The role of amlodipine (norvasc) in Cardiology

Full Text

А нтагонисты кальциевых каналов, или проще - антагонисты кальция (АК), являются одной из достаточно популярных в современной кар- диологии медикаментозных групп. История внедре- ния АК в практическую медицину насчитывает бо- лее 30 лет. Можно сказать, что она была одно время достаточно напряженной. Установлено, что нифе- дипин 1-й генерации (классический представитель группы дигидропиридинов) отрицательно влияет на отдаленные конечные точки. Проблема была ре- шена успешно, когда появились дигидропиридины II поколения - фенилалкиламины (верапамил), бен- зотиазепины (дилтиазем), а также стали выпускать- ся в виде препаратов медленного высвобождения первые дигидропиридины. Особенно удачным ока- залось создание амлодипина (торговое название «Норваск®» компании «Пфайзер») - дигидропири- дина III поколения. Эти новшества в корне измени- ли фармакокинетику препаратов 1-й генерации, из- бавили их от отрицательных эффектов и более то- го, позволили значительно повысить эффектив- ность указанных препаратов в предотвращении сердечно-сосудистых (СС) осложнений и улучше- нии выживаемости. В Российских рекомендациях по диагностике и лечению артериальной гипертензии - АГ (2010 г.) в зависимости от клинической ситуации рекоменду- ется применять гипотензивные средства класса АК при гипертрофии левого желудочка сердца, бес- симптомном атеросклерозе, ишемической болезни сердца (ИБС), заболеваниях периферических арте- рий, изолированной систолической гипертензии (у пожилых), при постоянной форме мерцательной аритмии (нидигидропириновые), метаболическом синдроме [1]. Как видно, перечень патологических состояний весьма разнообразен. Причем особую ценность представляют дигидропиридиновые препараты за- медленного высвобождения, среди которых фавори- том является амлодипин. В настоящее время эффективность гипотензивных препаратов оценивается не только по уровню сниже- ния артериального давления (АД), но и по влиянию на течение болезни и его исходы, включая выживае- мость. Иначе говоря, гипотензивные препараты вос- принимаются как средство не только для симптома- тического воздействия у больных с АГ, но как сред- ство вторичной профилактики, способное влиять на исходы болезни. С этой точки зрения особую важ- ность имеют исследования, направленные на учет конечных клинических точек, куда входят смерть от всех причин и от ИБС, инфаркты миокарда (ИМ) и головного мозга, потребность в коронарном шунти- ровании или чрескожном вмешательстве и число экстренных госпитализаций [2]. Появление первого амлодипина Норваск®, препа- рата III поколения, стало особенно важным событи- ем, поскольку он по своей гипотензивной, противо- ишемической, антиатеросклеротической, органо- протективной активности превосходит препараты I и II поколений АК. В ряде работ оригинальный ам- лодипин Норваск® показал преимущества по своим конечным эффектам и среди популярных препара- тов других фармакологических групп. Механизмы действия АК Ионы кальция (Са++) играют важную роль в регуля- ции работы СС системы. Они проникают в кардио- миоциты и выходят из них через особые каналы или насосы, которые имеют в своей мембране так назы- Рис. 1. Исследование CAMELOT [6]. Влияние норваска, эналаприла и плацебо на АД. ваемые ворота. Если ворота открыты, ионы кальция могут пройти через каналы (они активны) для того, чтобы пресечь мембранный барьер. Перемещение ионов через ворота каналов - элементарное условие для активации и деактивации каналов. Кальциевый ток в каналах кардиомиоцитов протекает значитель- но медленнее, чем натриевый. Поэтому кальциевые каналы получили название «каналов медленно входя- щего тока». Активируются они катехоламинами. Существует три типа кальциевых каналов: L, T, N. L- тип каналов локализован в кардиомиоцитах, скелет- ных мышцах и гладкомышечных клетках сосудов. L- каналы имеют прямое отношение к лечению АГ [3]. Исследования показывают, что каналы T- и N-типов играют важную роль в защите почек благодаря их благоприятному влиянию на капиллярное давление гломерул, фибротические процессы в почках, симпа- тоадреноловую систему [4]. Механизм действия АК состоит в следующем: уменьшение постнагрузки на сердце вследствие их периферического вазодилатирующего эффек- та и снижения сопротивления системных сосудов; прямое отрицательное инотропное действие на миокард (верапамил и дилтиазем); улучшение перфузии миокарда при ишемии вследствие купирования и предупреждения спазма коронарных артерий и снижения их сопротивле- ния; стимуляция синтеза окиси азота (NO). Установлено, что вазодилатирующий эффект, вызванный АК, осуществляется не только посредством прямого действия на гладкую мускулатуру сосуди- стой стенки, но и опосредованно, через потенциро- вание высвобождения NO из эндотелия сосудов. Этот феномен был обнаружен у большинства дигидропи- ридинов и исрадипина, в меньшей степени - у нифе- дипина и негидропиридиновых препаратов. ВАнтагонист кальция третьего поколения амлоди- пин (Норваск®) наряду с высокой антигипертензив- ной и антиангинальной эффективностью обладает синергизмом с антиатерогенным действием стати- нов. По данным рандомизированных исследований, применение амлодипина значительно снижает риск развития сердечно-сосудистых осложнений у боль- ных с АГ и ИБС, а также отличается хорошей перено- симостью [5]. Гипотензивная эффективность амлодипина В условиях практического здравоохранения амло- дипин используется наиболее часто при гипертони- ческой болезни, хотя он достаточно успешен и при других заболеваниях, как это будет ясно по ходу из- ложения материала. Гипотензивная активность амлодипина ярко про- является в результатах известного исследования CA- MELOT (рис. 1). Основные результаты этого очень важного исследования будут рассмотрены нами чуть позже. Следует обратить внимание на стабильность снижения систолического (САД) и диастолического АД (ДАД) в течение двухлетнего периода наблюдения за больными, получавшими плацебо (верхняя кривая), эналаприл и амлодипин (нижние кривые). Видно, что на амлодипине САД и ДАД ниже, чем на плацебо, на 4,8 и 2,5 мм рт. ст. На энаприле эти цифры равны 4,9 и 2,4 мм рт. ст., соответственно, для САД и ДАД [6]. Оптимальная эффективность доказана в первые же годы клинического применения. Вскоре возник есте- ственный вопрос: сопровождается ли его хороший гипотензивный эффект снижением числа СС ослож- нений и смертей при его многолетнем применении у больных с разной выраженностью тяжести АГ? Ина- че говоря, речь шла о наличии или отсутствии у пре- парата эффектов вторичной профилактики. В связи с этим была проведена серия крупных трайлов с мно- голетним наблюдением за больными, принимавши- ми амлодипин, в сравнении с плацебо, а также с дру- гими гипотензивными препаратами. Кроме того, производились метаанализы исследований, выпол- ненных в соответствии с требованиями доказатель- ной медицины для уточнения этого же вопроса. Они давали возможность значительно увеличить число включенных в анализ больных для получения воз- можности подтверждения достоверности различий в снижении смертности и предупреждении крупных СС осложнений в противопоставляемых группах больных. P. Trenkwalder и соавт. (2005 г.) исследовали гипо- тензивную эффективность амлодипина бесилата и кандесартана силексетила у лиц с АГ. После двухне- дельного отмывания больные получали в рандомизи- рованном двойном слепом исследовании 5 мг амло- дипина или 8 мг кандесартана. При недостижении снижения ДАД≤90 мм рт. ст. через 6 нед доза препара- тов удваивалась. В исследование были включены 294 больных. Конт- рольное исследование АД производилось в поликли- нике в сидячем положении через 12 нед. Оказалось, что амлодипин снизил САД на 24,4 мм рт. ст., ДАД - на 14,9 мм рт. ст., а кандесартан повлиял на эти же пока- затели, соответственно, на 22,3 и 14,8 мм рт. ст. Разли- чия оказались статистически незначимыми. Однако самоизмерение больными АД показало, что снижение АД под влиянием амлодипина было больше, чем при кандесартане (соответственно на 7,2 и 4,8 мм рт. ст.; p<0,05). Не было различий между лекарствами по чис- лу побочных действий препаратов [7]. Сложным вопросом остается применение гипотен- зивных препаратов при беременности. Авторы [8] у больных АГ с беременностью до 20 нед провели пи- лотное исследование с применением ряда препара- тов: амлодипина, фуросемида, ацетилсалициловой кислоты при лечении АГ с уровнем САД 140-159 мм рт. ст., ДАД - 90-109 мм рт. ст. Женщины принимали фуросемид 20 мг или амлодипин 5 мг и по 75 мг аце- тилсалициловой кислоты, наблюдались до конца ро- дов. Не было обнаружено отклонений от нормы по числу осложнений у самой беременной и у плода (средняя масса тела новорожденных, число прежде- временных родов). Авторы заключают, что беремен- ные женщины с АГ с успехом могут пользоваться ам- Таблица 1. Исследование ASCOT-BLPA [12]: (амлодипин + периндоприл vs атенолол + бендрофлуметиазид) Клинические события Амлодипин + периндоприл Атенолол + мочегонное D ОР, % р Первичные конечные точки (смерть, нефатальный ИМ) 429 474 10 <0,05 Фатальный и нефатальный инсульт 327 422 27 <0,0003 Все CC события + реваскуляризация 1362 1602 16 <0,0001 Смерть от всех причин 738 820 11 <0,025 Новый случай СД типа 2 567 799 30 <0,0001 лодипином и фуросемидом и что необходимо прове- сти более обстоятельное исследование с этими пре- паратами при лечении АГ у беременных женщин. Антиишемические свойства амлодипина Антиишемические свойства дипиридиновых АК известны еще со времен появления нифедипина - первого представителя этой лекарственной группы. В клинических исследованиях амлодипина этот эф- фект подтверждается полностью. При одноразовом применении 10 мг препарата в течение 4 нед удалось установить, что в группе больных вазоспастической стенокардией лечение амлодипином у большинства больных существенно снизило частоту эпизодов сте- нокардии и приема таблеток нитроглицерина (p<0,009). При этом отказа от лечения и побочных явлений не отмечалось [9]. В крупном исследовании CAPE [10], кроме учета ча- стоты приступов стенокардии и приема нитроглице- рина для их купирования, анализировали данные су- точного мониторирования (n=250). Эпизоды ише- мического снижения ST в сравнении с группой пла- цебо сократились на 60% в группе амлодипина про- тив 44% в группе плацебо (p<0,0001). Как видно, раз- ница высокодостоверна. Частота приступов стено- кардии сократилась на 70%, употребление нитрогли- церина - на 67% (p<0,0001 и <0,0006 соответствен- но). Переносимость препарата и отрицательные по- бочные явления в группах лечения амлодипином и в группе плацебо были одинаковыми. Сравнение эффективности амлодипина с другими гипотензивными препаратами Авторы [11] произвели системный обзор 25 рандо- мизированных контролируемых исследований (до мая 2009 г.), которые могли бы ответить на вопрос, какова относительная ценность разных классов ан- тигипертензивных средств в снижении кардиоваску- лярных заболеваний и их исходах у лиц с факторами риска. Работы отбирались из систем MEDLINE, EMBA- SE, AMED, CENTRAL. Изучали общую смертность, ча- стоту ИМ и инсультов. Кроме того, обращали внима- ние на стенокардию, сердечную недостаточность и сахарный диабет (СД). Ингибиторы ангиотензин- превращающего фермента оказались по эффектив- ности выше блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) по снижению риска сердечной недостаточно- сти (снижение относительного риска - ОР - на 18%; доверительный интервал - ДИ - 0,69-0,94). Диурети- ки снижали ОР ИМ по сравнению с b-адреноблокато- рами (b-АБ) на 18% при ДИ 0,68-0,98, риск сердечной недостаточности по сравнению с АК - на 27%, с b-АБ и a-АБ - на 49%. И это при том, что ОР СД под влия- нием диуретиков возрастал на 27% по сравнению с применением АК [11]. При метаанализе 12 крупных плацебо-контроли- руемых трайлов, где применялись в качестве гипо- тензивных средств амлодипин и другие гипотензив- ные средства у 94 338 больных в течение срока до 5 лет, установлено, что амлодипин превосходит по эф- фективности другие гипотензивные средства, вклю- чая БРА, по снижению частоты инсульта (-19%; p<0,0001) и ИМ (-7%; p<0,03). При сравнении с плаце- бо амлодипин снижал ОР инсульта и ИМ на 37% (p<0,06) и 29% (p<0,04) соответственно [17]. Комбинированное применение амлодипина В практической деятельности врача чаще всего приходится прибегать к комбинированному лече- нию АГ у больных с выраженной гипертензией, с со- путствующими симптомами и синдромами. Поэтому выполнено много серьезных исследований с приме- нением амлодипина в сочетании с другими средства- ми. Группа авторов [13] выполнили многоцентровое проспективное рандомизированное контролируе- мое исследование, в которое были включены 19 257 больных АГ в возрасте 40-79 лет. Больные должны были иметь не менее 3 факторов риска. Целью исследования являлось изучение вопроса о возможности первичной профилактики ИБС у боль- ных АГ. Выделяли 2 режима лечения: 1) амлодипин в дозе 5-10 мг, к которому при необходимости добавляли периндоприл 5-10 мг (режим амлодипина); 2) ате- нолол 50-100 мг, к которому добавляли при необхо- димости мочегонное средство бендрофлуметиазид 1,25-2,5 мг (режим атенолола). Первичными конеч- ными точками служили нефатальный ИМ и фаталь- ная ИБС. Длительность наблюдения - 6 лет. Исследо- вание было решено прекратить преждевременно в связи с явными преимуществами, полученными при применении режима амлодипина. Через 5,5 года бы- ло аккумулировано 106 153 пациенто-лет наблюде- ния. При этом на режиме амлодипина произошло 429, а в когорте больных, получавших другое лече- ние, - 474 первичных конечных точки со снижением ОР на 10%. Фатальный и нефатальный инсульт имел место у 327 vs 422; (снижение ОР на 33%; p<0,0003). Общее число кардиоваскулярных событий и высоко- технологичных вмешательств было также низко в группе амлодипина: 1362 vs 1602 (снижение ОР на 16%; p<0,0001), смертность от всех причин - 738 vs 820 (снижение ОР на 19%; p<0,025). Развитие СД про- изошло у 567 vs 799 больных (снижение ОР на 30%; p<0,0001); табл. 1. Как видим, амлодипин оказался эффективным не только в предотвращении ИБС, но и СД типа 2 и ин- сульта. В одном из исследований изучали эффективность и безопасность таблетки, содержащей телмисартан 80 мг и амлодипин 5 мг, в сравнении с амлодипином 5 мг, который оказался недостаточно эффективным у когорты азиатских больных, страдающих АГ. В иссле- дование были включены 324 больных старше 18 лет [14]. Исследование было двойным слепым. Через 8 мес ДАД на лечении комбинацией телмисартан + амлодипин снизилось на 12,4±1,0 мм рт. ст., в то вре- 18 | КАРДИОСОМАТИКА | 2014 | ТОМ 5 | № 1 | www.con-med.ru | Таблица 2. Частота основных конечных точек при применении в лечении больных АГ амлодипина в сравнении с другими препаратами Основные конечные точки Изменение величины ОР, % р ИМ -9 0,03 Инсульт -16 0,00001 Сердечная недостаточность +14 0,08 Сумма серьезных кардиоваскулярных событий -10 0,02 Общая летальность -5 0,01 Рис. 2. Исследование PREVENT [16]. Кривые смертности и развития других серьезных СС событий под влиянием норваска. Рис. 3. Исследование PREVENT [16]. Результаты наблюдения за сонными артериями с помощью УЗИ (3 года наблюдения за больными со стенозом более 30%). мя как на монотерапии амлодипином 5 мг снижение АД равнялось 10,2±0,9 мм рт. ст. Нежелательные по- бочные явления наблюдались в 1,9% случаев на моно- терапии. Переносимость двух видов терапии авторы считают удовлетворительной. В последний на сегодняшний день метаанализ включались рандомизированные многоцентровые исследования [15] из первоначально собранных 370 статей. Критериям включения в него отвечали и были подвергнуты анализу 8 исследований. Число вклю- ченных в анализ больных было впечатляющим: 87 257 больных АГ. Целью исследования было изуче- ние возможности снижения частоты основных ко- нечных точек при длительном наблюдении за боль- ными АГ, лечившимися амлодипином, в сравнении с другими основными гипотензивными препаратами. Оказалось, что режим лечения амлодипином был эф- фективным по большинству конечных точек (табл. 2). Таким образом, это грандиозное исследование од- нозначно выявило преимущество применения амло- дипина при лечении АГ в сравнении с лечебными режимами, не использующими этот препарат. Исследование PREVENT [16] позволило получить ценные данные по влиянию амлодипина на атероге- нез коронарных и мозговых артерий. В это исследо- вание были включены 825 больных с коронарогра- фически доказанным стенозом коронарных арте- рий. Оно было рандомизированным двойным сле- пым плацебо-контролируемым. Наблюдение за боль- ными велось в течение 3,2 года. Для выявления воз- действия препарата на атеросклероз производились селективная коронарная ангиография и ультразвуко- вое исследование (УЗИ) высокого разрешения сон- ных артерий. В конце срока наблюдения сумма тол- щины интима-медиа общей сонной артерии с на- чальным стенозом 30% и более в группе получающих амлодипин уменьшилась на 0,04 мм, а в группе плаце- бо имела тенденцию к прогрессированию (рис. 2). В результате этих разнонаправленных изменений разница оказалась ощутимой, хотя и недостоверной. Ди- намика стенозов коронарных артерий оказалась одинаковой в указанных группах. Тем не менее были получены достоверные различия в результатах кли- нического наблюдения. Сумма серьезных СС собы- тий в группе амлодипина была достоверно меньше, чем в группе плацебо. Точно так же в группе амлоди- пина реже наблюдались случаи нестабильной стено- кардии и любые реваскуляризации (см. рис. 1). Авторы [17] испытали антигипертензивную актив- ность тройной лекарственной комбинации пери- ндоприла в единой таблетке с индапамидом и амло- дипином. Контингент больных представлял собой 4731 человека, страдающего АГ, которая не поддава- лась лечению. У больных был высокий и очень высо- кий риск неблагоприятного прогноза. До лечения офисное САД равнялось 160,5±13,3 мм рт. ст., ДАД - 93,8±8,7 мм рт. ст., через 4 мес тройной терапии (пе- риндоприл 10 мг + индапамид 25 мг в сочетании с амлодипином 5/10 мг) САД снизилось на 28,3±13,6 и установилось на уровне 132,2±8,6 мм рт. ст. (p≤0,0001), ДАД снизилось в среднем на 13,8±9,4 мм рт. ст. (p<0,0001). Целевые уровни АД были достигнуты у 72% боль- ных. Офисное САД у больных АГ 1-й степени снизи- лось на 18,7±8,3, ДАД - на 9,7±7,2 мм рт. ст. У боль- ных АГ 2-й степени снижение САД произошло на 30,4±10,1, ДАД - на 14,7±86 мм рт. ст. У больных 3-й степени АГ наблюдалось самое большое снижение офисного АД. Так, САД снизилось на 45,4, ДАД - на 20,7±12,1 мм рт. ст. Среди 144 больных, которым производилось суточное мониторирование АД (СМАД), среднее АД снизилось со 147,4±3,8 до 82,1±11,9 мм рт. ст. Таким образом, показано, что энергичное комби- нированное лечение больных АГ с высоким и очень высоким риском может дать хороший терапевтиче- ский эффект. Переносимость лечения была хорошей. Отеки голени отмечались в 0,2% случаев. 2 Рис. 4. Ингибирующее влияние АК на выделение аниона О -. Плейотропные эффекты амлодипина Авторы [18] провели многоцентровое рандомизи- рованное двойное слепое исследование для сравне- ния двух комбинаций с фиксированными дозами ам- лодипина/беназеприла и валсартана/гидрохлорида у больных среднего возраста с АГ. Сравнивали влия- ние двух режимов лечения на клубочковую фильтра- цию и ряд показателей обмена углеводов и жиров. Установлено, что в группе амлодипина выявлена достоверная разница по сравнению с группой вал- сартана в улучшении клубочковой фильтрации (p<0,04), снижении гликозилированного гемоглоби- на (p<0,001), уровня триглицеридов (p<0,02), в уве- личении уровня холестерина липопротеинов высо- кой плотности (0,022) и снижении уровня мочевой кислоты. Поскольку стало ясно, что амлодипин в клиниче- ских исследованиях показывает явную антиатеро- склеротическую активность, следует изучить механиз- мы антиатеросклеротического действия препарата. Как видно, амлодипин способен активизировать ряд параметров, важных для предупреждения пора- жения органов-мишеней. Под его протекцию по- падают артерии сердца, почки, регуляция обмена уг- леводов и липидов. 2 2 Важное плейотропное свойство амлодипина вы- явлено в исследовании [19]. Известно, что образова- ние в организме в высоких концентрациях активных форм кислорода, в частности аниона О -, ведет к ок- сидативному стрессу, под влиянием которого атеро- генез течет быстрее и приобретает злокачественный характер, способствуя развитию нестабильной ате- роматозной бляшки. Авторы изучали влияние раз- ных АК на выделение супероксидного аниона О - пу- тем стимуляции провоспалительными цитокинами (фактором некроза опухоли a - ФНО-a - и грануло- цитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором - ГМ-КСФ). Как видно из рис. 4, при применении амлодипина - Было обнаружено, что амлодипин в возрастающих концентрациях стимулирует синтез ТФР-b и подав- ляет синтез ФНО-a, а лозартан стимулировал синтез этих двух факторов. Таким образом, уточнен по край- ней мере один из многочисленных механизмов по- давления атерогенеза с помощью амлодипина, а так- же отсутствие подобного эффекта у лозартана. Влияние амлодипина на атеросклероз коронарных артерий. Роль плейотропных эффектов Большинство из выявленных у амлодипина плейо- тропных свойств имеет большое значение в подавле- нии атерогенеза, улучшении коронарного кровооб- ращения, стабилизации АД. Они дают основание на- деяться, что амлодипин будет способен показать свои антиатерогенные свойства в эксперименталь- ных и, более того, клинических условиях. В эксперименте на открытом сердце собаки с нало- жением лигатуры на левую переднюю нисходящую коронарную артерию, с уменьшением кровотока на 50% введение амлодипина в минимальной дозе уве- личило концентрацию аденозина в крови (с 119±14 до 281±46 нмоль) и сумму нитратов/нитритов (с 7,8±1,3 до 16,1±1,1 muM), что сопровождалось уси- лением коронарного кровотока с 50±3 до 69±6 мл/ 100 ч/мин. Таким образом, выяснено, что амлодипин улучшает коронарный кровоток через механизмы усиления синтеза аденозина и улучшения эндотели- альной функции за счет стимуляции синтеза NO [21]. Авторы [7] изучали у больных АГ гипотензивную эффективность при СМАД, геометрию левого желу- дочка сердца, функцию почек и маркеры синтеза коллагена в течение 6 мес под влиянием амлодипина и БРА. Выявлено явное преимущество амлодипина в уменьшении индекса массы миокарда левого желу- дочка сердца, в более выраженном снижении АД по данным СМАД. Кандесартан показал преимущество в снижении синтеза коллагена и сохранении почеч- ной функции. Эти интересные исследования выявили разные плейотропные эффекты, обладающие органопротек- тивным свойством у представителей двух групп кар- диологических препаратов - АК и БРА, которые на- глядно показывают, что комбинированная терапия с применением разных групп медикаментозных средств вполне обоснована. Более того, изучаются и выявляются локальные мишени, обеспечивающие положительные эффекты путем воздействия на раз- ные патогенетические механизмы заболевания. Еще в 1998 г. было установлено, что амлодипин в отличие от нифедипина не стимулирует симпатиче- скую нервную систему, не подавляет парасимпатиче- скую активность и не приводит к рефлекторной та- хикардии [22]. Эти данные были подтверждены рабо- тами J.Siche и соавт., которые изучали b2-адренорецепторы в лимфоцитах и концентрацию катехоламинов в плазме крови в динамике у больных АГ, при- нимавших амлодипин в дозе 5 мг в день в течение 60 продуцирование анионов кислорода О2 меньшим среди разных АК. было наидней [23]. В сравнении с плацебо амлодипин достоверно снижал вариабельность показателей АД, ин- Авторы [20] исследовали влияние амлодипина и ло- зартана, инкубируя мононуклеарные клетки с этими препаратами в концентрациях 10 (-6), 10 (-5) и 10 (- 4) моль/л в течение 6 ч. Изучали в динамике состоя- ние b-трансформирующего фактора роста (ТФР-b) и ФНО-a. Исследовали пролиферацию мононуклеар- ных клеток при одинаковых концентрациях изучае- мых препаратов. тервалы R-R электрокардиографии в низкочастот- ном диапазоне. Попытки воздействия на чувстви- тельность барорецепторов не приводили к ее деста- билизации. Отсутствовала активация симпатоадре- наловой системы, что имеет большое значение в предупреждении рефлекторной тахикардии [23]. Крупным достижением последнего времени яв- ляется применение внутрикоронарного УЗИ высоко- Рис. 5. Исследование CAMELOT [6]. Влияние норваска, эналаприла, плацебо на динамику ОР СС событий у разных групп больных за 2 года. Рис. 6. Исследование CAMELOT [6]. Влияние норваска и эналаприла на кумулятивную частоту СС событий. го разрешения. Оно имеет ряд преимуществ перед классическим селективным коронарным ангиогра- фическим исследованием. Ведущим специалистом в этой области является S.Nissen [6]. Одной из его ран- них работ было исследование CAMELOT, в которое включались больные АГ с ДАД<100 мм рт. ст., стено- зом венечной артерии менее 50% диаметра и протя- женностью бляшки не менее 30 мм (n=991). При ран- домизации составлялись группы больных, прини- мающих: 1) амлодипин (5 мг в день) + 1 капсула пла- цебо к эналаприлу; 2) плацебо к эналаприлу + амло- дипин; 3) плацебо к амлодипину и эналаприлу. За двухлетний период произошло снижение АД на 4,8/2,5 мм рт. ст. (соответственно САД и ДАД) при ре- жиме амлодипин и эналаприл vs плацебо (p<0,001) для двух препаратов. Кардиоваскулярные события произошли у 23,1% в группе плацебо + плацебо, у 16,6% - в группе амлодипина (снижение ОР на 31%; p<0,003) и у 20,2% больных в группе эналаприла (снижение ОР на 15%; p=0,16). Как видно из рис. 5, амлодипин достоверно сокра- тил риск СС событий на 25% (см. нижнюю строку на рис. 4). Этот эффект распространялся на больных, получавших статины, на лиц 65 лет и старше, как мужчин, так и женщин, и с разным уровнем АГ. Во всех перечисленных группах больных было p<0,05. На рис. 6 представлены кривые кумулятивной ча- стоты СС событий за период наблюдения. Видно, что выживаемость без СС событий была достоверно ни- же не только по сравнению с плацебо, но и по сравнению с эналаприлом (p<0,003). В данном исследовании, как указывалось ранее, применялось внутрикоронарное УЗИ - исследова- ние в динамике через 2 года. Оно дало весьма инте- ресные результаты. У больных в группе плацебо + плацебо произошло достоверное прогрессирование коронарного атеросклероза (p<0,001), в группе эна- лаприла отмечалась лишь тенденция к прогрессиро- ванию (p<0,008), а в группе амлодипина произошло торможение атерогенеза [6]. Особенностью этого ис- следования явилось то, что у наблюдавшихся боль- ных АГ была в пределах пограничной. Это исследова- ние у подобных больных выполнено впервые. Другие плейотропные эффекты амлодипина Исследовательская группа [24] специализируется на изучении механизмов развития рвоты (в том чис- ле при разных хирургических вмешательствах) и производит поиск противорвотных средств. Оказалось, что АК амлодипин и нифедипин обладают сильным противорвотным и противотошнотным действием. Амлодипин, введенный подкожно в дозе 0,5-10 мг/кг дозазависимо подавляет рвоту при ин- траперитонеальном введении тошнотворных аген- тов (FPL 64176, 2 Me 5 HT апаморфин, квинпирол), которые показали что тошнота и рвота (в том числе сильная) обусловлены влиянием избытков ионов кальция, поступающих по кальциевым каналам внутрь клетки. АК, перемещающие Са++ во внеклеточ- ное пространство, способствуют подавлению рвоты. Это особенно важно при разных оперативных вме- шательствах. Таким образом, АК, особенно амлоди- пин, играют совершенно неожиданную роль в допол- нение к многочисленным терапевтическим эффек- там, которые хорошо известны кардиологам и тера- певтам. Оказывается, амлодипин имеет еще одно нестан- дартное назначение. Он исцеляет синдром Рейно [25]. Для оценки эффективности применения ново- го ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа удена- фила проведено оригинальное исследование, где в качестве стандарта лечения был использован амло- дипин. Исследование было двойным слепым рандо- мизированным перекрестным. В него были включены 29 больных, получавших уденафил 100 мг в день против 10 мг в день амлодипина в течение 4 нед. После периода вымывания препаратов боль- ные получали в течение 4 нед противоположный препарат. Учитывали частоту приступов синдрома, выражен- ность приступа в клинических единицах, длитель- ность эпизода, число пальцев, охваченных вазокон- стрикцией, показатели качества жизни и состояние кровотока в пальцах ног. Уденафил по всем показате- лям не уступал эффективности амлодипина, и было вынесено заключение, что уденафил так же эффекти- вен в лечении синдрома Рейно, как стандартный пре- парат амлодипин. Таким образом, амлодипин послу- жил эталонным препаратом при изучении эффек- тивности уденафила при синдроме Рейно. Напом- ним, что он относится к группе фосфодиэстеразы 5-го поколения [25]. Амлодипин может оказаться весьма полезным в совершенно неожиданной области, о чем свиде- тельствует клиническое наблюдение. Женщина в течение 30 лет страдала приступами мигрени. Неко- торое урежение приступов мигрени наблюдалось при применении суматриптана. Попытка использования другого средства, показанного при мигрени (ломеризина), не принесла улучшения. Препарат был отменен. При этом у больной произошел подъ- ем АД. Был назначен амлодипин. На амлодипине больная почувствовала значительное улучшение течения мигрени: приступы уредились до 2 раз в ме- сяц и стали протекать менее тяжело. Повторное применение анкеты качества жизни показало значительное улучшение ее показателей. Авторы полагают, что следует продолжить исследования по изучению эффективности амлодипина при мигре- ни и полагают, что он, возможно, займет важное ме- сто в лечении этого заболевания [26]. Как видно, у амлодипина выявляются достаточно интересные плейотропные свойства. Остается до- бавить, что у него обнаружен еще один важный эф- фект. И.Н.Медведев и Н.И.Громнацкий установили, что препарат подавляет внутрисосудистую актив- ность тромбоцитов у больных АГ с метаболическим синдромом [27]. Таким образом, с помощью амлоди- пина появляется возможность воздействовать на широкий спектр патогенетических факторов, при- водящих к развитию и прогрессированию СС пато- логии [28]. Амлодипин и хроническая сердечная недостаточность Как мы могли убедиться, амлодипин эффективен при многих серьезных синдромах и даже при атеро- склерозе. Остается недостаточно выясненной его роль при хронической сердечной недостаточности (ХСН). Общество по изучению сердечной недоста- точности России РКО и РНМОТ в своих националь- ных рекомендациях 2013 г. [29] сообщают, что АК, за- медляющие частоту сердечных сокращений (верапа- мил и дилтиазем), могут использоваться лишь у боль- ных с начальными стадиями ХСН (I функционально- го класса) без застойных явлений, особенно у паци- ентов с преимущественно диастолической ХСН. При прогрессировании декомпенсации использование дилтиазема и верапамила ухудшает клиническое течение ХСН (уровень доказательности В). Далее ука- зывается, что «из группы длительно действующих ди- гидропиридинов амлодипин (исследования PRAISE I и II) и фелодипин (исследование V-HeFT III) доказали способность не ухудшать прогноз больных с ХСН. При этом в некоторых случаях применение этих препаратов может улучшить клинику и уменьшить выраженность симптомов декомпенсации. Возмож- ными показаниями к использованию амлодипина или фелодипина в лечении ХСН (на фоне основных средств лечения) считают: упорную стенокардию; сопутствующую стойкую гипертензию; высокую легочную гипертензию, в том числе при сопутствующей ХОБЛ; выраженную клапанную регургитацию». Обратимся вкратце к результатам исследования PRAISE-2 по применению амлодипина при ХСН не- ишемического характера. В исследование включены 1654 больных с неишемической кардиомиопатией. Больные получали либо плацебо, либо амлодипин 10 мг в день. Наблюдение длилось 33 мес. За это время было установлено, что показатели летальных исхо- дов, риск серьезных СС событий и госпитализаций в группах были одинаковыми. Тем не менее среди по- лучавших амлодипин отмечено меньшее число боль- ных с неконтролируемой гипертензией и приступа- ми стенокардии [30]. Позиция амлодипина в российских и международных рекомендациях Все перечисленные данные подтверждают высо- кую оценку амлодипина как многогранного препара- та, снижающего летальность от CC причин [28]. В национальных и международных рекомендациях статус дигидропиридиновых АК в последние годы достаточно высок. Среди препаратов этой группы в большинстве рекомендаций выделяется амлодипин как эффективный и мультипотентный препарат, т.е. используемый при разных состояниях. Рабочая группа по диабету, предиабету и СС заболе- ваниям Европейского общества кардиологов (ESC) в сотрудничестве с Европейской ассоциацией по из- учению диабета (EASD) в своих рекомендациях от 2013 г. предлагает использование амлодипина (а так- же фелодипина, никардипина) в качестве альтерна- тивы b-АБ для длительного использования у больных СД типа 2 [31]. В рекомендациях ESC по лечению гипертензии ука- зывается, что АК больным АГ рекомендуются при ря- де специфических ситуаций, таких как наличие асимптоматического атеросклероза, гипертрофия левого желудочка сердца, грудная жаба, перифериче- ский атеросклероз, изолированная систолическая гипертензия, беременность, принадлежность к нег- роидной расе [32]. В рекомендациях ESC по ведению больных cо ста- бильной стенокардией [33] в качестве 1-й линии фигурируют b-АБ или пульсурежающие АК, в том числе дигидропиридинового ряда. При наличии ишемии или стенокардии АК занимают высокую позицию по доказанности этого утверждения - класс I, уровень А [33]. В рекомендациях ESC по лечению больных с острым коронарным синдро- мом без подъема ST АК дигидропиридиновой груп- пы рекомендуются для лечения больных с наличием стенокардии на фоне нитратов (класс I, уровень А), больных с вазоспастической стенокардией (класс I, уровень С), а также при стенокардии, когда b-АБ не- эффективны или противопоказаны по каким-то причинам (класс I, уровень В) [34]. Уже было от- мечено, что РКО рекомендовало амлодипин боль- ным с диастолической ХСН, а также при высокой легочной гипертензии и выраженной клапанной регургитации [29]. Другие примеры, подтверждаю- щие обоснованность перечисленных рекоменда- ций, были также представлены в статье. Соответ- ствующие данные, иллюстрирующие эти показа- ния, приводились ранее. Таким образом, блокатор медленных кальциевых каналов, оригинальный амлодипин Норваск®, являет- ся универсальным антигипертензивным средством с подтвержденными плейотропными сосудистыми эффектами. Фармакокинетика амлодипина, характе- ризующаяся большим периодом полувыведения, обеспечивает удобство приема при длительном лече- нии. Благодаря многочисленным крупным КИ, про- веденным на Норваске, упомянутым выше, доказана его эффективность и безопасность, его значимость в улучшении прогноза сердечно-сосудистых заболева- ний (особенно при АГ и ИБС), что делает его необхо- димым компонентом терапии у большинства боль- ных с этими заболеваниями.

About the authors

D. M Aronov

State Research Center for Preventive Medicine, Ministry of Health of Russia

References

Supplementary files