Результаты клинического исследования PLATO и место тикагрелора в лечении острого коронарного синдрома

Полный текст

У читывая механизм развития патологических изменений, ведущих к развитию обострения коронарной болезни сердца [1], ключевой ком- понент лечения заключается в воздействии на агре- гацию и адгезию тромбоцитов. Современные требо- вания к лечению острого коронарного синдрома (ОКС) с подъемом сегмента ST (ОКСпST) и без подъе- ма (ОКСбпST) требуют в самые ранние сроки после начала заболевания начать комплексное воздействие на тромбоциты одновременно двумя препаратами с разным механизмом действия - так называемая двойная антитромбоцитарная терапия. Одним из них обязательно должна быть ацетилсалициловая кислота (АСК). До недавнего времени руководствами по лечению ОКС было установлено, что в качестве второго компонента двойной антитромбоцитарной терапии должен использоваться препарат из группы тиенопиридинов клопидогрел. Однако появление новых препаратов, а главное, чет- ких доказательств к их применению заставило между- народные научные медицинские сообщества пере- смотреть требования к лечению пациентов с ОКС. Тикагрелор и его особенности Ингибируя, как и тиенопиридины, P2Y12-рецепто- ры тромбоцитов, тикагрелор является препаратом другой группы - производное циклопентилтриазоло- пиримидина. Наиболее принципиальное отличие ти- кагрелора от других подобных препаратов состоит в том, что он обладает обратимым действием на рецеп- торы тромбоцитов. Во время взаимодействия с рецеп- торами тромбоцитов тикагрелор подавляет агрега- цию, а после отсоединения препарата от рецепторов функция тромбоцитов полностью восстанавливается. При этом подавление агрегации прямо зависит от концентрации тикагрелора в плазме, и двукратный ре- жим приема позволяет поддерживать в плазме стой- кую стабильную концентрацию препарата. Другое важное отличие тикагрелора от тиенопири- динов - препарат является активным соединением, непосредственно представляя собой действующее вещество, а не пролекарство. В отличие от тиенопи- ридинов, которые после всасывания должны активи- роваться в печени до активного метаболита, тикагре- лор напрямую связывается с P2Y12-рецепторами тромбоцитов. Вследствие этого антиагрегантное действие тикагрелора начинается в течение 2 ч, а пик концентрации в крови достигается через 2-3 ч после приема [2]. В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании ONSET/OFFSET, в котором 123 пациента со стабильной коронарной болезнью серд- ца в дополнение к АСК получали либо тикагрелор, либо клопидогрел, либо плацебо, было показано, что тикагрелор начинал ингибировать агрегацию тром- боцитов раньше клопидогрела и действие его было более выраженным, начиная с первых часов после приема. Более активное подавление агрегации тромбоцитов тикагрелором по сравнению с клопидогре- лом продолжалось и в последующие часы и дни после начала лечения [3]. Все перечисленные особенности тикагрелора ста- ли основанием для оценки его возможностей влиять на исходы у пациентов с ОКС в крупном исследова- нии с жесткими конечными точками. Таким исследо- ванием стало PLATO (Study of Platelet Inhibition And Patient Outcomes). Основные материалы, касающие- ся результатов этого исследования, представлены в статье L.Wallentin и соавт. [4]. Исследование PLATO Дизайн и критерии включения По своему дизайну PLATO - рандомизированное двойное слепое клиническое исследование, в кото- рое включали пациентов с ОКСпST, если им было за- планировано проведение первичного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), а также пациен- ты с ОКСбпST, госпитализированные в течение 24 ч от начала симптомов. Критериями включения в исследование для пациен- тов с ОКСбпST было наличие как минимум двух из сле- дующих трех признаков: смещение сегмента ST на электрокардиограмме (ЭКГ), указывающее на ише- мию миокарда, повышение уровня биомаркеров нек- роза миокарда; и один из следующих факторов риска: возраст 60 лет и старше, инфаркт миокарда (ИМ) или коронарное шунтирование в прошлом, известный ко- ронарный стеноз 50% и более как минимум в двух ар- териях, ишемический инсульт или транзиторная ише- мическая атака (ТИА) в прошлом, сахарный диабет, за- болевания периферических артерий или снижение почечной функции ниже 60 мл/мин/1,73 м2. Таким образом, в PLATO включались пациенты с ОКСбпST, имеющие признаки высокого риска разви- тия ишемических осложнений. Для включения в исследование пациентов с ОКСпST требовалось наличие двух следующих крите- риев: сохраняющиеся подъемы сегмента ST 0,1 мВ и более как минимум в двух смежных отведениях или новая блокада левой ножки пучка Гиса, а также наме- рение выполнить первичное ЧКВ. В исследование не включались пациенты, имеющие противопоказания к приему клопидогрела, выполнение фибринолити- ческой терапии в ближайшие 24 ч до госпитализа- ции, необходимость в приеме пероральных антикоа- гулянтов, высокий риск брадикардии, а также сопут- ствующую терапию препаратами, влияющими на ци- тохром Р-450 3А. Пациенты, включенные в исследование PLATO, бы- ли рандомизированы к приему тикагрелора или кло- пидогрела. Пациентам, рандомизированным к прие- му клопидогрела и не получавшим его в последние 5 дней, препарат был назначен в нагрузочной дозе 300 мг, а затем по 75 мг 1 раз в сутки (остальные про- должали его получать без нагрузочной дозы - 75 мг/сут). Пациенты, которым после рандомизации выполнялось ЧКВ, получили дополнительно еще 300 мг клопидогрела. Пациенты, рандомизированные к приему тикагрелора, получили его в нагрузочной до- зе 180 мг и продолжили принимать в дозе 90 мг каж- дые 12 ч. В группу тикагрелора попадали также и те па- циенты, кто ранее получал клопидогрел, а также те, кто получил его нагрузочную дозу до рандомизации. Всем пациентам в исследовании была также на- значена АСК в нагрузочной дозе (преимущественно 325 мг), и ее прием был продолжен в поддерживаю- щей дозе 75-100 мг/сут. Прием исследуемых препаратов был запланирован на последующие после рандомизации 12 мес, но не менее 6 мес. В качестве первичных конечных точек в исследо- вании PLATO использовались такие события, как смерть от сосудистых причин, ИМ, а также инсульт. В качестве основных «событий безопасности» оце- нивались крупные кровотечения (жизнеугрожаю- щие, фатальные, внутричерепные, вызвавшие тампо- наду сердца, гиповолемический шок или тяжелую ги- потонию, требующие хирургического лечения, пере- ливания 4 доз и более крови, со снижением гемогло- бина на 50 г/л или более). Характеристики пациентов С октября 2006 по июль 2008 г. в 862 центрах из 43 стран, где проводилось исследование PLATO, в не- го были включены 18 624 пациента. В группу клопи- догрела был рандомизирован 9291 пациент, а в груп- пу тикагрелора - 9333. Сравнение основных клини- ческих и анамнестических характеристик этих групп не выявило между ними статистически значи- мых различий. Так, например, средний возраст в 2 группах составлял 62 года, доля пациентов с диабе- том в анамнезе была 25,1% в группе клопидогрела и 24,9% - тикагрелора, доля пациентов с ранее перене- сенным ИМ - 20,7 и 20,4% соответственно, а доля па- циентов со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ - 37,8 и 37,5% соответственно. Кроме того, группы не различались между собой по частоте использования разных медикаментов, а так- же по частоте выполнения инвазивных коронарных процедур. Преждевременное прекращение приема одного из исследуемых препаратов несколько более чаще от- мечалось среди пациентов, принимавших тикагре- лор, по сравнению с пациентами, получавшими кло- пидогрел, - 23,4% против 21,5%. Медиана общей дли- тельности приема изучаемых препаратов в исследо- вании PLATO составила 277 дней (1-3-й квартили - 179-365 дней). Эффективность В отношении сравнения эффективности двух пре- паратов надо отметить, что через 12 мес лечения ча- стота наступления неблагоприятных событий, отно- сящихся к первичной конечной точке, была стати- стически значимо меньше в группе пациентов, при- нимавших тикагрелор, по сравнению с теми, кто ле- чился клопидогрелом: 9,8% против 11,7% (отношение рисков - ОР 0,84, 95% доверительный интервал - ДИ 0,77-0,92; р<0,001). Таким образом, использование тикагрелора в соче- тании с АСК в исследовании PLATO было связано с абсолютным снижением риска наступления первич- ной конечной точки на 1,9% и 16% относительным снижением риска по сравнению с использованием клопидогрела. Рассчитанное число пациентов, кото- рых надо пролечить тикагрелором, а не клопидогре- лом, чтобы в течение 1 года предотвратить одно не- благоприятное событие, составило 54 (рис. 1). Важно, что преимущество тикагрелора перед клопи- догрелом в отношении предотвращения первичной конечной точки наблюдалось уже через 30 дней после начала ОКС. Частота наступления неблагоприятных событий была 4,8% в группе тикагрелора и 5,4% - кло- пидогрела (ОР 0,88, 95% ДИ 0,77-1,00; р=0,045). Частота наступления большинства вторичных ко- нечных точек через 12 мес лечения также была Вторичные конечные точки эффективности у пациентов, принимавших тикагрелор и клопидогрел. Группа тикагрелора (n=9333), % Группа клопидогрела (n=9291), % ОР (95% ДИ) р Смерть от всех причин + ИМ + инсульт 10,2 12,3 0,84 (0,77-0,92) <0,001 Смерть от сосудистых причин + ИМ + инсульт + тяжелая рецидивирующая ишемия + рецидивирующая ишемия + ТИА + артериальный тромбоз 14,6 16,7 0,88 (0,81-0,95) <0,001 ИМ 5,8 6,9 0,84 (0,75-0,95) 0,005 Смерть от сосудистых причин 4,0 5,1 0,79 (0,69-0,91) 0,001 Инсульт 1,5 1,3 1,17 (0,91-1,52) 0,22 Смерть от любых причин 4,5 5,9 0,78 (0,69-0,89) <0,001 значимо меньше среди пациентов, получавших тика- грелор (см. таблицу). В подгруппе пациентов, которым была запланиро- вана инвазивная стратегия лечения, частота первич- ной конечной точки также была статистически значимо меньшей среди тех, кто принимал тикагре- лор, по сравнению с клопидогрелом: 8,9% против 10,6% (р=0,003). Использование тикагрелора было также связано с достоверно меньшей частотой раз- вития тромбоза стента у пациентов, подвергнутых коронарному стентированию: 1,3% против 1,9% (р=0,009). С приемом тикагрелора была связана и меньшая частота вторичных конечных точек у пациентов с за- планированной инвазивной стратегией: частота раз- вития ИМ (5,3% против 6,6%, ОР 0,80, 95% ДИ 0,69-0,92; р=0,0023), частота смерти от сосудистых причин (3,4% против 4,3%, ОР 0,82, 95% ДИ 0,68-0,98; р=0,025). Частота инсультов у пациентов этой под- группы достоверно не различалась. Среди пациентов, которым изначально была запла- нирована консервативная стратегия лечения, наблю- далась сходная тенденция: частота первичной конеч- ной точки (сосудистая смерть + ИМ + инсульт) в груп- пе тикагрелора была достоверно меньшей по сравне- нию с группой клопидогрела: 12,0% против 14,3% (ОР 0,85, 95% ДИ 0,73-1,00; р=0,045). В этой подгруппе среди пациентов, получавших тикагрелор, также отмечались меньшая частота сосу- дистой смерти (5,5% против 7,2%, ОР 0,76, 95% ДИ 0,61-0,96; р=0,019) и смерти от любой причины (6,1% против 8,2%, ОР 0,75, 95% ДИ 0,61-0,93; р=0,01). В подгруппе 3143 пациентов, у которых была за- планирована консервативная стратегия лечения, прием тикагрелора по сравнению с клопидогрелом был связан с меньшей частотой развития первичной конечной точки: 12,0% против 14,3%, ОР 0,85, 95% ДИ 0,73-1,00; р=0,01. По частоте развития крупных кро- вотечений пациенты, принимавшие тикагрелор и клопидогрел, значимо не различались [5]. Среди подгруппы пациентов с ОКСбпST (59% всех включенных пациентов) частота первичной конеч- ной точки была достоверно меньшей в группе тика- грелора по сравнению с группой клопидогрела: 10,0% против 12,3%, ОР 0,83, 95% ДИ 0,74-0,93; р=0,0013 [6]. В подгруппе пациентов с ОКСпST частота первичной конечной точки среди пациентов, получавших тика- грелор и клопидогрел, достоверно не различалась: 10,8% против 9,4%, ОР 0,87, 95% ДИ 0,75-1,01; р=0,07. При этом прием тикагрелора был связан с меньшей ча- стотой таких вторичных конечных точек, как развитие ИМ (ОР 0,80; р=0,03), смерти от любой причины (ОР 0,82; р=0,05) и тромбоза стента (ОР 0,66; р=0,03), но с большей частотой развития инсульта (1,7% против 1,0%, ОР 1,63, 95% ДИ 1,07-2,48; р=0,02) [7]. Рис. 1. Частота первичной конечной точки (сосудистая смерть + ИМ + инсульт) у пациентов, принимавших тикагрелор и клопидогрел. Безопасность В ходе исследования между группами тикагрелора и клопидогрела не было выявлено статистически значимого различия по частоте развития крупных кровотечений: 11,6% в группе тикагрелора и 11,2% - клопидогрела (р=0,43). Не было также выявлено значимых различий меж- ду группами по частоте крупных кровотечений по критериям TIMI - Thrombolysis in Myocardial Infarc- tion (7,9% в группе тикагрелора и 7,7% - клопидогре- ла; р=0,57) и по частоте фатальных или требующих жизнеспасающего лечения кровотечений (5,8% в 2 группах; р=0,7). Группы тикагрелора и клопидогре- ла также не различались по частоте крупных крово- течений, связанных с коронарным шунтированием, и по частоте кровотечений, требовавших перелива- ния крови. При этом в группе тикагрелора отмечалась досто- верно большая частота крупных кровотечений, не связанных с коронарным шунтированием (4,5% про- тив 3,8%; р=0,03), а также большая частота фатальных внутричерепных кровотечений (0,1% против 0,01%; р=0,02). Однако в группе клопидогрела была меньшая частота других типов фатальных кровотечений (0,1% против 0,3%; р=0,04); рис. 2. Другие неблагоприятные события С приемом тикагрелора в большей степени, чем клопидогрела, было связано развитие одышки (13,8% против 7,8%, ОР 1,84, 95% ДИ 1,68-2,02; р<0,001), а также большей была частота отмены исследуемого препарата из-за одышки (0,9% против 0,1%, ОР 6,12, 95% ДИ 3,41-11,01; р<0,001). По результатам холтеровского мониторирования выявлено статистически значимое различие между группами по частоте желудочковых пауз 3 с и более в Рис. 2. Частота кровотечений (по критериям PLATO) среди пациентов, лечившихся тикагрелором и клопидогрелом. 1-ю неделю после начала лечения: в группе тикагре- лора 5,8%, а клопидогрела - 3,6% (р=0,01). При по- вторном мониторировании через 30 дней различий между группами по этому показателю не было (2,1% против 1,7%; р=0,52). В группе тикагрелора по сравнению с клопидогре- лом отмечались достоверно более высокие значения мочевой кислоты и креатинина. Однако через 1 мес после окончания лечения значения мочевой кисло- ты и креатинина между пациентами, принимавшими тикагрелор и клопидогрел, достоверно не различа- лись. Анализ подгрупп Среди всех пациентов, включенных в исследование PLATO, 15% (n=2787) составили группу пациентов пожилого возраста - 75 лет и старше. Среди этих по- жилых пациентов частота наступления первичной конечной точки в группах тикагрелора и клопидо- грела достоверно не различалась. Вместе с тем среди пациентов 75 лет и старше не наблюдалось также и различий между группами разного лечения по часто- те развития крупных кровотечений (ОР 1,04, 95% ДИ 0,94-1,15) [8]. Отдельный анализ исследования PLATO был по- священ пациентам с инсультом или ТИА в прошлом. Актуальность такого анализа подчеркивалась тем, что в исследовании TRITON-TIMI-38, схожем по ди- зайну с PLATO, другой ингибитор P2Y12-рецепто- ров - прасугрел оказался опаснее клопидогрела у пациентов, перенесших в прошлом инсульт или ТИА [9]. В исследование PLATO были включены 6,2% пациентов, перенесших в прошлом инсульт или ТИА (n=1152). В этой подгруппе пациентов частота первичной конечной точки статистически значимо не различалась среди тех, кто получал тикагрелор или клопидогрел (19,0% против 20,8%, ОР 0,87, 95% ДИ 0,66-1,13; р=0,84). Вместе с тем частота смер- тельных исходов от любой причины среди пациен- тов с инсультом или ТИА в прошлом была достовер- но меньшей среди пациентов, лечившихся тикагре- лором (7,9% против 13,0%, ОР 0,62, 95% ДИ 0,42-0,91; р=0,001) [10]. Среди подгруппы пациентов исследования PLATO со сниженной функцией почек (клиренс креатини- на - КК, измеренный по формуле Кокрофта-Голта ниже 60 мл/мин) прием тикагрелора ассоциировал- ся со статистически значимым относительным сни- жением частоты наступления первичной конечной точки на 23% по сравнению с клопидогрелом. При этом у пациентов с сохраненной функцией почек тикагрелор демонстрировал лишь 10% статистиче- ски незначимое снижение ОР. Преимущество тика- грелора над клопидогрелом особенно ярко прояви- лось у пациентов со сниженной функцией почек в отношении сокращения случаев смерти от любой причины: 4% снижение абсолютного риска и 28% - ОР. Таким образом, у пациентов с КК<60 мл/мин для предотвращения одного случая смерти надо в тече- ние 1 года пролечить тикагрелором вместо клопидо- грела 25 пациентов (для пациентов с КК≥60 мл/мин это значение составляет 200) [11]. Важно отметить, что для другого ингибитора P2Y12-рецепторов - прасугрела преимущество над клопидогрелом в исследовании TRITON-TIMI-38 бы- ло статистически значимым только для пациентов с сохранной функцией почек (с КК≥60 мл/мин) [9]. В исследовании CURE, где клопидогрел в дополнение к АСК у пациентов с ОКСбпST сравнивался с плацебо, его преимущество перед плацебо также было более выражено при сохранной функции почек, а среди пациентов с КК<64 мл/мин преимущество клопидо- грела перед плацебо оказывалось статистически не- значимым [12]. Обсуждение Изучая клиническое исследование PLATO, можно сказать, что, хотя оно было и единственным иссле- дованием, в котором ингибитор P2Y12-рецепторов тикагрелор изучался у пациентов с ОКС, его дизайн, а также полученные результаты позволяют доволь- но оптимистично смотреть на перспективы исполь- зования тикагрелора в широкой клинической прак- тике. Во-первых, PLATO было достаточно крупным ис- следованием, и включение в него более 18 тыс. паци- ентов позволило не только выявить статистически значимые различия по первичной конечной точке, но и провести важный анализ безопасности, и доста- точно показательный анализ подгрупп. Во-вторых, важным преимуществом исследова- ния PLATO стало то, что в него включали пациен- тов с любым типом ОКС, что в последующем поз- волило значительно расширить показания для применения тикагрелора. Пожалуй, только для па- циентов с ОКСпST, которые не подвергались ЧКВ (получили лечение фибринолитиком или вовсе остались без реперфузионной терапии), а также для пациентов, нуждающихся в пероральных анти- коагулянтах, использование тикагрелора может быть не разрешено. Анализируя полученные результаты, важно отме- тить, что исследование PLATO косвенно подтвердило предположение о том, что более мощное воздей- ствие на агрегацию тромбоцитов, возможно, связано с лучшими исходами. Тикагрелор по своим фармако- логическим особенностям является препаратом, ко- торый подавляет агрегацию тромбоцитов раньше и сильнее клопидогрела и, как следствие, демонстри- рует возможность снижать частоту наступления ком- бинированной конечной точки (сосудистая смерть + ИМ + инсульт), и его использование ассоциирова- лось со снижением частоты сосудистой смерти, а также смерти от любых причин. Несомненно, важными находками исследования PLATO являются вопросы безопасности использо- вания тикагрелора. Как казалось, более мощное по- давление агрегации тромбоцитов может стать при- чиной увеличения частоты геморрагических осложнений. Но эти предположения на практике оказались не столь очевидными. Хотя прием тика- грелора был связан с достоверным увеличением числа крупных кровотечений, не связанных с коро- нарным шунтированием, а также суммы всех малых и крупных кровотечений, частота всех крупных кровотечений, а главное, угрожающих жизни и фа- тальных кровотечений не различалась между паци- ентами, принимавшими тикагрелор и клопидогрел. Таким образом, с учетом выраженно лучших пока- зателей эффективности относительно нехудшие показатели безопасности делают тикагрелор, по результатам исследования PLATO, препаратом с предпочтительным профилем эффективности/без- опасности. По результатам исследования PLATO довольно важ- ным аспектом, на который надо обратить внимание, является результат анализа подгрупп у пациентов с исходно запланированной консервативной страте- гией. Согласно протоколу это были пациенты с ОКСбпST. Преимущество тикагрелора над клопидо- грелом у этой группы пациентов особенно актуально для его практического использования в нашей стра- не, так как в России по-прежнему частота выполне- ния инвазивных коронарных вмешательств при ОКСбпST относительно невелика. Место тикагрелора в современных клинических руководствах Результаты исследования PLATO после их опубликования стали основанием для пересмотра суще- ствующих на то время клинических руководств по лечению ОКС. Так, в выпущенном Европейским кардиологиче- ским обществом в 2011 г. клиническом руководстве по лечению пациентов с ОКСбпST тикагрелор впервые включен в число препаратов, которые нужно добавить к АСК в качестве компонента двой- ной антитромбоцитарной терапии [13]. В тексте этого документа говорится, что к АСК так быстро, как только возможно, должен быть добавлен инги- битор P2Y12-рецепторов на срок не менее 12 мес (класс IA). Этим препаратом должен быть тикагре- лор (180 мг нагрузочно, а затем 90 мг 2 раза в сут- ки), который рекомендован всем пациентам с уме- ренным и высоким риском ишемических событий (например, повышенный уровень тропонина), не- смотря на выбранную стратегию лечения, включая пациентов, ранее получавших клопидогрел, - кото- рый должен быть отменен при приеме тикагрелора (класс IB). В качестве антитромбоцитарного препа- рата к АСК может быть добавлен тикагрелор, но только тем пациентам, кому планируется ЧКВ и без высокого риска кровотечений и противопоказаний (класс IB). Клопидогрел также может быть исполь- зован в дополнение к АСК у всех пациентов, кото- рые не могут получать тикагрелор или прасугрел (класс IA). В 2012 г. Европейское кардиологическое обще- ство выпустило руководство по лечению пациентов с ИМпST [14]. В нем указывается, что пациенты, ко- торые лечатся с использованием ЧКВ в дополнение к АСК, должны получить прасугрел, если ранее не получали клопидогрел, не имели инсульта/ТИА в прошлом и моложе 75 лет (класс IB), или тикагре- лор 180 мг нагрузочно и далее 90 мг 2 раза в сутки (класс IB). Если же прасугрел или тикагрелор недо- ступны, в дополнение к АСК пациент должен полу- чить 600 мг клопидогрела и далее 75 мг/сут (класс IC). Для тех пациентов с ИМпST, которые получили фибринолизис или остались без реперфузии, кло- пидогрел является единственным препаратом, кото- рый надо добавить к АСК. В 2014 г. Американская ассоциация сердца и Аме- риканская коллегия кардиологов выпустили текст ру- ководств по лечению ОКСбпST [15], в которых реко- мендуется в дополнение к АСК назначить ингибитор P2Y12-рецепторов независимо от выбранной стра- тегии лечения: клопидогрел 300 или 600 мг нагрузоч- но, а затем 75 мг/сут или тикагрелор 180 мг нагрузоч- но, а затем 90 мг/сут 2 раза в день (класс IB). При этом указывается, что при любой стратегии лечения тика- грелор является более предпочтительным препара- том, чем клопидогрел (класс IIaB). Таким образом, результаты клинического исследо- вания PLATO стали веским основанием для того, что- бы ингибитор P2Y12-рецепторов тромбоцитов на сегодняшний день стал одним из предпочтительных препаратов в качестве компонента двойной анти- тромбоцитарной терапии для самого широкого кру- га пациентов с ОКС.

Об авторах

Алексей Дмитриевич Эрлих

ГКБ №29 им. Н.Э.Баумана ДЗ г. Москвы; ФГБУН НИИ физико-химической медицины ФМБА России

Email: alexeyerlikh@gmail.com
д-р мед. наук, зав. отд-нием кардиореанимации ГКБ №29 им. Н.Э.Баумана, ст. науч. сотр. лаб. клинической кардиологии ФГБУН НИИ ФХМ 119435, Россия, Москва,ул. Малая Пироговская, д. 1а

Список литературы

Дополнительные файлы