Взаимодействие альбумина с ангиотензин-I-превращающим ферментом по данным молекулярного моделирования

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Сывороточный альбумин человека (HSA) является эндогенным ингибитором ангиотензин-I-превращающего фермента (ACE) – интегрального мембранного белка, катализирующего расщепление декапептида ангиотензина I до октапептида ангиотензина II. Ингибируя ACE, HSA играет одну из ключевых ролей в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (RAAS). Однако о механизме взаимодействия между этими белками известно немного, структура комплекса HSA–ACE экспериментально еще не получена. Цель представленной работы – в эксперименте in silico исследовать взаимодействие HSA с ACE. Методом макромолекулярного докинга получены 10 возможных комплексов HSA–ACE. По количеству стерических и полярных контактов между белками выбран комплекс-лидер, его стабильность была проверена методом молекулярной динамики (МД). Проведен анализ возможного влияния модификаций в молекуле альбумина на его взаимодействие с ACE. Проведен сравнительный анализ структуры полученного нами комплекса HSA–ACE с известной кристаллической структурой комплекса HSA с неонатальным Fc-рецептором (FcRn). Полученные результаты молекулярного моделирования очерчивают направление для дальнейшего изучения механизмов взаимодействия HSA–ACE в экспериментах in vitro. Знание этих механизмов поможет в разработке и совершенствовании фармакотерапии, направленной на модуляцию физиологической активности ACE.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Д. А. Белинская

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Email: ngoncharov@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург

Н. В. Гончаров

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Автор, ответственный за переписку.
Email: ngoncharov@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Whelton P.K., Carey R.M., Aronow W.S., Casey D.E. Jr., Collins K.J., Dennison Himmelfarb C., DePalma S.M., Gidding S., Jamerson K.A., Jones D.W., MacLaughlin E.J., Muntner P., Ovbiagele B., Smith S.C. Jr., Spencer C.C., Stafford R.S., Taler S.J., Thomas R.J., Williams K.A. Sr., Williamson J.D., Wright J.T. Jr. 2018. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: A report of the American college of cardiology/American heart association task force on clinical practice guidelines. J. Am. Coll. Cardiol. 71 (19), e127–e248. doi: 10.1016/j.jacc.2017.11.006
  2. Howard G., Downward G., Bowie D. 2001. Human serum albumin induced hypotension in the postoperative phase of cardiac surgery. Anaesth. Intensive Care 29 (6), 591–594. doi: 10.1177/0310057X0102900604
  3. Oda E. 2014. Decreased serum albumin predicts hypertension in a Japanese health screening population. Intern. Med. 53 (7), 655–660. doi: 10.2169/internalmedicine.53.1894
  4. Klauser R.J., Robinson C.J., Marinkovic D.V., Erdös E.G. 1979. Inhibition of human peptidyl dipeptidase (angiotensin I converting enzyme: kininase II) by human serum albumin and its fragments. Hypertension 1 (3), 281–286. doi: 10.1161/01.hyp.1.3.281
  5. Fagyas M., Úri K., Siket I.M., Fülöp G.Á., Csató V., Daragó A., Boczán J., Bányai E., Szentkirályi I.E., Maros T.M., Szerafin T., Édes I., Papp Z., Tóth A. 2014. New perspectives in the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) II: Albumin suppresses angiotensin converting enzyme (ACE) activity in human. PLoS One 9 (4), e87844. doi: 10.1371/journal.pone.0087844
  6. Danilov S.M., Jain M.S., Petukhov P.A, Kurilova O.V., Ilinsky V.V., Trakhtman P.E., Dadali E.L., Samokhodskaya L.M., Kamalov A.A., Kost O.A. 2023. Blood ACE phenotyping for personalized medicine: Revelation of patients with conformationally altered ACE. Biomedicines 11 (2), 534. doi: 10.3390/biomedicines11020534
  7. Kozuch A.J., Petukhov P.A., Fagyas M., Popova I.A., Lindeblad M.O., Bobkov A.P., Kamalov A.A., Toth A., Dudek S.M., Danilov S.M. 2023. Urinary ACE phenotyping as a research and diagnostic tool: Identification of sex-dependent ACE immunoreactivity. Biomedicines 11 (3), 953. doi: 10.3390/biomedicines11030953
  8. Danilov S.M., Adzhubei I.A., Kozuch A.J., Petukhov P.A., Popova I.A., Choudhury A., Sengupta D., Dudek S.M. 2024. Carriers of heterozygous loss-of-function ACE mutations are at risk for Alzheimer's disease. Biomedicines 12 (1), 162. doi: 10.3390/biomedicines12010162
  9. Enyedi E.E., Petukhov P.A., Kozuch A.J., Dudek S.M., Toth A., Fagyas M., Danilov S.M. 2024. ACE phenotyping in human blood and tissues: Revelation of ACE outliers and sex differences in ACE sialylation. Biomedicines 1 (5), 940. doi: 10.3390/biomedicines12050940
  10. Kragh-Hansen U. 1990. Structure and ligand binding properties of human serum albumin. Dan. Med. Bull. 37 (1), 57–84.
  11. Kragh-Hansen U., Brennan S.O., Minchiotti L., Galliano M. 1994. Modified high-affinity binding of Ni 2+ , Ca 2+ and Zn 2+ to natural mutants of human serum albumin and proalbumin. Biochem. J. 301 (Pt 1), 217–223. doi: 10.1042/bj3010217
  12. Kragh-Hansen U., Saito S., Nishi K., Anraku M., Otagiri M. 2005. Effect of genetic variation on the thermal stability of human serum albumin. Biochim. Biophys. Acta. 1747 (1), 81–88. doi: 10.1016/j.bbapap.2004.09.025
  13. Kragh-Hansen U., Minchiotti L., Galliano M., Peters T. Jr. 2013. Human serum albumin isoforms: Genetic and molecular aspects and functional consequences. Biochim. Biophys. Acta. 1830 (12), 5405–5417. doi: 10.1016/j.bbagen.2013.03.026
  14. Caridi G., Lugani F., Angeletti A., Campagnoli M., Galliano M., Minchiotti L. 2022. Variations in the human serum albumin gene: Molecular and functional dspects. Int. J. Mol. Sci. 23 (3), 1159. doi: 10.3390/ijms23031159
  15. Hein K.L., Kragh-Hansen U., Morth J.P., Jeppesen M.D., Otzen D., Møller J.V., Nissen P. 2010. Crystallographic analysis reveals a unique lidocaine binding site on human serum albumin. J. Struct. Biol. 171 (3), 353–360. doi: 10.1016/j.jsb.2010.03.014
  16. Lubbe L., Sewell B.T., Woodward J.D., Sturrock E.D. 2022. Cryo-EM reveals mechanisms of angiotensin I-converting enzyme allostery and dimerization. EMBO J. 41 (16), e110550. doi: 10.15252/embj.2021110550
  17. Humphrey W., Dalke A., Schulten K. 1996. VMD: Visual molecular dynamics. J. Mol. Graph. 14 (1), 33–38. doi: 10.1016/0263-7855(96)00018-5
  18. Singh A., Copeland M.M., Kundrotas P.J., Vakser I.A. 2024. GRAMM Web server for protein docking. Methods Mol. Biol. 2714, 101–112. doi: 10.1007/978-1-0716-3441-7_5
  19. Abraham M.J., Murtola T., Schulz R., Páll S., Smith J.C., Hess B., Lindahl E. 2015. GROMACS: High performance molecular simulations through multi-level parallelism from laptops to supercomputers. SoftwareX 1–2, 19–25. doi: 10.1016/j.softx.2015.06.001
  20. Foloppe N., MacKerell A.D. Jr. 2000. All-atom empirical force field for nucleic acids: I. Parameter optimization based on small molecule and condensed phase macromolecular target data. J. Comput. Chem. 21, 86–104. doi: 10.1002/(SICI)1096-987X(20000130)21:2%3C86::AID-JCC2%3E3.0.CO,2-G
  21. Jorgensen W.L. 1981. Quantum and statistical mechanical studies of liquids. 10. Transferable intermolecular potential functions for water, alcohols, and ethers. Application to liquid water. J. Am. Chem. Soc. 103, 335–340.
  22. Bussi G., Zykova-Timan T., Parrinello M. 2009. Isothermal-isobaric molecular dynamics using stochastic velocity rescaling. J. Chem. Phys. 130 (7), 074101. doi: 10.1063/1.3073889
  23. Parrinello M., Rahman A. 1980. Crystal structure and pair potentials: A molecular-dynamics study. Phys. Rev. Lett. 45, 1196–1199. doi: 10.1103/PhysRevLett.45.1196
  24. Darden T., York D., Pedersen L. 1993. Particle mesh Ewald: An N∙log(N) method for Ewald sums in large systems. J. Chem. Phys. 3, 10089–10092. doi: 10.1063/1.464397
  25. Hess B., Bekker H., Berendsen H.J.C., Fraaije J.G.E.M. 1997. LINCS: A linear constraint solver for molecular simulations. J. Comp. Chem. 18, 1463–1473. doi: 10.1002/(SICI)1096-987X(199709)18:12%3C1463::AID-JCC4%3E3.0.CO;2-H
  26. He X.M., Carter D.C. 1992. Atomic structure and chemistry of human serum albumin. Nature 358, 209–215. doi: 10.1038/358209a0
  27. Fasano M., Curry S., Terreno E., Galliano M., Fanali G., Narciso P., Notari S., Ascenzi P. 2005. The extraordinary ligand binding properties of human serum albumin. IUBMB Life. 57, 787–796. doi: 10.1080/15216540500404093
  28. Sudlow G., Birkett D.J., Wade D.N. 1976. Further characterization of specific drug binding sites on human serum albumin. Mol. Pharmacol. 12 (6), 1052–1061.
  29. Belinskaia D.A., Voronina P.A., Vovk M.A., Shmurak V.I., Batalova A.A., Jenkins R.O., Goncharov N.V. 2021. Esterase activity of serum albumin studied by 1H NMR spectroscopy and molecular modelling. Int. J. Mol. Sci. 22 (19), 10593. doi: 10.3390/ijms221910593
  30. Nakashima F., Shibata T., Kamiya K., Yoshitake J., Kikuchi R., Matsushita T., Ishii I., Giménez-Bastida J.A., Schneider C., Uchida K. 2018. Structural and functional insights into S-thiolation of human serum albumins. Sci. Rep. 8 (1), 932. doi: 10.1038/s41598-018-19610-9
  31. Qiu H.Y., Hou N.N., Shi J.F., Liu Y.P., Kan C.X., Han F., Sun X.D. 2021. Comprehensive overview of human serum albumin glycation in diabetes mellitus. World J. Diabetes. 12, 1057–1069. doi: 10.4239/wjd.v12.i7.1057
  32. Wei L., Alhenc-Gelas F., Corvol P., Clauser E. 1991. The two homologous domains of human angiotensin I-converting enzyme are both catalytically active. J. Biol. Chem. 266 (14), 9002–9008.
  33. Wei L., Clauser E., Alhenc-Gelas F., Corvol P. 1992. The two homologous domains of human angiotensin I-converting enzyme interact differently with competitive inhibitors. J. Biol. Chem. 267 (19), 13398–13405.
  34. Jaspard E., Wei L., Alhenc-Gelas F. 1993. Differences in the properties and enzymatic specificities of the two active sites of angiotensin I-converting enzyme (kininase II). Studies with bradykinin and other natural peptides. J. Biol. Chem. 268 (13), 9496–9503.
  35. Кугаевская Е.В. 2005. Ангиотензин-превращающий фермент. Доменная структура и свойства. Биомед. хим. 51 (6), 567–580.
  36. Cozier G.E., Lubbe L., Sturrock E.D., Acharya K.R. 2020. ACE-domain selectivity extends beyond direct interacting residues at the active site. Biochem. J. 477 (7), 1241–1259. doi: 10.1042/BCJ20200060
  37. Tan K.P., Singh K., Hazra A., Madhusudhan M.S. 2020. Peptide bond planarity constrains hydrogen bond geometry and influences secondary structure conformations. Curr. Res. Struct. Biol. 3, 1–8. doi: 10.1016/j.crstbi.2020.11.002
  38. Li S., Chesnutt D.B. 1985. Intramolecular van der Waals interactions and chemical shifts: A model for β- and γ-effects. Magn. Reson. Chem. 23, 625–638.
  39. Belinskaia D.A., Voronina P.A., Shmurak V.I., Jenkins R.O., Goncharov N.V. 2021. Serum albumin in health and disease: Esterase, antioxidant, transporting and signaling properties. Int. J. Mol. Sci. 22 (19), 10318. doi: 10.3390/ijms221910318
  40. Stewart A.J., Blindauer C.A., Berezenko S., Sleep D., Tooth D., Sadler P.J. 2005. Role of Tyr84 in controlling the reactivity of Cys34 of human albumin. FEBS J. 272 (2), 353–362. doi: 10.1111/j.1742-4658.2004.04474.x
  41. Leblanc Y., Berger M., Seifert A., Bihoreau N., Chevreux G. 2019. Human serum albumin presents isoform variants with altered neonatal Fc receptor interactions. Protein Sci. 28 (11), 1982–1992. doi: 10.1002/pro.3733
  42. Wagner M.C., Myslinski J., Pratap S., Flores B., Rhodes G., Campos-Bilderback S.B., Sandoval R.M., Kumar S., Patel M., Ashish, Molitoris B.A. 2016. Mechanism of increased clearance of glycated albumin by proximal tubule cells. Am. J. Physiol. Renal Physiol. 310 (10), F1089–1102. doi: 10.1152/ajprenal.00605.2015
  43. Oganesyan V., Damschroder M.M., Cook K.E., Li Q., Gao C., Wu H., Dall'Acqua W.F. 2014. Structural insights into neonatal Fc receptor-based recycling mechanisms. J. Biol. Chem. 289 (11), 7812–7824. doi: 10.1074/jbc.M113.537563
  44. Sand K.M., Bern M., Nilsen J., Dalhus B., Gunnarsen K.S., Cameron J., Grevys A., Bunting K., Sandlie I., Andersen J.T. 2014. Interaction with both domain I and III of albumin is required for optimal pH-dependent binding to the neonatal Fc receptor (FcRn). J. Biol. Chem. 289 (50), 34583–34594. doi: 10.1074/jbc.M114.587675
  45. Ascenzi P., Bocedi A., Notari S., Fanali G., Fesce R., Fasano M. 2006. Allosteric modulation of drug binding to human serum albumin. Mini Rev. Med. Chem. 6, 483–489. doi: 10.2174/138955706776361448
  46. Ascenzi P., Fasano M. 2010. Allostery in a monomeric protein: The case of human serum albumin. Biophys. Chem. 48, 16–22. doi: 10.1016/j.bpc.2010.03.001

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Структурная организация сывороточного альбумина человека (HSA). Домены DI, DII и DIII HSA представлены оранжевой, фиолетовой и желтой лентой соответственно. Сферами показаны ключевые аминокислоты HSA: редокс-сайт Cys34, основной сайт гликирования Lys525, а также Tyr150 сайта Sudlow I и Tyr411 сайта Sudlow II, играющие ключевую роль в связывающей и (псевдо)эстеразной активности альбумина.

Скачать (145KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Структурная организация ангиотензин-I-превращающего фермента (ACE). Молекула ACE представлена серой лентой. Сайты гликозилирования ACE показаны зелеными палочками. Символом * отмечены остатки аспарагина, которые потенциально могут быть гликозилированы в нативном ACE человека, но не гликозилированы в рекомбинантном ACE (код PDB 7Q3Y [16]). Активные центры ACE (His361, Glu362, His365, Glu389 в N-домене и His959, Glu960, His963, Glu987 в С-домене) показаны сферами.

Скачать (138KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Наиболее вероятная конформация комплекса HSA–ACE по данным макромолекулярного докинга. Домены DI, DII и DIII HSA представлены оранжевой, фиолетовой и желтой лентой соответственно. Молекула ACE представлена серой лентой. Сайты гликозилирования ACE показаны зелеными палочками. Символом * отмечены остатки аспарагина, которые потенциально могут быть гликозилированы в нативном ACE человека, но не гликозилированы в рекомбинантном ACE (код PDB 7Q3Y [16]). Ключевые аминокислоты HSA и активные центры ACE (His361, Glu362, His365, Glu389 в N-домене и His959, Glu960, His963, Glu987 в С-домене) показаны сферами.

Скачать (195KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Специфичные взаимодействия в комплексе HSA–ACE, которые потенциально могут быть затронуты мутациями в молекуле альбумина: Asp13Asn (а), Glu505Lys (б) и Glu565Lys (в). Домены DI и DIII HSA представлены оранжевой и желтой лентой соответственно. Молекула ACE представлена серой лентой.

Скачать (149KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Топология сайтов взаимодействия HSA с макромолекулами. Поверхность альбумина показана серым цветом, поверхности сайтов – цветными сферами. а – Сайт взаимодействия (фиолетовым) нативного HSA с ACE по данным МД; б – сайт взаимодействия (оранжевым) нативного HSA с рецептором FcRn по данным РСА [43].

Скачать (129KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2025