Sovershenstvovanie podkhodov k primeneniyu antagonistov kal'tsiya: fokus na lerkanidipin

Abstract

В статье представлены подходы к повышению качества лечения артериальной гипертензии за счет выработки рациональной тактики применения антагонистов кальция, в том числе снижения частоты нежелательных явлений, достигаемой при назначении антагонистов кальция.

Full Text

Длительно действующие дигидропиридиновые антагонисты кальция (АК) в настоящее время справедливо занимают позиции препаратов 1-го ряда, использующихся для длительной антигипертензивной терапии (АГТ), что отражено в рекомендациях экспертов, в том числе Российского медицинского общества по артериальной гипертонии (АГ) [1]. Результаты масштабных контролируемых клинических исследований, проводившихся с конца 1980-х по 2000-е годы, четко позиционировали длительно действующие дигидропиридиновые АК как первоочередные препараты для лечения изолированной систолической АГ, в частности у пожилых при наличии распространенного атеросклероза, а также при АГ высокого/очень высокого риска, при которой лекарственные комбинации, включающие АК, позволяют в наибольшей степени управлять параметрами центральной гемодинамики (эти данные стали очевидными после публикации результатов исследования ASCOT-CAFÉ) [2]. В целом значение длительно действующих дигидропиридиновых АК как одного из необходимых компонентов комбинаций, использующихся при АГ высокого/очень высокого риска, убедительно обосновано результатами исследований Syst-Eur (одно из последних, в котором антигипертензивный препарат – АГП – сравнивали с истинным плацебо) [3], INSIGHT [4], ASCOT-BPLA [5], ACCOMPLISH [6]. В наcтоящее время тенденция к росту частоты назначения длительно действующих дигидропиридиновых АК четко совпадает с увеличением числа пациентов, у которых удается эффективно контролировать артериальное давление (АД). Так, данные крупного регистра FLAHS [7], включавшего жителей Франции в возрасте старше 35 лет, свидетельствуют о том, что в 2002 г. 24%, а в 2012 г. – уже 30% из них получали АГТ, при этом число выписываемых препаратов составило в 2002 г. 1,4±0,7, в 2012 – уже 1,8±0,9. За 10 лет частота назначения АК возросла с 24 до 34%, – соответственно, частота достижения контроля АД по данным домашних измерений увеличилась с 38% в 2002 г. до 50% в 2012 г. Понятно, что, как и любые другие АГП, длительно действующие дигидропиридиновые АК не могут быть полностью лишены нежелательных эффектов, к числу которых относятся пароксизмальная гиперемия лица с ощущением жара, головная боль, тахикардия и отеки лодыжек [8] – последние являются ведущей причиной самостоятельного отказа пациентов от применения этих препаратов [9]. В связи с этим улучшение переносимости стало одним из основных векторов научных исследований, направленных на разработку и внедрение в клиническую практику новых длительно действующих дигидропиридиновых АК: их успешным итогом можно считать появление лерканидипина, не провоцирующего тахикардию и отличающегося минимальной среди всех представителей данного класса АГП частотой провокации периферических отеков [10]. Переносимость лерканидипина стала объектом целенаправленного изучения в ряде клинических исследований. Одно из них [11] включало женщин в перименопаузальном периоде, как известно, характеризующемся наибольшей частотой нежелательных явлений (НЯ), связанных с применением АК, в частности отеков. Пациентки были рандомизированы к приему лерканидипина (10 мг/сут) или амлодипина (5 мг/сут), в последующем еще в течение 4 нед они принимали удвоенную дозу этих препаратов (понятно, что при увеличении дозы риск любых НЯ возрастал). Переносимость препаратов оценивали с помощью специального опросника; отеки лодыжек определяли при осмотре, кроме того, измеряли динамику объема ног в области лодыжек, определяя объем воды, вытесняемой из сосуда при их погружении туда. Прирост объема ног, отмеченный к концу исследования, оказался достоверно большим у принимавших амлодипин по сравнению с теми, кто получал лерканидипин (60,4±8,6 мл vs 5,3±8,1 мл; p<0,001). У принимавших амлодипин достоверно чаще по сравнению с принимавшими лерканидипин обнаруживались отеки при физическом обследовании (33,3% vs 9,8%; р=0,011), кроме того, принимавшие амлодипин пациенты существенно чаще предъявляли жалобы на отечность лодыжек и тяжесть в ногах. Лерканидипин прицельно сравнивали с основными представителями дигипропиридиновых АК – амлодипином, фелодипином и нифедипином-GITS [12–14]. Исследование LEAD [12], продолжавшееся 8 нед, предполагало возможность доведения дозы каждого из указанных препаратов до максимальной. При одинаковой эффективности с точки зрения влияния на АД частота периферических отеков, зарегистрированных у принимавших лерканидипин, оказалась более чем в 2 раза меньше по сравнению с теми, кто получал фелодипин. В другом клиническом исследовании [13] лерканидипин был поставлен в заведомо наименее благоприятные условия, поскольку частота связанных с его применением НЯ оценивалась у пациентов, которые первоначально получали другие дигидропиридиновые АК, которые впоследствии, после периода применения лерканипидина, назначали повторно. Таким образом, дизайн исследования предполагал, что лерканидипин способен уменьшать частоту периферических отеков, уже возникших при применении нифедипина-GITS, амлодипина или фелодипина. Действительно, перевод на лерканидипин приводил к уменьшению числа больных, у которых наблюдались периферические отеки, при повторном назначении исходно использовавшегося АК частота данного НЯ вновь возрастала. Исследование COHORT [14] продемонстрировало превосходство лерканидипина по переносимости над амлодипином при сопоставимом влиянии этих препаратов на АД у пожилых больных АГ. Целенаправленная оценка эффективности и безопасности лерканидипина у пожилых пациентов представляет особый интерес прежде всего потому, что многие из них страдают изолированной систолической АГ, являющейся одним из первоочередных показаний к назначению длительно действующих АК; данная группа больных отличается также плохой переносимостью любой АГТ. M.Barbagallo и соавт. (2000 г.) [15] применили лерканидипин у пациентов в возрасте старше 60 лет, у которых систолическое АД (САД) составляло не менее 160 мм рт. ст., а диастолическое АД (ДАД) – менее 95 мм рт. ст. После отмывочного периода и периода приема плацебо все пациенты были рандомизированы к приему плацебо или лерканидипина (10 мг/сут) в течение 4 нед; если существенного снижения АД не наблюдалось, то в течение последующих 4 нед дозу препарата удваивали. К концу исследования САД под действием лерканидипина снизилось на 32,4%, а у 62% больных была констатирована нормализация АД. Применение лерканидипина не сопровождалось развитием НЯ, в том числе заметным изменением частоты сердечных сокращений, эпизодами ортостатической гипотензии и клинически значимыми отклонениями в данных электрокардиографии и лабораторных исследований. В другом рандомизированном контролируемом клиническом исследовании [16], посвященном сопоставлению эффективности лацидипина (2–4 мг/сут) и лерканидипина (10–20 мг/сут) у больных изолированной систолической АГ, было установлено, что эти препараты примерно в равной степени снижают САД и ДАД, в том числе при измерении его в ортостазе. Стабильность антигипертензивного действия лерканидипина и лацидипина подтверждалась результатами амбулаторного суточного мониторирования АД – ни один из препаратов не оказывал существенного влияния на проводящую функцию сердца и частоту сердечных сокращений. Тем не менее лерканидипин переносился несколько лучше, чем лацидипин: достоверно меньше пациентов самостоятельно прекратили его прием. Сопоставление переносимости лерканидипина с другими АК стало объектом специально проведенного метаанализа [17]. Анализ 8 контролируемых клинических исследований, результаты которых были представлены в основных медицинских поисковых базах данных, показал, что, не уступая другим представителям класса длительно действующих дигидропиридиновых АК по эффективности, лерканидипин уменьшает риск возникновения периферических отеков на 66% по сравнению с I поколением данного класса препаратов. Пациенты, получавшие лерканидипин, на 76% реже выбывали из клинических исследований в связи с появлением периферических отеков и на 49% реже в связи с любыми НЯ. Ряд клинических исследований был посвящен изучению влияния лерканидипина на АД у больных АГ в условиях реальной клинической практики. В исследовании ELYPSE [18], продолжавшемся в течение 3 мес, 9059 больных АГ 1–2-й степени (средний возраст 63±11 лет), которым, по мнению врача, были показаны дигидропиридиновые АК, были переведены на прием лерканидипина, 14% из этих пациентов ранее продемонстрировали НЯ, связанные с приемом других АГП. Уже на 1-м месяце приема лерканидипина было зарегистрировано достоверное снижение как САД, так и ДАД, составивших 141,4±11,3/83,1±6,9 мм рт. ст. против исходных 160,1±10,2/95,6±6,6 мм рт. cт. (p<0,001). Несмотря на то, что лерканидипин относится к дигидропиридиновым АК, была отмечена также и четкая тенденция к снижению ДАД. К завершению исследования у 64% больных ДАД составило менее 90 мм рт. ст.; у 32% АД достигло целевых величин (<140/90 мм рт. ст.). Только у 6,5% пациентов были отмечены НЯ, из которых по частоте лидировали головная боль (2,9%), отеки лодыжек (1,2% – существенно реже, чем при применении других дигидропиридиновых АК), чувство жара (1,1%) и сердцебиение (0,6%). Частота отмены лерканидипина, связанная с его нежелательными эффектами, была очень низкой и составила менее 1%. M.Burnier и соавт. (2007 г.) [19] обобщили опыт применения лерканидипина у 2199 ранее не леченных больных АГ 504 амбулаторными врачами, практикующими в Швейцарии. Стартовая доза препарата составляла 10 мг/сут, по решению врача она могла быть увеличена в 2 раза. Эффективность и переносимость лерканидипина оценивали на 4 и 8-е сутки лечения. 63% пациентов продемонстрировали достижение целевого (<140/90 мм рт. ст.) АД на монотерапии лерканидипином, который также показал свою эффективность в качестве дополнительного препарата или при замене им других АК. Частота отмены лерканидипина из-за развития НЯ не превысила 2%. Приведенное клиническое исследование, как и ряд других, свидетельствует о том, что увеличение дозы лерканидипина не приводит к росту частоты возникновения нежелательных эффектов. Так, S.Omboni и соавт. (1998 г.) [20], cопоставив влияние на АД лерканидипина в дозе 2,5, 5 и 10 мг/сут, не выявили дозозависимого увеличения частоты отеков, приливов и тахикардии. Лерканидипин в дозе 5 и 10 мг/сут демонстрировал достоверный по сравнению с плацебо антигипертензивный эффект, устойчивость которого подтверждалась результатами автоматического суточного мониторирования АД. Результаты исследования LAURA [21] интересны прежде всего с точки зрения обоснования применения лерканидипина для лечения АГ высокого/очень высокого риска. В это исследование были включены 3175 больных АГ (средний возраст 63±10 лет, 49% мужчин и 51% женщин), которым на 6 мес был назначен лерканидипин в дозе 10 мг/сут, в дальнейшем ее увеличивали до 20 мг/сут. 722 пациента из числа включенных в это исследование характеризовались высоким, а 820 – очень высоким сердечно-сосудистым риском. В целом по группе включенных в исследование LAURA пациентов исходное АД составляло 159,5±11,7/95,2±7,4 мм рт. ст. (его величины достигали максимума у больных с очень высоким сердечно-сосудистым риском), к концу исследования оно существенно снизилось, в среднем до 136,0±9,7/79,7±6,8 мм рт. ст. Степень снижения АД в группе с высоким риском составила -24,4/16,1 мм рт. ст., в группе с очень высоким сердечно-сосудистым риском – -27,4/17,4 мм рт. ст. Как и в других клинических исследованиях, частота НЯ, сопряженных с приемом лерканидипина, оказалась низкой. Показано, что при АГ, ассоциированной с метаболическим синдромом, применение лерканидипина сопровождается достоверным уменьшением гликемии и триглицеридемии [22]. В целом лерканидипин характеризуется существенными перспективами с точки зрения дальнейшего изучения плейотропных эффектов длительно действующих дигидропиридиновых АК. J.Wu и соавт. (2009 г.) [23] продемонстрировали, что лерканидипин блокирует пролиферацию сосудистых гладкомышечных клеток и тормозит образование реактивных форм кислорода, стимулируемое тромбоцитарным фактором роста. Эти данные также свидетельствуют об антиишемическом и антиатеросклеротическом эффекте лерканидипина. Также показано [24], что лерканидипин улучшает эндотелийзависимую вазодилатацию и снижает экспрессию в стенке аорты воспалительной матриксной металлопротеиназы-2 у крыс с реноваскулярной АГ. Cнижение плазменной концентрации матриксной металлопротеиназы-9 удалось констатировать также и у больных АГ, в том числе страдающих сахарным диабетом типа 2 [25]. Способность лерканидипина управлять активностью тканевых факторов роста и воспаления, безусловно, во многом обосновывает его эффективность с позиции защиты органов-мишеней, в частности предупреждения их патологической гипертрофии и фиброза. Установлено также снижение индекса массы миокарда левого желудочка, регистрируемое под действием терапии лерканидипином у больных АГ и гипертрофией левого желудочка [26]. Лерканидипин – дигидропиридиновый АК, у которого можно утверждать наличие нефропротективного эффекта. У больных диабетической нефропатией на стадии хронической почечной недостаточности (креатининемия более 1,4 мг/дл у мужчин и более 1,2 мг/дл у женщин и/или клиренс эндогенного креатинина менее 70 мл/мин), получающих ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокатор рецепторов ангиотензина II (БРА), но не принимающих диуретики, присоединение лерканидипина позволяет добиться существенного снижения АД, при этом 26,7% больных достигают целевого АД (<130/85 мм рт. ст.). При применении лерканидипина величины креатининемии и клиренса эндогенного креатинина оставались стабильными, не нарастала также и протеинурия [23]. Проводимое в том же клиническом центре аналогичное по дизайну исследование ZAFRA [24] показало, что при диабетической нефропатии с хронической почечной недостаточностью присоединение к блокаторам ренин-ангиотензин-альдостероновой системы лерканидипина позволяет добиться значительного снижения АД, креатининемия при этом существенно не изменилась, однако было отмечено достоверное нарастание клиренса эндогенного креатинина, что свидетельствует о позитивном влиянии этого АК на фильтрационную функцию почек. Эти данные позволяют рассматривать лерканидипин как один из наиболее предпочтительных препаратов для комбинации с ИАПФ или БРА при хронической болезни почек, в том числе при эпидемиологически и социально значимых ее вариантах, к числу которых относится диабетическая нефропатия. У представителей данной категории пациентов лерканидипин, позволяя достичь более строгого контроля АД, одновременно способствует оптимизации фильтрационной функции почек, не приводя к нарастанию альбуминурии, в отличие от некоторых других дигидропиридиновых АК, применение которых в режиме монотерапии без ИАПФ или БРА может сопровождаться появлением тенденции к увеличению экскреции альбумина с мочой. Лерканидипин – длительно действующий дигидропиридиновый АК, первоначально вызывавший интерес только как препарат, превосходящий других представителей данного класса по переносимости. Действительно, многочисленные клинические исследования подтвердили, что применение лерканидипина сопряжено со значительно меньшей по сравнению с другими дигидропиридиновыми АК частотой периферических отеков, которые лидируют в структуре причин отказа пациентов от использования этих препаратов. Следует подчеркнуть, что улучшение переносимости лерканидипина было достигнуто без утраты его эффективности; по способности снижать АД он не уступает нифедипину-GITS, амлодипину, фелодипину и лацидипину. Более того, продолжают накапливаться доказательства способности лерканидипина тормозить прогрессирование органов-мишеней АГ. Уже сегодня можно говорить о том, что лерканидипин может претендовать на роль дигидропиридинового АК, которым можно заменить других представителей этого класса в случае их непереносимости, а также на роль универсального стартового АГП. Дальнейшие клинические исследования, безусловно, продемонстрируют новые составляющие положительного влияния лерканидипина на долгосрочный прогноз больных АГ.