастатин | Симвастатин | Розувастатин | Питавастатин | |
Ремдесивир (метаболизм через CYP3A4) | Возможно взаимодействие (метаболизм статинов через CYP3A4). Рекомендуется перейти на розувастатин в эквивалентной дозе | Нет достоверных взаимодействий. Рекомендуется продолжать прием | ||
Интерферон α | Повышается риск гепатотоксичности Рекомендуется временно прекратить лечение | |||
Тоцилизумаб | Осторожно – взаимодействие с метаболизуемыми ферментами Рекомендуется временно приостановить лечение | |||
Дексаметазон | Нет достоверных данных о взаимодействии Рекомендуется продолжить прием |
При приеме статинов на фоне терапии CОVID-19 следует измерять активность креатинфосфокиназы, особенно при тяжелом течении вирусной инфекции [28]. Прием статинов следует прекратить, если активность этого фермента увеличилась в 10 раз и более от верхней границы нормы у асимптомных пациентов и в 5 раз и более от верхней границы нормы у симптомных пациентов. В последующем (в период реконвалесценции или как можно быстрее после выписки их клиники) важно повторно оценить возможность возобновления терапии статинами.
Установлено, что у 37,2% пациентов, госпитализированных с новой коронавирусной инфекцией, встречались нарушения печеночной функции [29]. Пока не ясно, является ли это прямым воздействием вируса или частью проявления цитокинового шторма. В этой связи у пациентов с подтвержденным диагнозом COVID-19 и отклонениями в печеночных тестах на фоне приема статинов важно усилить мониторирование ферментов печени. При повышении активности аланинаминотрансферазы или/и аспартатаминотрансферазы в 3 раза и более от верхней границы нормы прием статинов необходимо приостановить [28]. При идентификации высокого риска межлекарственных взаимодействий статин следует отменить, или снизить его дозу, или перевести на другой статин, имеющий меньшую вероятность взаимодействия с противовирусными и противовоспалительными средствами. В период реконвалесценции или сразу после выписки их клиники рассмотреть возможность возобновления терапии статинами (при условии нормализации печеночных ферментов).
Заключение
Ни одна из существующих медикаментозных стратегий в первичной профилактике не может по эффективности и безопасности конкурировать с терапией статинами. Следовательно, применение этой группы препаратов должно стать широкомасштабным. Девизом современной превентивной медицины должно быть выражение: «Лучше предупредить, чем лечить». Однако реальная ситуация с назначением статинов, особенно в первичной профилактике, остается плачевной. В клинической практике приоритет должен отдаваться эффективным и безопасным статинам. Розувастатин с беспрецедентной способностью обеспечивать достижение целевых уровней ХС ЛПНП уже в первоначальной дозе (10 мг), хорошо изученными клиническими эффектами и профилем безопасности, включая межлекарственные взаимодействия, является оптимальным «инструментом» на всех этапах кардиоваскулярной профилактики. Только благодаря совместным усилиям врача и пациента можно улучшить качество первичной профилактики и достичь ее конечной цели – увеличения продолжительности качественной жизни.
Об авторах
Марина Геннадьевна Бубнова
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины» Минздрава России
Автор, ответственный за переписку.
Email: mbubnova@gnicpm.ru
ORCID iD: 0000-0003-2250-5942
д-р мед. наук, проф., рук. отд. реабилитации и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний ФГБУ НМИЦ ТПМ
Россия, МоскваМарианна Юрьевна Ильченко
ФКУЗ «Медико-санитарная часть МВД России по Самарской области»
Email: ilchenko@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0003-4319-3300
зам. нач. госпиталя по лечебной работе ФКУЗ «МСЧ МВД России по Самарской области»
Россия, СамараПетр Алексеевич Лебедев
ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России
Email: palebedev@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0003-1404-7099
д-р мед. наук, проф., зав. каф. терапии ФГБУ ВО СамГМУ
Россия, СамараСписок литературы
- Roth GA, Johnson C, Abajobir A, et al. Global, Regional, and National Burden of Cardiovascular Diseases for 10 Causes, 1990 to 2015. J Am Coll of Cardiol. 2017;70(1):1-25. doi: 10.1016/j.jacc.2017.04.052
- Концевая А.В., Баланова Ю.А., Имаева А.Э., и др. Экономический ущерб от гиперхолестеринемии на популяционном уровне в Российской Федерации. Рацион. фармакотерапия в rардиологии. 2018;14(3):393-401 [Kontsevaya AV, Balanova YA, Imaeva AE. et al. Economic Burden of Hypercholesterolemia in the Russian Federation. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2018;14(3):393-401 (in Russian)]. doi: 10.20996/1819-6446-2018-14-3-393-401
- National Institute for Health and Care Excellence. NICE Public Health Guidance 25. June 2010. Available at: https://www.nice.org.uk/guidance/ph25. Accessed: 07.05.2021
- Аронов Д.М., Бубнова М.Г., Драпкина О.М. Немедикаментозная терапия больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями в программах кардиореабилитации. Профилактическая медицина. 2020;23(6):57-64 [Aronov DM, Bubnova MG, Drapkina OM. Non-pharmacological therapy of patients with cardiovascular diseases in cardiac rehabilitation programs. The Russian Journal of Preventive Medicine. 2020;23(6):57-64 (in Russian)]. doi: 10.17116/profmed20202306257
- Piepoli MF, Hoes AW, Agewall S, et al. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2016;37:2315-81. doi: 10.1093/eurheartj/ehw106
- Метельская В.А., Шальнова С.А., Деев А.Д., и др. Анализ распространенности показателей, характеризующих атерогенность спектра липопротеинов, у жителей Российской Федерации (по данным исследования ЭССЕ-РФ). Профилактическая медицина. 2016;19(1):15-23 [Metelskaya VA Shalnova CA, Deev AD, et al. Analysis of atherogenic dyslipidemias prevalence among population of Russian Federation (Results of the ESSE-RF study). The Russian Journal of Preventive Medicine. 2016;19(1):15-23 (in Russian)]. doi: 10.17116/profmed201619115-23
- Kotseva K, De Backer G, De Bacquer D, et al. Primary prevention efforts are poorly developed in people at high cardiovascular risk: A report from the European Society of Cardiology EURObservational Research Programme EUROASPIRE V survey in 16 European countries. Eur J Prev Cardiol. 2020; 2047487320908698. doi: 10.1177/2047487320908698
- Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Atherosclerosis. 2019;290:140-205.doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2019.08.014
- Кухарчук В.В., Ежов М.В., Сергиенко И.В., и др. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза Российские рекомендации, VII пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии. 2020;38(1):7-42 [Kukharchuk VV, Ezhov MV, Sergienko IV, et al. Diagnosis and correction of dyslipidemia for the prevention and treatment of atherosclerosis. Russian Guidelines, VII. Journal of Atherosclerosis and dyslipidaemias. 2020;38(1):7-42 (in Russian)]. doi: 10.34687/2219-8202.JAD.2020.01.0002
- Shuster H. The GALAXY Program: an update on studies investigating efficacy and tolerability of rosuvastatin for reducing cardiovascular risk. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2007;5(2):177-93.
- McKenney JM, Jones PH, Adamczyk MA, et al. Comparison of efficacy of rosuvastatin verus atorvastatin, simvastatin, and pravastatin in achieving lipid goals: results from the STELLAR trial. Curr Med Res Opin. 2003;19:689-98. doi: 10.1185/030079903125002405
- Karlson BW, Wiklund O, Palmer MK, et al. Variability of low-density lipoprotein cholesterol response with different doses of atorvastatin, rosuvastatin, and simvastatin: results from VOYAGER. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2016;2:212-7.doi: 10.1093/ehjcvp/pvw006
- Blasetto JW, Stein EA, Brown WV, et al. Efficacy of rosuvastatin compared with other statins at selected starting doses in hypercholesterolemic patients and in special population groups Am J Cardiol. 2003;91(5A):3C-10C. doi: 10.1016/S0002-9149(03)00003-1
- Ridker P, Danielson E, Fonsesa FHA, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med. 2008;359:2195-207. doi: 10.1056/NEJMoa0807646
- Ridker P, Danielson E, Fonsesa FHA, et al. Reduction in C-reactive and LDL cholesterol and cardiovascular events rate after initiation of rosuvastatin: a prospective study of the JUPITER. Lancet. 2009:373:1175-82.0 doi: 10.1016/S0140-6736(09)60447-5
- Ridker PM, Mora S, Rose L, et al. on Behalf of the JUPITER Trial Study Group. Percent reduction in LDL cholesterol following high-intensity statin therapy: potential implications for guidelines and for the prescription of emerging lipid-lowering agents. Eur Heart J. 2016;37:1373-9.doi: 10.1093/eurheartj/ehw046
- Kunutsor SK, Seidu S, Khunti K. Statins and secondary prevention of venous thromboembolism: pooled analysis of published observational cohort studies. Eur Heart J. 2017;38:1608-12. doi: 10.1093/eurheartj/ehx107
- Glynn RJ, Danielson E, Fonseca FA, et al. A randomized trial of rosuvastatin in the prevention of venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009;360:1851-61. doi: 10.1056/NEJMoa0900241
- Yusuf S, Bosch J, Dagenais G, et al. for the HOPE-3 Investigators. Cholesterol Lowering in Intermediate-Risk Persons without Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2016;26;374(21):2021-31. doi: 10.1056/NEJMoa1600176
- Ridker PM, Pradhan A, Jean G, et al. Cardiovascular Benefits and Diabetes Risks of Statin Therapy in Primary Prevention. Lancet. 2012;380(9841):565-71. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61190-8
- Wang Y-C, Hsieh T-C, Chou C-L, et al. Risks of Adverse Events Following Coprescription of Statins and Calcium Channel Blockers: A Nationwide Population-Based Study Medicine (Baltimore). 2016;95(2):e2487. doi: 10.1097/MD.0000000000002487
- Mills EJ, Rachlis B, Wu P, et al. Primary Prevention of Cardiovascular Mortality and Events With Statin Treatments. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1769-81. doi: 10.1016/j.jacc.2008.08.039
- Brugts JJ, Yetgin T, Hoeks SE, et al. The benefits of statin in people withot established cardiovascular risk factors: meta-analysis of randomized controlled trials. BMJ. 2009;338:b2376. doi: 10.1136/bmj.b2376
- Yebyo HG, Aschmann HE, Kaufmann M, Puhan MA. Comparative effectiveness and safety of statins as a class and of specific statins for primary prevention of cardiovascular disease: A systematic review, meta-analysis, and network meta-analysis of randomized trials with 94,283 participants. Am Heart J. 2019;210:18-28. doi: 10.1016/j.ahj.2018.12.007
- Ford I, Murray H, McCowan C, Packard CJ. Long-Term Safety and Efficacy of Lowering Low-Density Lipoprotein Cholesterol With Statin Therapy 20-Year Follow-Up of West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation. 2016;133:1073-80. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.115.019014
- Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38:2459-472. doi: 10.1093/eurheartj/ehx144
- Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) версия 11 (07.05.2021) Министерства здравоохранения Российской Федерации. Режим доступа: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/054/588/original/Временные_МР_COVID-19_(v.11)-07.05.2021. Ссылка активна на 07.05.2021 [Temporary guidelines for Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19) version 11 (07.05.2021) of the Ministry of health of the Russian Federation. Available at: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/000/054/588/original/Временные_МР_COVID-19_(v.11)-07.05.2021/ Accessed: 07.05.2021 (in Russian)].
- Iqbal Z, Ho JH, Adam S, et al. Managing hyperlipidaemia in patients with COVID-19 and during its pandemic: An expert panel position statement from HEART UK. Atherosclerosis. 2020;313:126-36.doi: 10.1016/j.atherosclerosis.2020.09.008
- Fan Z, Chen L, Li J, et al. Clinical features of COVID-19-related liver damage. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18:1561-6.doi: 10.1101/2020.02.26.200226971.
Дополнительные файлы
![](/img/style/loading.gif)