Влияние эмпаглифлозина на реактивность брыжеечных артерий и микрососудов кожи крыс, получивших доксорубицин

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

В исследовании было оценено возможное протективное действие эмпаглифлозина (ЭМПА) на функциональное состояние сосудов различного типа у крыс стока Wistar, получивших однократную инъекцию антибиотика антрациклинового ряда доксорубицина (ДОК), применяемого в клинике как химиотерапевтическое средство при онкологических заболеваниях. Крысы были разделены на 3 группы, по 15 животных в каждой. Крысам ДОК-группы вводили однократно ДОК (4 мг/кг), животные группы ДОК+ЭМПА после однократного введения ДОК (4 мг/кг) получали в течение 5 недель ежедневно ЭМПА (1 мг/кг) через зонд. Контрольную группу составили интактные животные. Через 4 недели эксперимента у крыс проводили исследование показателей исходной микроциркуляции в коже и их изменение после ионофореза ацетилхолина (АХ) и нитропруссида натрия (НП) методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ). Через неделю после ЛДФ анализировали величину дилатации брыжеечных артерий, оценивая изменения диаметра сосудов до и после действия АХ и НП, без блокаторов и в условиях предварительной инкубации сосудов с блокатором NO-синтазы L-NAME. У крыс контрольной группы ионофорез АХ вызывал увеличение интенсивности перфузии на 78.5%, в ДОК-группе изменение было менее выраженным (на 55.2%). ЭМПА предотвращал снижение реакции микрососудов кожи на АХ, показатель перфузии у крыс ДОК+ЭМПА-группы увеличивался на 82.8%. Увеличение показателя микроциркуляции после ионофореза НП у группы ДОК+ЭМПА не отличалось от контрольной, а у крыс ДОК-группы было значимо ниже. АХ-индуцированная дилатация брыжеечных артерий ДОК-группы была на 24.3% ниже, чем у контрольных крыс. Применение ЭМПА у крыс, получивших ДОК, улучшало реактивность артерий. По сравнению с реактивностью сосудов без блокаторов инкубация с L-NAME снижала амплитуду дилатации при действии АХ во всех группах, однако менее выраженное изменение наблюдались у ДОК-группы (45.6%). При применении ЭМПА различия в амплитуде релаксации до и после блокады NO-синтазы увеличивались (54.4%), но не достигали контрольных (64.1%). Т ДОК приводит к снижению реактивности сосудов различного типа на действие вазодилататоров, в частности АХ и НП. Использование ЭМПА оказывает протективное действие у животных после введения ДОК, улучшая дилатацию брыжеечных артерий и сосудов микроциркуляторного русла кожи. Возможно, действие ЭМПА связано с улучшением эффективности NO-зависимых путей вазорелаксации, нарушение которых наблюдается при введении ДОК.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Г. Т. Иванова

Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН

Автор, ответственный за переписку.
Email: ivanovagt@infran.ru
Россия, Санкт-Петербург

О. Н. Береснева

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: ivanovagt@infran.ru
Россия, Санкт-Петербург

С. В. Оковитый

Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет

Email: ivanovagt@infran.ru
Россия, Санкт-Петербург

А. Н. Куликов

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова

Email: ivanovagt@infran.ru
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Ma J, Lu J, Shen P, Zhao X, Zhu H (2023) Comparative efficacy and safety of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for renal outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus: A systematic review and network meta-analysis. Ren Fail 45(2): 2222847. https://doi.org/10.1080/0886022X.2023.2222847
  2. Vrhovac I, Balen Eror D, Klessen D, Burger C, Breljak D, Kraus O, Radović N, Jadrijević S, Aleksic I, Walles T, Sauvant C, Sabolić I, Koepsell H (2015) Localizations of Na+-d-glucose cotransporters SGLT1 and SGLT2 in human kidney and of SGLT1 in human small intestine, liver, lung, and heart. Pflügers Arch-Eur J Physiol 467: 1881–1898. https://doi.org/10.1007/s00424-014-1619-7
  3. Salvatore T, Carbonara O, Cozzolino D, Torella R, Nasti R, Lascar N, Sasso FC (2011) Kidney in diabetes: From organ damage target to therapeutic target. Curr Drug Metab 12: 658–666. https://doi.org/10.2174/138920011796504509
  4. Chao EC, Henry RR (2010) SGLT2 inhibition–A novel strategy for diabetes treatment. Nat Rev Drug Discov 9: 551–559. https://doi.org/10.1038/nrd3180
  5. Rieg T, Masuda T, Gerasimova M, Mayoux E, Platt K, Powell DR, Thomson SC, Koepsell H, Vallon (2014) Increase in SGLT1-mediated transport explains renal glucose reabsorption during genetic and pharmacological SGLT2 inhibition in euglycemia. Am J Physiol 306: F188–F193. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00518.2013
  6. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE (2015) Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 373(22): 2117–2128. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1504720
  7. Younis F, Leor J, Abassi Z, Landa N, Rath L, Hollander K, Naftali-Shani N, Rosenthal T (2018) Beneficial effect of the SGLT2 inhibitor empagliflozin on glucose homeostasis and cardiovascular parameters in the cohen rosenthal diabetic hypertensive (CRDH) rat. J Cardiovasc Pharmacol Ther 23(4): 358–71. https://doi.org/10.1177/1074248418763808
  8. Li C, Zhang J, Xue M, Li X, Han F, Liu X, Xu L, Lu Y, Cheng Y, Li T, Yu X, Sun B, Chen L (2019) SGLT2 inhibition with empagliflozin attenuates myocardial oxidative stress and fibrosis in diabetic mice heart. Cardiovasc Diabetol 18(1): 15. https://doi.org/10.1186/s12933-019-0816-2
  9. Inzucchi SE, Kosiborod M, Fitchett D, Wanner C, Hehnke U, Kaspers S, George JT, Zinman B (2018) Improvement in Cardiovascular Outcomes With Empagliflozin Is Independent of Glycemic Control Circulation. Circulation 138(17): 1904–1907. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.035759
  10. Приходько ВА, Оковитый СВ, Куликов АН (2023) Глифлозины при неалкогольной жировой болезни печени: перспективы применения за границами диабета, кардио- и нефропротекции. Терапия 9(7): 130–141. [Prikhodko VA, Okovity SV, Kulikov AN (2023) Gliflozins in non-alcoholic fatty liver disease: Perspectives of use outside diabetes, cardiac and nephroprotection. Therapy 9(7): 130–141. (In Russ)]. https://dx.doi.org/10.18565/therapy.2023.7.130–141
  11. Lee HC, Shiou YL, Jhuo SJ, Chang CY, Liu PL, Jhuang WJ, Dai ZK, Chen WY, Chen YF, Lee AS (2019) The sodium–glucose co-transporter 2 inhibitor empagliflozin attenuates cardiac fibrosis and improves ventricular hemodynamics in hypertensive heart failure rats. Cardiovasc Diabetol 18(1): 45. https://doi.org/10.1186/s12933-019-0849-6
  12. Куликов АН, Краснова МВ, Ивкин ДЮ, Карпов АА, Кашина Е, Оковитый СВ, Демакова НВ (2021)Эффективность эмпаглифлозина при экспериментальной хронической сердечной недостаточности в условиях нормогликемии. Кардиология: новости, мнения, обучение 9(1): 9–16. [Kulikov AN, Krasnova MV, Ivkin DYu, Karpov AA, Kaschina E, Okovityy SV, Демакова НВ (2021) Efficacy of empagliflozine in experimental chronic heart failure in normoglycemiaobucheniye. Cardiology: News, opinions, training 9(1): 9–16. (In Russ)]. https://doi.org/10.33029/2309-1908-2021-9-1-9-16
  13. Kusaka H, Koibuchi N, Hasegawa Y, Ogawa H, Kim-Mitsuyama S (2016) Empagliflozin lessened cardiac injury and reduced visceral adipocyte hypertrophy in prediabetic rats with metabolic syndrome. Cardiovasc Diabetol 15(1): 157. https://doi.org/10.1186/s12933-016-0473-7
  14. Park SH, Farooq MA, Gaertner S, Bruckert C, Qureshi AW, Lee HH, Benrahla D, Pollet B, Stephan D, Ohlmann P, Lessinger JM, Mayoux E, Auger C, Morel O, Schini-Kerth VB (2020) Empagliflozin improved systolic blood pressure, endothelial dysfunction and heart remodeling in the metabolic syndrome ZSF1 rat. Cardiovasc Diabetol 19(1): 19. https://doi.org/10.1186/s12933-020-00997-7
  15. Salvatore T, Caturano A, Galiero R, Di Martino A, Albanese G, Vetrano E, Sardu C, Marfella R, Rinaldi L, Sasso FC (2021) Cardiovascular Benefits from Gliflozins: Effects on Endothelial Function. Biomedicines 9(10): 1356. https://doi.org/10.3390/biomedicines9101356
  16. Salvatore T, Galiero R, Caturano A, Rinaldi L, Di Martino A, Albanese G, Di Salvo J, Epifani R, Marfella R, Docimo G, Lettieri M, Sardu C, Sasso FC (2022) An Overview of the Cardiorenal Protective Mechanisms of SGLT2 Inhibitors. Int J Mol Sci 23(7): 3651. https://doi.org/10.3390/ijms23073651
  17. Sabatino J, De Rosa S, Tammè L, Iaconetti C, Sorrentino S, Polimeni A, Mignogna C, Amorosi A, Spaccarotella C, Yasuda M, Indolfi C (2020) Empagliflozin prevents doxorubicin-induced myocardial dysfunction. Cardiovasc Diabetol 19(1): 66. https://doi.org/10.1186/s12933-020-01040-5
  18. Hasan A, Hasan R (2021) Empagliflozin Relaxes Resistance Mesenteric Arteries by Stimulating Multiple Smooth Muscle Cell Voltage-Gated K+ (KV) Channels. Int J Mol Sci 22(19): 10842. https://doi.org/10.3390/ijms221910842
  19. Adingupu DD, Göpel SO, Grönros J, Behrendt M, Sotak M, Miliotis T, Dahlqvist U, Gan LM, Jönsson-Rylander AC (2019) SGLT2 inhibition with empagliflozin improves coronary microvascular function and cardiac contractility in prediabetic ob/ob(-/-) mice. Cardiovasc Diabetol 18(1): 16. https://doi.org/10.1186/s12933-019-0820-6
  20. Tan C, Zeng J, Wu G, Zheng L, Huang M, Huang X (2021) Xinshuitong Capsule extract attenuates doxorubicin-induced myocardial edema via regulation of cardiac aquaporins in the chronic heart failure rats. Biomed Pharmacother 144: 112261. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.112261
  21. He H, Wang L, Qiao Y, Zhou Q, Li H, Chen S, Yin D, Huang Q, He M (2020) Doxorubicin Induces Endotheliotoxicity and Mitochondrial Dysfunction via ROS/eNOS/NO Pathway. Front Pharmacol 10: 1531. https://doi.org/10.3389/fphar.2019.01531
  22. Ivanova GT (2022) Effect of Doxorubicin on the Reactivity of Rat Mesenteric Arteries. J Evol Biochem Phys 58(6): 1914–1925. https://doi.org/10.1134/S0022093022060205
  23. Wen J, Zhang L, Liu H, Wang J, Li J, Yang Y, Wang Y, Cai H, Li R, Zhao Y (2019) Salsolinol Attenuates Doxorubicin-Induced Chronic Heart Failure in Rats and Improves Mitochondrial Function in H9c2 Cardiomyocytes. Front Pharmacol 10: 1135. https://doi.org/10.3389/fphar.2019.01135
  24. Huang C, Qiu S, Fan X, Jiao G, Zhou X, Sun M, Weng N, Gao S, Tao X, Zhang F, Chen W (2021) Evaluation of the effect of Shengxian Decoction on doxorubicin-induced chronic heart failure model rats and a multicomponent comparative pharmacokinetic study after oral administration in normal and model rats. Biomed Pharmacother 144: 112354. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.112354
  25. Luu AZ, Chowdhury B, Al-Omran M, Teoh H, Hess DA, Verma S (2018) Role of Endothelium in Doxorubicin-Induced Cardiomyopathy. JACC Basic Transl Sci 3(6): 861–870. https://doi.org/10.1016/j.jacbts.2018.06.005
  26. Zhang Q, Malik P, Pandey D, Gupta S, Jagnandan D, Belin de Chantemele E, Banfi B, Marrero MB, Rudic RD, Stepp DW, Fulton DJ (2008) Paradoxical activation of endothelial nitric oxide synthase by NADPH oxidase. Arterioscler Thromb Vasc Biol 28(9): 1627–1633. https://doi.org/0.1161/ATVBAHA.108.168278
  27. Seo MS, Jung HS, An JR, Kang M, Heo R, Li H, Han ET, Yang SR, Cho EH, Bae YM, Park WS (2020) Empagliflozin dilates the rabbit aorta by activating PKG and voltage-dependent K+ channels. Toxicol Appl Pharmacol 403: 115153. https://doi.org/10.1016/j.taap.2020.115153
  28. Jackson WF (2018) K(V) channels and the regulation of vascular smooth muscle tone. Microcirculation 25: e12421. https://doi.org/10.1111/micc.12421
  29. Tamargo J, Caballero R, Gómez R, Valenzuela C, Delpón E (2004) Pharmacology of cardiac potassium channels. Cardiovasc Res 62(1): 9–33. https://doi.org/10.1016/j.cardiores.2003.12.026
  30. Quagliariello V, De Laurentiis M, Rea D, Barbieri A, Monti MG, Carbone A, Paccone A, Altucci L, Conte M, Canale ML, Botti G, Maurea N (2021) The SGLT-2 inhibitor empagliflozin improves myocardial strain, reduces cardiac fibrosis and pro-inflammatory cytokines in non-diabetic mice treated with doxorubicin. Cardiovasc Diabetol20(1): 150. https://doi.org/10.1186/s12933-021-01346-y
  31. Lin R, Peng X, Li Y, Wang X, Liu X, Jia X, Zhang C, Liu N, Dong J (2024) Empagliflozin attenuates doxorubicin-impaired cardiac contractility by suppressing reactive oxygen species in isolated myocytes. Mol Cell Biochem 479(8): 2105–2118. https://doi.org/10.1007/s11010-023-04830-z
  32. Mele D, Tocchetti CG, Pagliaro P, Madonna R, Novo G, Pepe A, Zito C, Maurea N, Spallarossa P (2016) Pathophysiology of anthracycline cardiotoxicity. J Cardiovasc Med 17(Suppl 1): e3–e11. https://doi.org/10.2459/JCM.0000000000000378
  33. Rea D, Coppola C, Barbieri A, Monti MG, Misso G, Palma G, Bimonte S, Zarone MR, Luciano A, Liccardo D, Maiolino P, Cittadini A, Ciliberto G, Arra C, Maurea N (2016) Strain analysis in the assessment of a mouse model of cardiotoxicity due to chemotherapy: Sample for preclinical research. In Vivo 30(3): 279–290.
  34. Zou R, Shi W, Qiu J, Zhou N, Du N, Zhou H, Chen X, Ma L (2022) Empagliflozin attenuates cardiac microvascular ischemia/reperfusion injury through improving mitochondrial homeostasis. Cardiovasc Diabetol 21(1): 106. https://doi.org/10.1186/s12933-022-01532-6.
  35. Soares RN, Ramirez-Perez FI, Cabral-Amador FJ, Morales-Quinones M, Foote CA, Ghiarone T, Sharma N, Power G, Smith JA, Rector RS, Martinez-Lemus LA, Padilla J, Manrique-Acevedo C (2022) SGLT2 inhibition attenuates arterial dysfunction and decreases vascular F-actin content and expression of proteins associated with oxidative stress in aged mice. Geroscience 44(3): 1657–1675. https://doi.org/10.1007/s11357-022-00563-x
  36. Uthman L, Li X, Baartscheer A, Schumacher CA, Baumgart P, Hermanides J, Preckel B, Hollmann MW, Coronel R, Zuurbier CJ, Weber NC (2022) Empagliflozin reduces oxidative stress through inhibition of the novel inflammation/NHE/[Na(+)](c)/ROS-pathway in human endothelial cells. Biomed Pharmacother 146: 112515. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2021.112515
  37. Wang J, Huang X, Liu H, Chen Y, Li P, Liu L, Li J, Ren Y, Huang J, Xiong E, Tian Z, Dai X (2022) Empagliflozin ameliorates diabetic cardiomyopathy via attenuating oxidative stress and improving mitochondrial function. Oxid Med Cell Longev 2022: 1122494. https://doi.org/10.1155/2022/1122494
  38. Tarbell JM, Cancel LM (2016) The glycocalyx and its significance in human medicine. J Intern Med 280(1): 97–113. https://doi.org/10.1111/joim.12465
  39. Cooper S, Teoh H, Campeau MA, Verma S, Leask RL (2019) Empagliflozin restores the integrity of the endothelial glycocalyx in vitro. Mol Cell Biochem 459(1–2): 121–130. https://doi.org/10.1007/s11010-019-03555-2

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Влияние эмпаглифлозина на индекс массы левого желудочка (IMLV) и индекс массы миокарда (IMM) у крыс после введения доксорубицина. Экспериментальные группы: control – контрольная группа, DOX – животные, получившие однократно 4 мг/кг доксорубицина, DOX + EMPA – животные, получавшие однократно 4 мг/кг доксорубицина и ежедневно 1 мг/кг эмпаглифлозина. Данные представлены в виде среднего значения ± стандартная ошибка. р – значимость различий между группами.

Скачать (81KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Исходный показатель микроциркуляции в коже крыс экспериментальных групп. По оси ординат: показатель микроциркуляции, перфузионные единицы (PU). Экспериментальные группы: control – контрольная группа, DOX – животные, получившие однократно 4 мг/кг доксорубицина, DOX + EMPA – животные, получавшие однократно 4 мг/кг доксорубицина и ежедневно 1 мг/кг эмпаглифлозина. Данные представлены в виде среднего значения ± стандартная ошибка.

Скачать (50KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Расчетная величина эндотелиального (ЕТ), нейрогенного (NТ) и миогенного (МТ) тонуса сосудов микроциркуляторного русла кожи крыс. По оси ординат – величина тонуса, усл. ед. Экспериментальные группы: control – контрольная группа, DOX – животные, получившие однократно 4 мг/кг доксорубицина, DOX + EMPA – животные, получавшие однократно 4 мг/кг доксорубицина и ежедневно 1 мг/кг эмпаглифлозина. Данные представлены в виде среднего значения ± стандартная ошибка. р – значимость различий между группами.

Скачать (82KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Средний показатель микроциркуляции в коже крыс после ионофореза раствора ацетилхолина (АСh) и нитропруссида натрия (NP). По оси ординат: показатель микроциркуляции, перфузионные единицы (PU). Экспериментальные группы: control – контрольная группа, DOX – крысы, получившие доксорубицин, DOX + EMPA – крысы, получившие доксорубицин и лечение эмпаглифлозином.

Скачать (74KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Релаксация брыжеечных артерий крыс при действии нитропруссида натрия. По оси ординат – амплитуда дилатации предварительно сокращенных фенилэфрином (1 × 10−6 моль/л) брыжеечных артерий при введении нитропруссида натрия (NP, 1 × 10−6 моль/л), выраженная в % от амплитуды констрикции на фенилэфрин. Экспериментальные группы: control – контрольная группа, DOX – крысы, получившие доксорубицин, DOX + EMPA – крысы, получившие доксорубицин и лечение эмпаглифлозином. Данные представлены в виде среднего значения ± стандартная ошибка. p – значимость различий между группами.

Скачать (60KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Ацетилхолин-индуцированная дилатация предварительно сокращенных фенилэфрином брыжеечных артерий крыс, кумулятивный эффект. (а) – амплитуда дилатации брыжеечных артерий при действии ацетилхолина (ACh): по оси абсцисс – логарифм концентрации ацетилхолина, по оси ординат – амплитуда релаксации, выраженная в процентах от амплитуды констрикции на фенилэфрин (1 х 10−6 моль/л); (b) – площадь под кривой для ацетилхолина: по оси ординат – площадь под кривой зависимой от концентрации ацетилхолина амплитуды дилатации, усл. ед. Экспериментальные группы: control – контрольная группа, DOX – крысы, получившие доксорубицин, DOX + EMPA – крысы, получившие доксорубицин и лечение эмпаглифлозином. Данные представлены в виде среднего значения ± стандартная ошибка. p – значимость различий между группами.

Скачать (143KB)
Метаданные
8. Рис. 7. Aцетилхолин-индуцированная дилатация предварительно сокращенных фенилэфрином брыжеечных артерий крыс в отсутствие блокаторов и после инкубации сосудов с L-NAME (1 × 10−4 моль/л). По оси абсцисс: амплитуда дилатации предварительно сокращенных фенилэфрином (1 × 10−6 моль/л) брыжеечных артерий при действии ацетилхолина (1 × 10–5 моль/л), выраженная в процентах от амплитуды констрикции на фенилэфрин. Экспериментальные группы: control – контрольная группа, DOX – крысы, получившие доксорубицин, DOX + EMPA – крысы, получившие доксорубицин и лечение эмпаглифлозином. Данные представлены в виде среднего значения ± стандартная ошибка. p – значимость различий между группами.

Скачать (98KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2025