ВЛИЯНИЕ TRO19622 (ОЛЕСОКСИМA) НA ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ ИЗОЛИРОВАННЫХ МИТОХОНДРИЙ И ВЫЖИВАЕМОСТЬ КЛЕТОК

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Доступ платный или только для подписчиков

Аннотация

TRO19622 (олесоксим, холестерин-подобный цитопротектор) – экспериментальный препарат, разработанный для потенциальной терапии ряда неизлечимых дегенеративных заболеваний. Основной молекулярной мишенью данного соединения в клетке служат пориновые белки внешней митохондриальной мембраны, которые выполняют ключевую роль в регуляции обмена метаболитами между митохондриями и остальной частью клетки. Нарушения активности данных каналов может вызывать развитие митохондриальной дисфункции в здоровых клетках. В работе проведена оценка основных показателей функционирования митохондрий и индекса жизнеспособности клеток в культурах после их инкубации с TRO19622. Установлено, что TRO19622 в концентрациях 15–30 мкМ ингибирует скорости фосфорилирующего и разобщенного дыхания изолированных митохондрий (состояния 3 и 3UDNP) при использовании сукцината в качестве субстрата, однако не влияет на ферментативную активность комплексов I–IV дыхательной цепи. Показано, что TRO19622 в исследуемых дозах не влияет на скорость образования H2O2 в митохондриях и параметр кальциевой емкости, отражающий резистентность органелл к открытию кальций-зависимой неспецифической поры. Инкубация фибробластов кожи человека и клеток аденокарциномы молочной железы (MCF-7) с 30 мкМ TRO19622 в течение 48 ч не оказывает влияния на продукцию активных форм кислорода и жизнеспособность клеток. Обсуждаются механизмы действия TRO19622 на систему окислительного фосфорилирования и перспективы использования данного митохондриально-направленного терапевтического агента.

Об авторах

А. И Ильзоркина

Марийский государственный университет; Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН

Йошкар-Ола, Россия; Пущино, Россия

Н. В Белослудцева

Марийский государственный университет; Институт теоретической и экспериментальной биофизики РАН

Йошкар-Ола, Россия; Пущино, Россия

А. А Семёнова

Марийский государственный университет

Йошкар-Ола, Россия

М. В Дубинин

Марийский государственный университет

Йошкар-Ола, Россия

К. Н Белослудцев

Марийский государственный университет

Email: bekonik@gmail.com
Йошкар-Ола, Россия

Список литературы

  1. Kim J., Gupta R., Blanco L. P., Yang S., ShteinferKuzmine A., Wang K., Zhu J., Yoon H. E., Wang X., Kerkhofs M., Kang H., Brown A. L., Park S.-J., Xu X., Rilland E. Z., Kim M. K., Cohen J. I., Kaplan M. J., Shoshan-Barmatz V., and Chung J. H. VDAC oligomers form mitochondrial pores to release mtDNA fragments and promote lupus-like disease. Science, 366 (6472), 1531 (2019). doi: 10.1126/science.aav4011
  2. Shoshan-Barmatz V., Maldonado E. N., and Krelin Y. VDAC1 at the crossroads of cell metabolism, apoptosis and cell stress. Cell Stress, 29, 1 (1), 11–36 (2017). doi: 10.15698/cst2017.11.104
  3. Shoshan-Barmatz V. and Golan M. Mitochondrial VDAC1: function in cell life and death and a target for cancer therapy. Curr. Med. Chem., 19 (5), 714 (2012). doi: 10.2174/092986712798992110
  4. Belosludtseva N. V., Dubinin M. V., and Belosludtsev K. N. Pore-forming vdac proteins of the outer mitochondrial membrane: regulation and pathophysiological role. Biochemistry (Moscow), 89 (6), 1061 (2024). doi: 10.1134/S0006297924060075
  5. Varughese J. T., Buchanan S. K., and Pitt A. S. The role of voltage-dependent anion channel in mitochondrial dysfunction and human disease. Cells, 10 (7), 1737 (2021). doi: 10.3390/cells10071737
  6. Ott M., Robertson J. D., Gogvadze V., Zhivotovsky B., and Orrenius S. Cytochrome c release from mitochondria proceeds by a two-step process. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99 (3), 1259–1263 (2002). doi: 10.1073/pnas.241655498
  7. Tsujimoto Y. and Shimizu S. The voltage-dependent anion channel: an essential player in apoptosis. J. Biochimie, 84 (2–3), 187–193, (2002). doi: 10.1016/s0300-9084(02)01370-6
  8. Yang M., Camara A. K. S., Aldakkak M., et al. Identity and function of a cardiac mitochondrial small conductance Ca2+-activated K+ channel splice variant. Biochim. Biophys. Acta – Bioenergetics, 1858 (6), 442 (2017). doi: 10.1016/j.bbabio.2017.03.005
  9. Tricaud N., Gautier B., Berthelot J., Gonzalez S., and Hameren G. V. Traumatic and diabetic schwann cell demyelination is triggered by a transient mitochondrial calcium release through voltage dependent anion channel 1. Biomedicines, 10 (6), 1447 (2022). doi: 10.3390/biomedicines10061447
  10. Bordet T., Berna P., Abitbol J.-L., and Rebecca M. P. Olesoxime (TRO19622): a novel mitochondrial-targeted neuroprotective compound. Pharmaceuticals (Basel), 3 (2), 345–368 (2010). doi: 10.3390/ph3020345
  11. Serov D., Tikhonova I., Safronova V., and Astashev M. Calcium activity in response to nAChR ligands in murine bone marrow granulocytes with different Gr-1 expression. J. Cell Biol. Int., 45 (7), 1533–1545 (2021). doi: 10.1002/cbin.11593
  12. Dubinin M. V., Nedopekina D. A., Ilzorkina A. I., Semenova A. A., Sharapov V. A., Davletshin E. V., Mikina N. V., Belsky Y. P., Spivak A. Yu., Akatov V. S., Belosludtseva N. V., Jiankang L., and Belosludtsev K. N. Conjugation of triterpenic acids of ursane and oleanane types with mitochondria-targeting cation F16 synergistically enhanced their cytotoxicity against tumor cells. Membranes, 13 (6), 563 (2023). doi: 10.3390/membranes13060563
  13. Belosludtsev K. N., Belosludtseva N. V., Kosareva E. A., Talanov E. Y., Gudkov S. V., and Dubinin M. V. Itaconic acid impairs the mitochondrial function by the inhibition of complexes II and IV and induction of the permeability transition pore opening in rat liver mitochondria. Biochimie, 176, 150–157 (2020). doi: 10.1016/j.biochi.2020.07.011
  14. Belosludtseva N. V., Starinets V. S., Semenova A. A., Igoshkina A. D., Dubinin M. V., and Belosludtsev K. N. S-15176 Difumarate salt can impair mitochondrial function through inhibition of the respiratory complex III and permeabilization of the inner mitochondrial membrane. Biology (Basel), 11 (3), 380 (2022). doi: 10.3390/biology11030380
  15. Dubinin M. V., Semenova A. A., Nedopekina D. A., Davletshin E. V., Spivak A. Y., and Belosludtsev K. N. Mitochondrial dysfunction induced by F16-betulin conjugate and its role in cell death initiation. Membranes, 11 (5), 352 (2021). doi: 10.3390/membranes11050352
  16. Spinazzi M., Casarin A., Pertegato V., Salviati L., Angelini C. Assessment of mitochondrial respiratory chain enzymatic activities on tissues and cultured cells. Nature Protoc., 7 (6), 1235–1246 (2012). doi: 10.1038/nprot.2012.058
  17. Belosludtsev K. N., Dubinin M. V., Talanov E. Yu., Starinets V. S., Tenkov K. S., Zakharova N. M., and Belosludtseva N. V. Transport of Ca2+ and Ca2+-dependent permeability transition in the liver and heart mitochondria of rats with different tolerance to acute hypoxia. Biomolecules, 10 (1), 114 (2020). doi: 10.3390/biom10010114
  18. Verma A., Shteinfer-Kuzmine A., Kamenetsky N., Pittala S., Paul A., Crystal E. N., Ouro A., ChalifaCaspi V., Pandey S. K., Monsonego A., Vardi N., Knafo S., and Shoshan-Barmatz V. Targeting the overexpressed mitochondrial protein VDAC1 in a mouse model of Alzheimer's disease protects against mitochondrial dysfunction and mitigates brain pathology. Transl. Neurodegener., 11 (1), 58 (2022). doi: 10.1186/s40035-022-00329-7
  19. Mookerjee S. A., Gerencser A. A., Watson M. A., and Brand M. D. Controlled power: how biology manages succinate-driven energy release. Biochem. Soc. Trans., 49 (6), 2929–2939 (2021). doi: 10.1042/BST20211032
  20. Martin J. L., Costa A. S. H., Gruszczyk A. V., BeachT. E., Allen F. M., Prag H. A., Hinchy E. C., Mahbubani K., Hamed M., Tronci L., Nikitopoulou E., James A. M., Krieg T., Robinson A. J., HuangM. M., Caldwell S. T., Logan A., Pala L., Hartley R. C., Frezza Ch. , Saeb-Parsy K., and Murphy M. P. Succinate accumulation drives ischaemia-reperfusion injury during organ transplantation. Nature Metab., 1, 966–974 (2019). doi: 10.1038/s42255-019-0115-y
  21. Chouchani E. T., Pell V. R., Gaude E., Aksentijević D., Sundier S. Y., Robb E. L., Logan A., Nadtochiy S. M., Ord E. N. J., Smith A. C., Eyassu F., Shirley R., Hu Ch.-H., Dare A. J., James A. M., Rogatti S., Hartley R. C., Eaton S., Costa A. S. H., Brookes P. S., Davidson S. M., Duchen M. R., Saeb-Parsy K., Shattock M. J., Robinson A. J., Work L. M., Frezza Ch., Krieg T., and Murphy M. P. Ischaemic accumulation of succinate controls reperfusion injury through mitochondrial ROS. Nature, 515 (7527), 431–435 (2014). doi: 10.1038/nature13909
  22. Bordet T., Buisson B., Michaud M., Drouot C., Galea P., Delaage P., Akentieva N. P., Evers A. S., Covey D. F., Ostuni M. A., Lacapere J. J., Massaad C., Schumacher M., Steidl E. M., Maux D., Delaage M., Henderson C. E., and Pruss R. M. Identification and characterization of cholest-4-en-3-one,oxime (TRO19622), a novel drug candidate for amyotrophic lateral sclerosis. J. Pharmacol. Exp. Ther., 322 (2), 709–720 (2007). doi: 10.1124/jpet.107.123000
  23. Muntoni F., Bertini E., Comi G., Kirschner J., Lusakowska A., Mercuri E., Scoto M., Ludo van der Pol W., Vuillerot C., Burdeska A., El-Khairi M., Fontoura P., Ives J., Gorni K., Reid C., and Fuerst-Recktenwald S. Long-term follow-up of patients with type 2 and nonambulant type 3 spinal muscular atrophy (SMA) treated with olesoxime in the OLEOS trial. Neuromusc. Disorders, 30 (12), 959–969 (2020). doi: 10.1016/j.nmd.2020.10.008

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать

© Российская академия наук, 2024