Том 110, № 10 (2024)

В настоящем обзоре обсуждается олигомеризация рецепторов, сопряженных с G-белком (GPCRs), позволяющая существенно расширить спектр функциональных возможностей клеток живых организмов путем модулирования внутриклеточных каскадов. Это обеспечивает разнообразие физиологических эффектов как в норме, так и при патологии. Рассмотрена структура и локализация в головном мозге одного из наиболее изученных гетеродимеров, комплекса D1-D2-рецепторов, и его сигнальные каскады, коррелирующие с развитием депрессивных расстройств. Проанализированы половые различия в функционировании данного гетеродимера, обсуждается вопрос о селективности бивалентных синтетических лигандов в отношении запуска определенных внутриклеточных каскадов, что делает их перспективной терапевтической мишенью для адресной терапии депрессивных расстройств. Заключительная часть обзора посвящена разнообразию гетеродимеров дофаминовых рецепторов с другими представителями семейства GPCR и их месту в патофизиологии депрессии.

С середины прошлого века известно, что инертные газы способны вызывать целый набор физиологических эффектов. При этом биологическая активность инертных газов представляет собой крайне многогранный феномен. Несмотря на схожесть большинства физических и химических характеристик, они влияют на множество органов и тканей, взаимодействуя с разнообразными белковыми мишенями. В настоящее время известно, что ксенон, криптон и аргон способны изменять функциональное состояние центральной нервной системы, корректировать некоторые психоэмоциональные расстройства. Помимо этого, они влияют на процессы апоптоза и клеточной реакции на стресс. Инертные газы оказывают действие на состояние иммунной системы и различные параметры гомеостаза. Также убедительно показаны цитопротекторные эффекты гелия на сердечно-сосудистую и дыхательную системы. Таким образом, инертные газы в настоящее время рассматриваются как потенциальные средства коррекции различных заболеваний.

Представленный обзор посвящен анализу данных литературы о физиологических эффектах инертных газов, выявленных в биомедицинских исследованиях на пациентах, а также в моделях на клеточных культурах и in vivo. Каждая глава статьи посвящена отдельному газу данной группы, начиная с наиболее изученных. Для каждого из инертных газов (гелия, неона, аргона, криптона, ксенона и радона) рассмотрены физиологическая активность, возможность применения в медицине, а также некоторые известные механизмы действия. Помимо этого, в обзоре проведен критический анализ имеющихся данных и обозначены основные пробелы, которые предстоит заполнить в будущих исследованиях.

Факторы риска, связанные с воздействием окружающей среды, особенно в критические периоды внутриутробного развития, влияют на развитие плода и повышают риск определенных заболеваний во взрослой жизни, в том числе сердечно-сосудистых (ССЗ). Самой распространенной и клинически значимой формой внутриутробного стресса является гипоксия, причем системные патологические изменения, которые она вызывает, в 78% случаев касаются поражений сердечно-сосудистой системы. Цель данного исследования – оценить влияние гипоксического стресса, перенесенного на 10-е сутки гестации, на сердечный ритм и его регуляцию в препубертатный и пубертатный периоды жизни потомства крыс, а также проанализировать зависимость возникающих нарушений от пола. Показано, что к началу пубертатного периода ЧСС крысят, переживших пренатальную гипоксию, оказывается значимо выше, чем в контроле, и сопровождается достоверным падением вариабельности сердечного ритма (dX), что закономерно приводит к росту стресс-индекса (SI) и свидетельствует об усилении симпатической активности в регуляции ритма сердца. В то же время базовый сердечный ритм у животных, перенесших гипоксию внутриутробно, оказывается ниже, чем у контрольных. То, что у взрослых половозрелых животных обоих полов, переживших пренатальную гипоксию в период раннего органогенеза, также сохраняются изменения dX и SI, свидетельствует о долгосрочных и необратимых нарушениях регуляции сердечного ритма. Таким образом, гипоксия в период закладки первичной сердечной петли носит программирующий характер, потенциально увеличивая риск развития ССЗ уже у взрослых животных. При этом нарушения баланса вегетативной системы в сторону активации симпатического тонуса более выражены у самок, что делает их более уязвимыми к риску развития сердечной патологии в пубертатном периоде.

Молекулярный водород проявляет антиоксидантные и противовоспалительные свойства. Показано его протективное действие при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. Целью работы было изучение влияния дыхания атмосферным воздухом, содержащим 4% молекулярного водорода, на степень развития МКТ-легочной гипертонии и ассоциированной с ней интерстициальной болезни легких, а также выраженности реноваскулярной (1П1К) гипертонии в экспериментах на крысах. В качестве модели гипертонии малого круга кровообращения использовали монокроталин-индуцированную легочную гипертонию (МКТ-ЛГ). Эксперименты проводили на трех группах животных: “Контроль” – животным вводили растворитель для монокроталина, “МКТ-Контроль” и “МКТ-Н₂” – группы, которым однократно вводился МКТ. Группы “Контроль” и “МКТ-Контроль” в течение 21 дня дышали атмосферным воздухом, а группа “МКТ-Н₂” – воздухом, содержащим 4% водорода. Ингаляции были постоянными в течение 21-го дня. На 21-й день под уретановым наркозом измеряли гемодинамические параметры и фиксировали образцы легкого для последующего морфологического анализа. В качестве модели гипертонии большого круга использовали реноваскулярную гипертонию 1П1К (РВГ). В эксперименте было две группы: РВГ-К – крысы дышали атмосферным воздухом и РВГ-Н₂ – крысы дышали воздухом, содержащим 4% водорода. В ходе эксперимента измеряли систолическое артериальное давление (САД) и оценивали выделительную функцию почки. На 28-й день под уретановым наркозом измеряли гемодинамические показатели. На модели МКТ водород не влиял на гемодинамические параметры МКТ гипертонии, но уменьшал среднее АД, САД, количество тучных клеток, секрецию триптазы из них, а также маркеры ремоделирования легких – TGF-β1 и ММП-9. На РВГ модели дыхание с водородом уменьшало среднее АД, САД и не влияло на выделительную функцию почки. Ингаляции 4% водорода вызывают уменьшение среднего АД и САД в обеих моделях артериальной гипертонии, снижают выраженность воспалительного процесса и ингибируют активность профиброзных факторов в тканях легкого при МКТ-ЛГ. Возможно, центральное действие водорода сочетается с его противовоспалительным и антифибротическим действием.

Физическая тренировка в аэробном режиме нагрузки используется для предотвращения и коррекции многих нарушений в сердечно-сосудистой системе. Для исследования эффектов такой физической нагрузки используются различные способы тренировки грызунов, среди которых особый интерес представляет методика произвольной беговой нагрузки в колесе, которая по паттерну двигательной активности близка к естественной локомоции крыс и при этом лишена стрессирующего влияния. Целью данной работы было комплексное исследование эффектов беговой тренировки в колесе на нервную регуляцию частоты сердечных сокращений (ЧСС) у крыс. В возрасте 6 недель животных делили на две группы: тренировка (TR, свободный доступ к колесам, n = 11) и сидячий контроль (CON, n = 12). После 6-недельной тренировки проводили регистрацию ЭКГ у свободноподвижных крыс при помощи накожных электродов в спокойном состоянии, после блокады нервных влияний на сердце и при air-jet стрессе (4 мин). Анализ влияний автономной нервной системы проводили путем введения животным β₁-адреноблокатора и М-холиноблокатора периферического действия, а также анализа вариабельности сердечного ритма с использованием методов спектрального и вейвлет-анализа. В спокойном состоянии у крыс группы TR по сравнению с группой CON наблюдалось снижение уровня ЧСС. Снижение ЧСС при введении атенолола (2 мг/кг) не различалось между группами, однако метилатропин (1 мг/кг) вызывал более значительное повышение ЧСС в группе TR, чем в группе CON. При совместном действии атенолола и метилатропина уровни ЧСС не различались между группами. У крыс группы TR наблюдалось увеличение вклада высокочастотных (0.75–3 Гц) колебаний в общую мощность спектра RR-интервала. Во время эмоционального (air-jet) стресса у крыс группы TR происходило более выраженное повышение ЧСС по сравнению с группой CON. Кроме того, в группе TR во время стресса наблюдалось снижение амплитуды высокочастотных колебаний сердечного ритма, у крыс группы CON такое снижение отсутствовало. Таким образом, произвольный бег крыс в колесе сопровождается увеличением парасимпатических влияний на сердце в спокойном состоянии, что проявляется как в изменении вариабельности сердечного ритма, так и в увеличении тахикардии при введении M-холинолитика. Умеренная брадикардия в покое обеспечивает возможность более выраженного повышения ЧСС при стрессе в результате подавления парасимпатических влияний на сердце.

Крысы линии WAG/Rij являются генетической моделью абсансной эпилепсии. Около 15–50% крыс данной линии предрасположены к аудиогенным судорогам. Крысы WAG/Rij демонстрируют депрессивноподобное поведение, а в субпопуляции крыс WAG/Rij с предрасположенностью к аудиогенным судорогам отмечается повышенный уровень тревожности после предварительной звуковой стимуляции. Электрофизиологические и поведенческие исследования указывают на вовлеченность дофаминергической системы как в абсансную, так и в аудиогенную эпилепсию. В дорсальном стриатуме обнаружена область, где плотность дофаминовых рецепторов у предрасположенных к аудиогенным судорогам крыс WAG/Rij (WAG/Rij-AGS) была выше, чем у неаудиогенных крыс WAG/Rij (WAG/Rij-nonAGS). Целью исследования было выяснить: (1) являются ли поведенческие изменения у крыс WAG/Rij генетически обусловленными или вызваны предварительной звуковой стимуляцией; (2) как вовлечены области дорсального стриатума с разной плотностью дофаминовых рецепторов в контроль абсансной эпилепсии у разных субпопуляций крыс WAG/Rij. Исследование проводили на самцах крыс WAG/Rij, разделенных на группы: WAG/Rij-nonAGS (с абсансной эпилепсией) и WAG/Rij-AGS (со смешанной формой эпилепсии – абсансной и аудиогенной). Использовали тесты “Приподнятый крестообразный лабиринт”, “Вынужденное плавание” и “Трехкамерный социальный лабиринт”. Для оценки вовлеченности дорсального стриатума в контроль абсансных судорог применяли метод прямой высокочастотной стимуляции мозга. Тестирование животных на аудиогенную эпилепсию проводили после окончания экспериментов. Показали, что повышенный уровень тревожности у крыс WAG/Rij-AGS генетически обусловлен, а депрессивноподобное поведение у крыс WAG/Rij не зависит от предрасположенности к аудиогенным судорогам. У крыс WAG/Rij-AGS зарегистрировали отклонения в социальном поведении. Высокочастотная стимуляция области дорсального стриатума, в которой отличается плотность дофаминовых рецепторов у аудиогенных и неаудиогенных групп крыс, указала на различия вовлеченности дорсального стриатума в контроль абсансной и смешанной форм эпилепсии у WAG/Rij-AGS и WAG/Rij-nonAGS субпопуляций.

Заболевания печени, сопровождающиеся обструктивным холестазом (ОХ), часто зависят от пола. Уровень гормона пролактина нередко повышен при различных заболеваниях гепатопанкреатобилиарной зоны, что является неблагоприятным прогностическим признаком. Для уточнения роли пролактина в развитии панкреатита в условиях ОХ были исследованы структурные изменения ткани печени и поджелудочной железы (ПЖ) самок крыс на фоне гиперпролактинемии. Крысы были разделены на следующие экспериментальные группы: группа К – контрольные животные; группа ГиперПрл – животные с нормальной работой печени на фоне гиперпролактинемии; группа БП – животные с билиарным панкреатитом в условиях ОХ; группа БПгиперПрл – животные с билиарным панкреатитом в условиях ОХ на фоне гиперпролактинемии. Гиперпролактинемию моделировали трансплантацией гипофиза донора под капсулу почки реципиента. Билиарный панкреатит моделировали перевязкой билиопанкреатического протока за 1 см до впадения его в двенадцатиперстную кишку, вызывая обструкцию протоков ПЖ селезеночного отдела. Через 14 дней после операций проводили забор биоматериала. Биохимические показатели сыворотки крови подтверждали развитие ОХ и панкреатита. Структура паренхимы ПЖ в группах БП и БПгиперПрл была изменена, особенно в селезеночном отделе. В обеих группах были обнаружены тубуло-островковые и тубуло-ацинарные комплексы, воспалительная инфильтрация, явление ацинарно-протоковой метаплазии, что сопровождалось выраженным фиброзом паренхимы ПЖ в группе БПгиперПрл. Важно отметить, что кишечный отдел ПЖ продолжал компенсаторно работать в условиях развития панкреатита в группах БП и БПгиперПрл. В ткани печени были показаны гистологические подтверждения развития ОХ в группах БП и БПгиперПрл, с потерей балочной структуры гепатоцитов и развития перицеллюлярного фиброза на фоне гиперпролактинемии. Таким образом, мы впервые показали, что у самок крыс с повышенной концентрацией пролактина на фоне ОХ развивается более тяжелая форма панкреатита с явно выраженным фиброзированием ткани ПЖ. Данную модель развития билиарного панкреатита на фоне ОХ возможно использовать не только для изучения роли пролактина в нарушении работы ПЖ, но и его участия в компенсаторных реакциях поддержания работы экзокринной части ПЖ при данной патологии.