The role of rs3025058 polymorphism in the development of ischemic stroke in patients with cardiovascular diseases (review)

全文:

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ОНМК – острое нарушение мозгового кровообращения

ИМ – инфаркт миокарда

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИИ – ишемический инсульт

ВВЕДЕНИЕ

Однонуклеотидный вариант полиморфизма rs3025058 (5А/6А) локализован на хромосоме 11 в локусе гена матриксной металлопротеиназы 3-го типа (ММР-З). Ген ММР-З кодирует один из белков семейства матриксных металлопротеиназ, определяющих процессы ремоделирования тканей. Полиморфизм 5А/6А гена MMP-3 идентифицирован в 1171-м положении от начала транскрипции. Полиморфный вариант 5А/6А гена ММР-3 играет важную роль в регулировании уровня ММР-3 [1].

Проведен обзор литературы по изучению ассоциации однонуклеотидного варианта полиморфизма rs3025058 (5А/6А) с развитием острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) у пациентов с сердечно-сосудистой патологией и факторами риска ее возникновения для осуществления мер первичной профилактики данного заболевания.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

Поиск и анализ публикаций за последние 15 лет проводили в базах данных MEDLINE/PubMed, Scopus, Cochrane Library, PEDro, eLIBRARY и Google Scholar по ключевым словам (на русском и английском языках): острое нарушение мозгового кровообращения, ишемический инсульт, артериальная гипертензия, дислипидемия, атеросклероз, гемостаз, acute cerebrovascular accident, ischemic stroke, arterial hypertension, dyslipidemia, atherosclerosis, hemostasis. В представленном обзоре литературы рассматривали только статьи, имеющие полный текст в доступе.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Матриксные металлопротеиназы принимают участие в формировании и разрыве атеросклеротической бляшки и ассоциированы с инфарктом миокарда (ИМ) [1]. S. Abilleira с соавт. [1] опубликовали метаанализ, состоящий из семи исследований гена ММР-З у пациентов с острым ИМ. Доказана ассоциация аллеля 5А rs3025058 (5А/6А) гена MMP-3 с этим заболеванием (ОШ=1,26; 95% ДИ: 1,1–1,4, р<0,001).

Авторы некоторых последующих исследований пришли к выводу о том, что аллель 5А связан с пониженным риском ишемической болезни сердца (ИБС) у европеоидов. W. Koch c соавт. [2] изучали ассоциацию гена ММР-3 с развитием ИБС. Основная группа включала 3657 больных ИМ, группа контроля – 1211 лиц. Выявлено снижение риска возникновения ИБС у носителей аллелей 5А европейского происхождения (ОШ=0,87; 95% ДИ: 0,76–1,00) и повышение – у носителей аллелей 5А из Восточной Азии (ОШ=1,33; 95% ДИ: 0,94–1,90).

A. Sakowicz c соавт. [3] изучали ассоциации 17 однонуклеотидных вариантов в 15 генах с развитием ИМ: основную группу составил 271 пациент с ИМ в возрасте до 45 лет, контрольную – 141 человек. Исследователи пришли к заключению, что гомозиготный генотип 6A/6A rs3025058 гена MMP-3 ассоциирован со стенозированием коронарных артерий.

В работе [4] показана роль полиморфизма rs3025058 (5А/6А) в развитии различных сердечно-сосудистых заболеваний. R.Y. Zee с соавт. [5] провели молекулярно-генетическое исследование 43 пациентов с рецидивирующей венозной тромбоэмболией и 396 пациентов без рецидива заболевания в течение 2,1 года. В результате выявлена ассоциация полиморфизма rs3025058 (5А/6А) гена MMP-3 с повышенным риском рецидивирующей венозной тромбоэмболии.

В метаанализе D.R. Morris с соавт. [6], включающем 13 ранее проведенных исследований, идентифицированы ассоциации 58 однонуклеотидных вариантов 10 генов семейства MMP с развитием аневризмы брюшной аорты. Основная группа – 2191 пациент с аневризмой брюшной аорты, контрольная – 2013 человек. Доказана ассоциация минорного аллеля 5А rs3025058 гена MMP-3 с аневризмой брюшной аорты (ОШ=1,48; 95% ДИ: 1,23–1,78, р=0,00395). В работах [7–9] эти результаты подтверждены.

Поскольку и ИМ, и ОНМК имеют общий патогенез развития, ген ММР-3 представляет интерес в качестве кандидатного гена инсульта. В метаанализе X. Wang с соавт. [10] выявлены ассоциации между 64 кандидатными генами и ишемическим инсультом (ИИ), случившимся у 3550 пациентов. Контрольная группа составляла 6560 здоровых лиц из США, Европы и Китая. Не наблюдалось статистической значимости различий значений между частотами генотипов rs3025058 (5А/6А) гена MMP-3 в основной и контрольной группах.

A. J. Ma с соавт. [11] изучали ассоциации полиморфных вариантов гена ММР-3 с ИИ у китайцев (исследование по принципу случай–контроль, основная группа – 289 пациентов с ИИ, контрольная – 175 человек). Авторы указали, что у носителей аллеля 5A полиморфизма rs3025058 в 1,72 раза чаще развивается ИИ по сравнению с носителями аллеля 6A (ОШ=1,72; 95% ДИ: 1,10–2,69; р=0,017).

Результаты представленных исследований показывают, что значимость носительства полиморфизма rs3025058 (5А/6А) гена MMP-3 в развитии ИИ может отличаться в различных популяциях. Ассоциация данных однонуклеотидных вариантов с ИИ подтверждена только в китайской популяции. Кроме того, отсутствуют данные о сердечно-сосудистой патологии, имеющейся у пациентов до возникновения ОНМК.

В связи с этим интересной представляется работа С.Ю. Никулиной с соавт. [12]. Авторы доказали ассоциацию полиморфизма rs3025058 гена MMP-3 с ИИ на примере популяции г. Красноярска. Установлено, что генотип 5А/5А и аллель 5А однонуклеотидного полиморфизма rs3025058 (5А/6А) повышают риск развития ОНМК у лиц восточно-сибирской популяции, в том числе при наличии таких факторов риска, как атеросклероз брахиоцефальных артерий и дислипидемия.

В 2018 году был опубликован метаанализ ассоциаций полиморфизмов rs679620 и rs3025058 MMP-3 с ИИ [13]. Автор нашел 7 исследований, включающих 5204 человека. Согласно данным метаанализа, носители аллеля A rs679620 имели повышенный риск ИИ по сравнению с гомозиготами по аллелю G у азиатов (AA + GA против GG: ОШ=1,42; 95% ДИ: 1,05–1,91; р=0,022). Статистически значимых различий по rs3025058 не получено ни в одной из моделей, в том числе и при анализе отдельно у монголоидов и европеоидов.

В исследовании, участниками которого стали иранские турки, авторы показали ассоциацию аллеля 6A и генотипа 6A/6A rs3025058 с ИБС у пациентов старше 50 лет [14]. Ранее A. Sakowicz c соавт. [3] не обнаружили ассоциации rs3025058 с ИБС у пациентов до 45 лет, хотя ассоциация с выраженным стенозом коронарных артерий наблюдалась. Исследователи не учитывали половую принадлежность в данной работе. А в 2017 году на той же популяции [15] A. Pawlik c коллегами была показана ассоциация с ИБС у мужчин. Авторы обследовали 197 пациентов с острым коронарным синдромом в форме нестабильной стенокардии, подтвержденной коронарной ангиографией (стеноз >70% по крайней мере в одной крупной коронарной артерии), и 144 здоровых человека из контрольной группы. Мужской пол и генотип 6A/6A rs3025058 были связаны с повышенным риском острого коронарного синдрома.

В проспективном исследовании авторы работы [16] оценили ассоциацию rs3025058 с субклиническими маркёрами каротидного и коронарного атеросклероза у 595 человек с сахарным диабетом 2-го типа и у 200 человек без сахарного диабета в качестве контрольной группы. Множественный линейный регрессионный анализ выявил связь аллеля 5A, генотипа 5A/5А с субклиническими маркёрами каротидного и коронарного атеросклероза на момент набора и с прогрессированием каротидного атеросклероза в течение 3,8 года наблюдения. Таким образом, в этом исследовании аллелем риска оказался 5А, а не 6А, как в предыдущих работах.

Возможно, для корректной оценки вклада полиморфизма rs3025058 в развитие атеросклеротического процесса разных локализаций необходимо принимать во внимание целый ряд традиционных факторов и, как следствие, проводить такую оценку на максимально фенотипически однородных группах или на очень больших выборках, которые позволят статистически учесть влияние традиционных факторов.

Матриксные металлопротеиназы, и MMP-3 в том числе, вовлечены в сложные регуляторные сети, управляющие многоступенчатым патогенезом цереброваскулярных заболеваний.

Пример сложности взаимодействий показывает исследование 403 здоровых взрослых [17], в котором оценили связи между генами NOS3, CD14, MMP-3, IL4R, IL4 с ангиогенезом, экспрессией VEGF (как ключевого фактора ангиогенеза) и уровнями его в плазме. Полиморфизм rs1799983 гена NOS3 был связан с суммой уровней мРНК всех изоформ VEGF (р=0,032). Rs1800779 гена NOS3 взаимодействовал с rs3918226 того же гена и с rs2569190 гена CD14 (р=0,022; р=0,042 соответственно) для уровней VEGF в плазме. Другие эпистатические взаимодействия включали rs1801275 гена IL4R с rs6921438 и с rs3025058 гена MMP-3 (р=0,042 и р=0,010 соответственно) и rs2569190 гена CD14 с rs3025058 MMP-3 (р=0,0119). Кроме того, авторами обнаружен еще ряд взаимодействий изучаемых однонуклеотидных полиморфизмов с фенотипами, что, по их мнению, поддерживает гипотезу о существующих в норме сложных биологических отношениях между путями ангиогенеза и воспаления, которые участвуют в развитии хронических заболеваний.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Показана важная роль матриксных металлопротеиназ, в частности матриксной металлопротеинзы 3-го типа, в развитии ишемического инсульта у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Согласно данным ряда исследований, именно носители аллеля A rs679620 имели повышенный риск развития ишемического инсульта, хотя это не подтверждается некоторыми авторами. Поэтому потребуется еще немало экспериментальных, клинических, биоинформационных исследований, чтобы приблизиться к лучшему пониманию нюансов развития таких сложных процессов в развитии ишемического инсульта. Хотя уже сейчас на основе полученных данных необходимо рассматривать алгоритмы первичной профилактики ишемического инсульта при наличии данных генетических предикторов заболевания, особенно в семьях этих пациентов.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией данной статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

作者简介

Dmitry Nikulin

Prof. V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University; Federal Siberian Research Clinical Center under FMBA of Russia

Email: nevrokgma@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1591-035X

Cand. Sci. (Med.), Prof.

俄罗斯联邦, Krasnoyarsk; Krasnoyarsk

Anna Chernova

Prof. V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University; Federal Siberian Research Clinical Center under FMBA of Russia

Email: anechkachernova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2977-1792

D. Sci. (Med.), Prof.

俄罗斯联邦, Krasnoyarsk; Krasnoyarsk

Svetlana Nikulina

Prof. V.F. Voino-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University

Email: nicoulina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6968-7627

D. Sci. (Med.), Prof.

俄罗斯联邦, Krasnoyarsk

Vladimir Maksimov

Institution of Internal and Preventive Medicine

编辑信件的主要联系方式.
Email: medik11@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3157-7019

D. Sci. (Med.), Prof.

俄罗斯联邦, Novosibirsk

参考

补充文件