Низкомолекулярный инверсионный агонист рецептора тиреотропина активен как при внутрибрюшинном, так и при пероральном введении

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Аутоиммунный гипертиреоз (болезнь Грейвса), причиной которого являются стимулирующие аутоантитела к рецептору тиреотропного гормона (ТТГ), и опухоли щитовидной железы, обусловленные конститутивно повышенной активностью этого рецептора, имеют широкое распространение и неблагоприятный прогноз. Препараты, используемые для их лечения, малоэффективны и имеют множество побочных эффектов. Одним из подходов для лечения этих заболеваний может стать применение аллостерических регуляторов рецептора ТТГ с активностью инверсионных агонистов. Цель работы состояла в изучении эффектов ранее разработанного нами соединения TP48 и нового соединения TPY5, относящихся к классу тиено[2,3-d]-пиримидинов, на базальные и стимулированные тиролиберином (TRH) уровни тиреоидных гормонов (ТГ) в крови крыс и на экспрессию генов, ответственных за синтез ТГ в щитовидной железе. Эффективность TP48 и TPY5 изучали как при внутрибрюшинном (в/б, 20 мг/кг), так и при пероральном (40 мг/кг) введении. С помощью иммуноферментного анализа оценивали уровни свободного (fT4) и общего (tT4) тироксина и свободного (fT3) и общего (tT3) трийодтиронина в крови, в том числе при стимуляции TRH (интраназально, 300 мкг/кг), с помощью ПЦР – экспрессию генов тиреопероксидазы (Tpo), тиреоглобулина (Tg), Na+/I–-симпортера (Nis), дейодиназы 2-го типа (Dio2) и рецептора ТТГ (Tshr) в щитовидной железе. TPY5 при обоих способах введения снижал как базальные, так и стимулированные TRH уровни ТГ, в то время как TP48 подавлял продукцию ТГ только при в/б введении. Перорально вводимый TPY5 в значительной степени снижал базальную экспрессию гена Tpo и TRH-стимулированную экспрессию генов Tg и Dio2. Внутрибрюшинно вводимый TP48 снижал только TRH-стимулированную экспрессию генов Tg и Dio2. Достаточно неожиданно, что TPY5 (перорально) и TP48 (в/б) снижали базальную экспрессию гена Tshr и не предотвращали ее ингибирование, вызываемое TRH. Тем самым разработанное нами соединение TPY5 наделено активностью инверсионного агониста рецептора ТТГ, эффективно при пероральном способе доставки, который в большей степени востребован в медицине, и может рассматриваться как прототип фармакологических препаратов для лечения аутоиммунного гипертиреоза и опухолей щитовидной железы.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

К. В. Деркач

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Автор, ответственный за переписку.
Email: derkatch_k@list.ru
Россия, Санкт-Петербург

А. А. Бахтюков

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Email: derkatch_k@list.ru
Россия, Санкт-Петербург

В. Н. Сорокоумов

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН; Институт химии Санкт-Петербургского государственного университета

Email: derkatch_k@list.ru
Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

И. А. Лебедев

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Email: derkatch_k@list.ru
Россия, Санкт-Петербург

Е. А. Диденко

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Email: derkatch_k@list.ru
Россия, Санкт-Петербург

А. О. Шпаков

Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН

Email: derkatch_k@list.ru
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Biondi B, Cappola AR, Cooper DS (2019) Subclinical Hypothyroidism: A Review. JAMA 322(2): 153–160. https://doi.org/10.1001/jama.2019.9052
  2. Vanderpump MP (2011). The epidemiology of thyroid disease. British medical bulletin 99: 39–51. https://doi.org/10.1093/bmb/ldr030
  3. Bekkering GE, Agoritsas T, Lytvyn L, Heen AF, Feller M, Moutzouri E, Abdulazeem H, Aertgeerts B, Beecher D, Brito JP, Farhoumand PD, Singh Ospina N, Rodondi N, van Driel M, Wallace E, Snel M, Okwen PM, Siemieniuk R, Vandvik PO, Kuijpers T, Vermandere M (2019) Thyroid hormones treatment for subclinical hypothyroidism: a clinical practice guideline. BMJ 365: l2006. https://doi.org/10.1136/bmj.l2006
  4. Hoang TD, Stocker DJ, Chou EL, Burch HB (2022) Update on Clinical Management of Graves Disease and Thyroid Eye Disease. Endocrinol Metab Clin North Am 51(2): 287–304. https://doi.org/10.1016/j.ecl.2021.12.004
  5. Vos XG, Endert E, Zwinderman AH, Tijssen JG, Wiersinga WM (2016) Predicting the Risk of Recurrence Before the Start of Antithyroid Drug Therapy in Patients With Graves’ Hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 101(4): 1381–1389. https://doi.org/10.1210/jc.2015-3644
  6. Whitmer D, Phay JE, Holt S, O’Donnell B, Nguyen J, Joseph D, Chi A, Wu S, Hao Y, Huang J, Klopper JP, Kloos RT, Kennedy GC, Shin J (2022) Risk of malignancy in cytologically indeterminate thyroid nodules harboring thyroid stimulating hormone receptor mutations. Front Endocrinol (Lausanne) 13: 1073592. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.1073592
  7. Langdon J, Gupta A, Sharbidre K, Czeyda-Pommersheim F, Revzin M (2023) Thyroid cancer in pregnancy: diagnosis, management, and treatment. Abdom Radiol (NY) 48(5): 1724–1739. https://doi.org/10.1007/s00261-023-03808-1
  8. Jäschke H, Neumann S, Moore S, Thomas CJ, Colson AO, Costanzi S, Kleinau G, Jiang JK, Paschke R, Raaka BM, Krause G, Gershengorn MC (2006) A low molecular weight agonist signals by binding to the transmembrane domain of thyroid-stimulating hormone receptor (TSHR) and luteinizing hormone/chorionic gonadotropin receptor (LHCGR). J Biol Chem 281(15): 9841–9844. https://doi.org/10.1074/jbc.C600014200
  9. Kleinau G, Worth CL, Kreuchwig A, Biebermann H, Marcinkowski P, Scheerer P, Krause G (2017) Structural-Functional Features of the Thyrotropin Receptor: A Class A G-Protein-Coupled Receptor at Work. Front Endocrinol (Lausanne) 8: 86. https://doi.org/10.3389/fendo.2017.00086
  10. Mezei M, Latif R, Das B, Davies TF (2021) Implications of an Improved Model of the TSH Receptor Transmembrane Domain (TSHR-TMD-TRIO). Endocrinology 162(7): bqab051. https://doi.org/10.1210/endocr/bqab051
  11. Fokina EA, Shpakov AO (2022) Thyroid-stimulating hormone receptor: role in the development of thyroid pathology and its correction. J Evol Biochem Physiol 58(5): 1439–1454. https://doi.org/10.1134/S0022093022050143
  12. Neumann S, Huang W, Eliseeva E, Titus S, Thomas CJ, Gershengorn MC (2010) A small molecule inverse agonist for the human thyroid-stimulating hormone receptor. Endocrinology 151(7): 3454–3459. https://doi.org/10.1210/en.2010-0199
  13. Neumann S, Eliseeva E, McCoy JG, Napolitano G, Giuliani C, Monaco F, Huang W, Gershengorn MC (2011) A new small-molecule antagonist inhibits Graves’ disease antibody activation of the TSH receptor. J Clin Endocrinol Metab 96(2): 548–554. https://doi.org/10.1210/jc.2010-1935
  14. Neumann S, Pope A, Geras-Raaka E, Raaka BM, Bahn RS, Gershengorn MC (2012) A drug-like antagonist inhibits thyrotropin receptor-mediated stimulation of cAMP production in Graves’ orbital fibroblasts. Thyroid 22(8): 839–843. https://doi.org/10.1089/thy.2011.0520
  15. Marcinkowski P, Hoyer I, Specker E, Furkert J, Rutz C, Neuenschwander M, Sobottka S, Sun H, Nazare M, Berchner-Pfannschmidt U, von Kries JP, Eckstein A, Schülein R, Krause G (2019) A New Highly Thyrotropin Receptor-Selective Small-Molecule Antagonist with Potential for the Treatment of Graves’ Orbitopathy. Thyroid 29(1): 111–123. https://doi.org/10.1089/thy.2018.0349
  16. Derkach KV, Bakhtyukov AA, Sorokoumov VN, Shpakov AO (2020) New Thieno-[2,3-d]pyrimidine-Based Functional Antagonist for the Receptor of Thyroid Stimulating Hormone. Dokl Biochem Biophys 491(1): 77–80. https://doi.org/10.1134/S1607672920020064
  17. Derkach KV, Fokina EA, Bakhtyukov AA, Sorokoumov VN, Stepochkina AM, Zakharova IO, Shpakov AO (2022) The Study of Biological Activity of a New Thieno[2,3-D]-Pyrimidine-Based Neutral Antagonist of Thyrotropin Receptor. Bull Exp Biol Med 172(6): 713–717. https://doi.org/10.1007/s10517-022-05462-x
  18. Derkach KV, Dar’in DV, Lobanov PS, Shpakov AO (2014) Intratesticular, intraperitoneal, and oral administration of thienopyrimidine derivatives increases the testosterone level in male rats. Dokl Biol Sci 459: 326–329. https://doi.org/10.1134/S0012496614060040
  19. Derkach KV, Bogush IV, Berstein LM, Shpakov AO (2015) The Influence of Intranasal Insulin on Hypothalamic-Pituitary-Thyroid Axis in Normal and Diabetic Rats. Horm Metab Res 47(12): 916–924. https://doi.org/10.1055/s-0035-1547236
  20. Chiamolera MI, Wondisford FE (2009) Minireview: Thyrotropin-releasing hormone and the thyroid hormone feedback mechanism. Endocrinology 150(3): 1091–1096. https://doi.org/10.1210/en.2008-1795
  21. Ginsberg J (2003) Diagnosis and management of Graves’ disease. CMAJ 168(5): 575-585.
  22. Catania A, Guaitoli E, Carbotta G, Bianchini M, Di Matteo FM, Carbotta S, Nardi M, Fabiani E, Grani G, D’Andrea V, Fumarola A (2013) Total thyroidectomy for Graves’ disease treatment. Clin Ter 164(3): 193–196. https://doi.org/10.7417/CT.2013.1548
  23. Ma C, Xie J, Wang H, Li J, Chen S (2016) Radioiodine therapy versus antithyroid medications for Graves’ disease. Cochrane Database Syst Rev 2(2): CD010094. https://doi.org/ 10.1002/14651858.CD010094.pub2
  24. Krieger CC, Boutin A, Jang D, Morgan SJ, Banga JP, Kahaly GJ, Klubo-Gwiezdzinska J, Neumann S, Gershengorn MC (2019) Arrestin-β-1 Physically Scaffolds TSH and IGF1 Receptors to Enable Crosstalk. Endocrinology 160(6): 1468–1479. https://doi.org/10.1210/en.2019-00055
  25. Cui X, Wang F, Liu C (2023) A review of TSHR- and IGF-1R-related pathogenesis and treatment of Graves’ orbitopathy. Front Immunol 14: 1062045. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1062045
  26. Wiersinga WM (2011) Autoimmunity in Graves’ ophthalmopathy: the result of an unfortunate marriage between TSH receptors and IGF-1 receptors? J Clin Endocrinol Metab 96(8): 2386–2394. https://doi.org/10.1210/jc.2011-0307
  27. Шпаков АО, Деркач КВ, Дарьин ДВ, Лобанов ПС (2014). Активация аденилатциклазы тиенопиримидиновыми производными в семенниках и яичниках крыс. Цитология 56(5): 346–352. [Shpakov AO, Derkach KV, Dar’in DV, Lobanov PS (2014) Activation of adenylyl cyclase in the testes and ovaries of rats using thienopyrimidine derivatives. Tsitologiia 56(5): 346–352. (In Russ)].
  28. Деркач КВ, Легкодух АС, Дарьин ДВ, Шпаков АО (2016). Стимулирующее влияние тиенопиримидинов, структурных аналогов Org43553, на активность аденилатциклазы в семенниках и на продукцию тестостерона у самцов крыс. Цитология 58(8): 602–609. [Derkach KV, Legkodukh AS, Dar’in DV, Shpakov AO (2016) The stimulating effect of thienopyrimidines, the structural analogs of Org 43553, on the activity of adenylyl cyclase in the testes and on the testosterone production in male rats. Tsitologiia 58(8): 602–609. (In Russ)].
  29. Chu YD, Yeh CT (2020) The Molecular Function and Clinical Role of Thyroid Stimulating Hormone Receptor in Cancer Cells. Cells 9(7): 1730. https://doi.org/10.3390/cells9071730
  30. Jang D, Marcus-Samuels B, Morgan SJ, Klubo-Gwiezdzinska J, Neumann S, Gershengorn MC (2020) Thyrotropin regulation of differentiated gene transcription in adult human thyrocytes in primary culture. Mol Cell Endocrinol 518: 111032. https://doi.org/10.1016/j.mce.2020.111032
  31. Jang D, Eliseeva E, Klubo-Gwiezdzinska J, Neumann S, Gershengorn MC (2022) TSH stimulation of human thyroglobulin and thyroid peroxidase gene transcription is partially dependent on internalization. Cell Signal 90: 110212. https://doi.org/10.1016/j.cellsig.2021.110212
  32. Neumann S, Nir EA, Eliseeva E, Huang W, Marugan J, Xiao J, Dulcey AE, Gershengorn MC (2014) A selective TSH receptor antagonist inhibits stimulation of thyroid function in female mice. Endocrinology 155(1): 310–314. https://doi.org/10.1210/en.2013-1835
  33. Huang H, Chen L, Liang B, Cai H, Cai Q, Shi Y (2016) Upregulation of TSHR, TTF-1, and PAX8 in Nodular Goiter Is Associated with Iodine Deficiency in the Follicular Lumen. Int J Endocrinol 2016: 2492450. https://doi.org/10.1155/2016/2492450
  34. Newton CL, Whay AM, McArdle CA, Zhang M, van Koppen CJ, van de Lagemaat R, Segaloff DL, Millar RP (2011) Rescue of expression and signaling of human luteinizing hormone G protein-coupled receptor mutants with an allosterically binding small-molecule agonist. Proc Natl Acad Sci U S A 108(17): 7172–7176. https://doi.org/10.1073/pnas.1015723108

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Влияние внутрибрюшинно вводимого TP48 (a) и перорально вводимого TPY5 (b) на экспрессию гена рецептора ТТГ (Tshr) в щитовидной железе крыс с обработкой тиролиберином и без таковой. Различия статистически значимы при p < 0.05 при сравнении с контролем (ᵃ) и группами TP48ip или TPY5or (ᵇ). Значения представлены как M ± SEM, во всех группах n = 6. Для сравнения групп использовали однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA), апостериорный анализ проводили с использованием теста Тьюки.

Скачать (260KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Влияние TP48 при его внутрибрюшинном введении на экспрессию генов тиреоглобулина (Tg), тиреопероксидазы (Tpo), дейодиназы 2-го типа (Dio2) и Na⁺/I⁻-симпортера (Nis) в щитовидной железе крыс с обработкой тиролиберином и без таковой. Различия статистически значимы при p < 0.05 при сравнении с контролем (ᵃ), группами TP48ip (ᵇ) или TRH (ᶜ). Значения представлены как M ± SEM, во всех группах n = 6. Для сравнения групп использовали однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA), апостериорный анализ проводили с использованием теста Тьюки.

Скачать (409KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Влияние TPY5 при его пероральном введении на экспрессию генов тиреоглобулина (Tg), тиреопероксидазы (Tpo), дейодиназы 2-го типа (Dio2) и Na⁺/I⁻-симпортера (Nis) в щитовидной железе крыс с обработкой тиролиберином и без таковой. Различия статистически значимы при p < 0.05 при сравнении с контролем (ᵃ), группами TPY5or (ᵇ) или TRH (ᶜ). Значения представлены как M±SEM, во всех группах n = 6. Для сравнения групп использовали однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA), апостериорный анализ проводили с использованием теста Тьюки.

Скачать (409KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024