Therapeutic effects of fosinopril - ACE inhibitor

Abstract

The review article dials with the characteristics of fosinopriltherapeutic features, apparently associated with the fact that it contains phosphorus. It has special specter possessing the numerous of organotropic effects and good tolerability and safety, allowing tochange the drug tofosinoprilin patients,who has dry cough, and have been treated using different ACE inhibitors. We discuss the possible prospects of drugs appointment in case of unconventional diseasesfor ACE inhibitors application.

Full Text

И нгибитор ангиотензинпревращающего фер- мента (ИАПФ) фозиноприл является пока единственным представителем III поколения ИАПФ. Фозиноприл - международное непатентован- ное название оригинального препарата, в России приобрел торговое название Моноприл. Особенности фармакокинетики фозиноприла (Моноприла) В отличие от предшественников по лекарственной группе фозиноприл (Моноприл) является фосфор- содержащим препаратом, который, по-видимому, придал ему некоторые фармакокинетические свой- ства, способствующие его большей эффективности и лучшей переносимости больными (табл. 1). Отличи- тельными свойствами препарата являются высочай- шая тропность к белкам (95%), в результате чего он преимущественно пребывает в тканях органов (серд- це, почки, стенки сосудов), тесно и продолжительно конкурируя с АПФ. Предотвращение образования ан- гиотензина (АТ) II с институтских пор врачи связы- вают в основном с гипотензивным эффектом препа- рата. Конечно, это справедливо. Но в последние деся- тилетия показано, что кроме нормализации артери- ального давления (АД) угнетение синтеза АТ II позво- ляет воздействовать на многочисленные отрицательные эффекты последнего, связанные с его воздей- ствием на факторы воспаления, окислительного стресса, эндотелиальную дисфункцию, ремоделиро- вание тканей и инсулинорезистентность. Это видно из рис. 1, показывающего стимуляцию АТ II-факто- ров, повреждающих органы-мишени. Как видно, гиперангиотензинемия может стимули- ровать асептическое воспаление через повышение продукции адгезивных молекул, хемокинов, интер- лейкинов, цитокинов и факторов роста. Избыточная концентрация АТ II, нарушая функцию эндотелия, может подавить синтез окиси азота, вызвать вазокон- стрикцию, активацию ингибитора плазминогена, что может способствовать тромбообразованию. Она может усилить атерогенез за счет стимуляции окис- лительного стресса. Очень важно воздействие АТ II на процесс ремоделирования тканей сосудов, сердца, почек. Подавление образования АТ II - ведущий ме- ханизм предотвращения указанных эффектов этого очень активного субстрата. Вторая важная особенность фозиноприла - про- должительный период полувыведения из организма (11,5 ч), что позволяет назначать его 1 раз в сутки. Одноразовое назначение любого препарата является крайне важным обстоятельством для спонтанно вы- сокой приверженности лечению и, соответственно, Рис. 1. Роль АТ II в стимуляции факторов, повреждающих органы-мишени. Примечание. ЛПНП - липопротеиды низкой плотности, ТФ - тканевой фактор, ГМК - гладкомышечные клетки. Рис. 2. Фозиноприл у больных ОИМ снижает летальные исходы при длительном приеме препарата [1]. Таблица 1. Сравнительная характеристика фармакокинетических свойств ИАПФ ИАПФ Максимальная разовая доза Максимальная концентрация Связь с белками плазмы, % Кратность приема (в сутки) и зависимость от приема пищи Пути выведения, % Каптоприл 150 1 ч/3 ч 25-30 3, за 1 ч до еды Печень - 10, почки - 90 Эналаприл 40 4 ч/11 ч 50 2, не зависит Печень - 10, почки - 90 Лизиноприл 80 6 ч/12 ч 5 1, не зависит Почки - 100 Фозиноприл 40 3ч/11,5 ч 95 1-2, не зависит Печень - 50, почки - 50 Периндоприл 8 3 ч/5 ч 20 2, не зависит Печень - 10, почки - 90 Спираприл 6 2 ч/20 ч 90 1, не зависит Печень - 55, почки - 45 высокой его эффективности (при условии истинной эффективности используемого лекарственного средства). Третья особенность препарата заключается в его уникальной способности выводиться из организма в одинаковой пропорции как печенью, так и почками (50 и 50%). Это свойство позволяет назначать препа- рат при монопоражении одного из этих органов без изменения подобранной дозировки. Здоровый экс- кретирующий орган свободно справляется с дополни- тельной нагрузкой без уменьшения дозы препарата. Мы уже говорили о трансформации наших пред- ставлений о группе ИАПФ. Первоначально предна- значавшаяся в качестве гипотензивной лекарствен- ной терапии, она превратилась в настоящее время в поливалентную лекарственную группу, обладающую многочисленными органопротективными свойства- ми, и стала средством для первичной и вторичной профилактики ишемической болезни сердца (ИБС) и ее осложнений. Она предотвращает первичное по- ражение органов сердечно-сосудистой системы, по- чек и головного мозга. У больных, у которых уже про- изошло ремоделирование этих органов, ИАПФ вы- полняют задачи по вторичной профилактике. Мно- гие препараты данной группы в той или иной степе- ни вызывают торможение прогрессирования заболе- вания и частичное обратное развитие патологиче- ских изменений в системах и органах. При этом ИАПФ вступают в противостояние с механизмами, приводящими органы-мишени к ремоделированию. Предупреждение дальнейшего прогрессирования ремоделирования органов-мишеней и довольно ча- стое обратное развитие процесса уже перестали удивлять нас. Под влиянием ИАПФ в том числе тормозится и ре- грессирует каротидный атеросклероз, уменьшается масса гипертрофированного левого желудочка (ЛЖ) сердца, жесткость артериальной стенки, улучшается функция почек, преодолевается резистентность к инсулину и т.д. В настоящей статье мы хотели бы подчеркнуть уже известные нам плейотропные свойства ИАПФ и от- части остановиться на результатах новейших разра- боток, которые, надеемся, вскоре обогатят наш арсе- нал лечебной помощи больным. Фозиноприл, острый инфаркт миокарда и сердечная недостаточность В исследовании FAMIS [1] ставилась цель изучить влияние фозиноприла у больных с острым ин- фарктом миокарда (ОИМ), получавших тромболи- тическую терапию в первые 6 ч от его начала. Пре- парат назначался в течение 9 ч от начала ОИМ. Ис- следование было рандомизированным, плацебо- контролируемым, многоцентровым. Больные (n=285) находились под наблюдением в течение 2 лет. Были исследованы летальность, частота раз- вития сердечной недостаточности (СН). Выявлено, что двухгодичная летальность под влиянием фози- ноприла сократилась на 36,2% (р=0,04). У подгруп- пы больных без проявлений СН летальность уменьшилась на 29,1% (р<0,04), а число случаев развития СН сократилось на 34,1% (р<0,05). Таким образом, было установлено, что фозиноприл суще- ственно сокращает позднюю летальность у боль- ных, перенесших ИМ, и предотвращает ремодели- рование сердца, способствующее серьезным рас- стройствам кровообращения. Именно поэтому на- циональные и международные рекомендации ре- комендуют больным ОИМ раннее и многолетнее назначение ИАПФ, в том числе фозиноприла (Мо- ноприла); рис. 2. Рис. 3. Достоверное (p=0,02) снижение уровня эндотелина крови у больных с ХСН при 12-недельном лечении фозиноприлом [10]. Примечание. Фозиноприл у пациентов с ХСН в течение 12 нед достоверно снижал уровень эндотелина - вазоконстриктора, являющегося чувствительным предиктором неблагоприятного прогноза декомпенсированных больных. ИАПФ обладают кардиопротективными эффекта- ми. Однако мало известно о том, как это свойство влияет на сократимость миокарда при поражении разных регионов миокарда. M.Konermann и соавт. (Германия) [2] выполнили интересное исследование у больных ОИМ с преимущественным поражением передней или задней стенки миокарда ЛЖ: 52 боль- ных ОИМ в возрасте 38-73 года в рандомизирован- ном исследовании получали плацебо или ИАПФ (фо- зиноприл - 5-20 мг в день или каптоприл - 25-75 мг в день) спустя 7 дней от начала болезни. Наблюдение продолжалось 26 нед. Больные проходили кино-маг- нитно-резонансную томографию в начале исследо- вания и повторно - через 26 нед наблюдения. Были изучены динамика показателей сократимости мио- карда, функционального класса по классификации NYHA, размер некроза миокарда и другие показатели в процентах в сравнении с такими же показателями у больных, получавших плацебо. Особое внимание уделялось исследованию динами- ки изучаемых показателей при переднем и заднем ИМ. По сравнению с контрольными пациентами у боль- ных, получавших фозиноприл или каптоприл, от- мечалось меньшее повреждение показателей сократи- мости миокарда. Энддиастолический и эндсистоличе- ский объемы сердца, фракция выброса, масса миокар- да и другие показатели имели более благоприятные характеристики у больных, получавших ИАПФ. При переднем ИМ степень ухудшения различных показа- телей сердца была достоверно выше, чем при пораже- нии задней стенки. Выявлено, что ИАПФ влияют поло- жительно, но с разной степенью эффективности при поражении передней или задней стенки миокарда. Бо- лее выраженный положительный эффект наблюдался при поражении передней стенки миокарда, чем при поражении задней стенки ЛЖ сердца. На материале наблюдения 139 994 больных с СН, лечившихся с применением лизиноприла (69,50% от общего числа наблюдаемых), фозиноприла (21,89%), каптоприла (8,41%) и эналаприла (0,30%), изучили сравнительную возможность снижения госпитализа- ций по кардиоваскулярной причине. Исследование носило ретроспективный характер с использовани- ем медицинской базы данных Департамента по де- лам ветеранов войн штата Техас, США. Использовался регрессионный анализ с включением 47 параметров, характеризующих пациента и его лечение. Установ- лено, что в повседневной медицинской практике фо- зиноприл и другие ИАПФ в равной степени снижали риск развития декомпенсации хронической СН (ХСН), требующей госпитализации пациента [3]. В экспериментальных условиях [4] уточнены меха- низмы положительных электрофизиологических эффектов фозиноприла у 10-недельных гипертен- зивных крыс породы Wistor-Kyota. В течение 8 нед одна группа (n=12) животных получала фозиноприл, другая (n=12) служила контролем. Изучали в динами- ке L-тип токи кальция, натрия и калия в миокарде ЛЖ сердца и порог воспроизведения фибрилляции мио- карда. Установлено, что 8-недельный прием фозино- прила достоверно увеличил порог воспроизведения фибрилляции желудочка сердца с 15,6±1,1 до 17,5 mA (p<p<0,01). Повышение порога фибрилляции мио- карда имеет значение в предотвращении тяжелых нарушений ритма сердца и внезапной смерти. M.Wei и соавт. (2005 г.) в эксперименте на крысах получили ценные сведения о механизмах пред- упреждения постинфарктного ремоделирования миокарда при применении фозиноприла, праваста- тина и их комбинации. После перевязки передней нисходящей венечной артерии крыс через 2 сут трем группам животных давали фозиноприл, правастатин и комбинацию из двух лекарств. Четвертая группа крыс была контрольной. Через 6 нед у всех животных изучали функциональное состояние сердца. Резуль- таты эксперимента были воодушевляющими для вра- чей. Каждое в отдельности лекарство и особенно их комбинация оказали мощный плейотропный эф- фект. Под влиянием лечения снижался уровень тканевого фактора некроза опухоли  на 29, 26 и 33% соответственно для фозиноприла, правастатина и их комбинации, матричной металлопротеиназы 2 на 25, 30, 35% соответственно (p<0,01) и матричной метал- лопротеиназы 9 - на 20, 18 и 24% соответственно [5]. Следует пояснить, каково значение снижения ак- тивности металлопротеиназ. Атероматозная бляшка с высоким содержанием эфиров холестерина (полу- жидких) при истончении покрышки атероматозной бляшки под влиянием металлопротеиназ постепен- но истончается и в конце концов разрывается. Высо- коатерогенное и тромбогенное содержимое бляшки, поступив в кровоток, тут же провоцирует тромбооб- разование. В последующие 20-30 мин развивается клиническая картина острого коронарного синдро- ма со всеми ее проявлениями и осложнениями. Подавление активности матричных металлопро- теиназ (статинами, ИАПФ, в частности фозинопри- лом) - чрезвычайно важное явление в драматичной судьбе нестабильных атероматозных бляшек. Фози- Таблица 2. Показатели эффективности и безопасности фозиноприла и эналаприла при годичном наблюдении за больными с ХСН [7] Показатели Фозиноприл, % Эналаприл, % Смерть 1,6 4,6 Выбывание из исследования вследствие усиления ХСН 4,9 7,6 Смерть + госпитализация 19,7 25,0 Ортостатическая гипотензия 1,6 7,6 ноприл снижает возможность разрушения покрыш- ки атероматозной бляшки, а снижение уровня ткане- вого фактора некроза опухоли  предупреждает раз- витие тромбогенности, воспаления и ремоделирова- ния миокарда ЛЖ. Кроме этого, параллельно наблюдается почти оди- наковое у фозиноприла и правастатина и несколько более выраженное при комбинированном примене- нии этих препаратов достоверное снижение энддиа- столического давления ЛЖ, отношения масса ЛЖ/масса тела при достоверном возрастании dp/dt.max, dp/dt min у всех групп животных. Послед- ние данные свидетельствуют об усилении функцио- нальной способности сердца и повышении фракции выброса ЛЖ [5]. Таким образом, мы сталкиваемся с уникальным явле- нием - с помощью примененных авторами лекарств при экспериментальном ОИМ удается значительно повысить возможность быстрого и тотального разви- тия защитных свойств миокарда, противостоящих не- желательным явлениям ремоделирования. Была произведена попытка [6] изучить возмож- ность ИАПФ у больных со скелетно-мышечными проблемами в связи с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Известно, что при терми- нальных стадиях ХОБЛ в патологический процесс включаются разные мышечные группы человека. D.Shrikrishna и соавт. исследовали влияние фозино- прила на латеральный пучок квадрицепса бедра у больных ХОБЛ. Изучали силу сокращения отдельных пучков квадрицепса и в целом под влиянием электро- стимуляции. В исследование были включены 80 боль- ных ХОБЛ, рандомизированных в группу лечения фозиноприлом (20 мг в день) и группу плацебо. Про- изводилась биопсия латерального пучка квадрицепса исходно и через 3 мес наблюдения в обеих группах больных. Различий в воздействии препарата на мус- кулатуру не выявили. Известно, что при ХСН вообще и особенно в про- цессе назначения больным разных ИАПФ наблю- даются нежелательные побочные явления в виде ор- тостатического снижения АД вплоть до коллапса. У 122 больных с ХСН с фракцией выброса менее 40%, лечившихся в течение 1 года фозиноприлом в дозе 5-20 мг в день, в сравнении с такими же больными (n=132), лечившимися эналаприлом в той же дозе, из- учали частоту госпитализаций, летальных исходов. Эффективность фозиноприла оказалась выше, чем эналаприла (25,0% против 19,7%; р=0,028). Особенно впечатляет лучшая антиортостатическая устойчи- вость при применении фозиноприла. Ортостатиче- ские побочные инциденты встречались в соотноше- нии 1,6% против 7,6% (p<0,05) [7]. Безусловно, следует иметь в виду это преимущество фозиноприла при выборе ИАПФ для лечения больных с ХСН, склонных к ортостатическому снижению АД (табл. 2). Кстати, переносимость фозиноприла в сочетании с гипотиазидом или амилоридом значительно лучше, чем переносимость комбинации двух указанных вы- ше мочегонных средств. Комбинация мочегонных с фозиноприлом не приводит к гипотензивным со- стояниям, повышению уровня атерогенных липидов и электролитным расстройствам крови, столь частым при применении мочегонных средств в чистом виде или в сочетании с другими препаратами [8]. При ХСН под влиянием различных факторов рис- ка, конкретно реализуемых АТ II, развивается ремо- делирование сердца, сосудов, почек и некоторых других органов. В частности, в ремоделировании миокарда особую роль играет эндотелин-1, наибо- лее активный субстрат, стимулирующий гипертро- фию миокарда и другие патологические процессы (вазоспазм, активацию тромбоцитов). Известно, что эндотелин является предиктором смерти при ХСН. Это было установлено еще в 1996 г. [9]. Авторы из- учали летальность при наблюдении за больными с ХСН в течение 17 мес в зависимости от исходного уровня эндотелина-1. У 44 больных с ХСН уровень эндотелина-1 равнялся 3,7±1,7 пг/мл. У здоровых добровольцев этот показатель был равен 2,0±0,4 пг/мл (р<0,0003). Было обнаружено, что уровень эн- дотелина тем выше, чем тяжелее класс ХСН по клас- сификации NYHA. При уровне эндотелина выше 3 пг/мл годичная летальность составила 27% (погиб- ли 8 больных из 30), а при уровне ниже 3 пг/мл не погиб ни один больной из 14 наблюдаемых (p<0,05). Авторы вполне справедливо заключают, что высо- кий уровень эндотелина в плазме крови может слу- жить предиктором летальных исходов, а снижение уровня эндотелина в крови свидетельствует о вос- становлении или улучшении по крайней мере эндо- телиальной системы. Этими же авторами [10] представлены данные о ле- тальности среди 34 больных с ХСН, рандомизиро- ванно получавших фозиноприл или плацебо. Уро- вень эндотелина в обеих группах исходно равнялся 3,5±1,2 пг/мл. В группе фозиноприла произошло значительное и достоверное снижение уровня эндо- телина - с 3,5 до 2,5±0,7 пг/мл (p<0,005); рис. 3. В группе плацебо уровень эндотелина практически не изменился (p>0,05). Множественный регрессион- ный анализ показал, что имеется высокая корреля- ция между уровнем эндотелина и показателями уров- ня переносимости физических нагрузок при нагру- зочной пробе, а также классом ХСН по классифика- ции NYHA [10]. Другое крупное исследование фозиноприла при ХСН - Fosinopril Efficacy/Safety Trial (FEST) [11]. В крупном международном двойном слепом плаце- бо-контролируемом исследовании изучали влияние фозиноприла (Моноприла) у больных с ХСН и фрак- цией выброса ЛЖ сердца, равной 26,5%. Фозиноприл назначали в дозе 10 мг и титровали до дозы 40 мг 1 раз в день в течение 3 мес. За период наблюдения утяжеление СН в группе плацебо произошло у 89%, в основной группе - у 75% (p<0,001). Потребность в дополнительном назначении диуретиков у больных контрольной группы равнялась 20%, в основной группе - 8% (p<0,002). Госпитализация произошла у 3 и 12% пациентов основной и контрольной групп соответственно. Уменьшение одышки (p=0,017), сла- бости (p=0,019), улучшение функционального класса наблюдались чаще у больных основной группы по классификации NYHA (p=0,008) по сравнению с группой плацебо [11]. Особую эффективность фозиноприл проявляет при лечении ХСН у пожилых больных. При анализе эффективности лечения ХСН у таких пациентов трех провинций Канады (всего 43 165 больных) с помощью разных ИАПФ установлено: если за рефе- ренсные значения взять летальность при лечении рамиприлом, то окажется, что летальность при фо- зиноприле, лизиноприле и периндоприле в сравне- нии с рамиприлом на 10% ниже, а при применении эналаприла и каптоприла - на 10% выше [12]. Следо- вательно, при лечении ХСН у пожилых нужно ис- пользовать фозиноприл или лизиноприл и пери- ндоприл. Фозиноприл против хронической почечной недостаточности Фозиноприл является нефропротективным ле- карством. Он применяется при тяжелой почечной недостаточности с выраженной альбуминурией, низ- кой клубочковой фильтрацией и даже у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН), нуждающихся в гемодиализе. В исследовании Preven- tion of Renal and Vascular End-stage Disease Interven- tion Trial (PREVEND IT) наблюдались больные с выра- женной ХПН в течение 9,5 года. Пациенты все годы получали фозиноприл. У больных с высокой степе- нью альбуминурии фозиноприл снизил риск серьез- ных кардиоваскулярных осложнений на 45% (p<0,01) [13]. Это серьезное доказательство нефропротектив- ной функции фозиноприла. В другом исследовании изучали сравнительную эффективность фозиноприла и антагониста кальция нифедипина у 241 больного с ХПН на почве гломеру- лонефрита (31%), нефросклероза (26%) и поликисто- за почек (19%). Больные получали фозиноприл или нифедипин GITS. Результаты лечения фозиноприлом оказались существенно лучше, чем лечение нифеди- пином, по функциональному состоянию почек (p=0,002). Протеинурия снизилась у 57% получавших фозиноприл и у 7% больных, получавших нифеди- пин. Диастолическое АД снизилось в одинаковой сте- пени у обеих групп больных [14]. F.Zannad и соавт. [15] представили результаты лечения фозиноприлом против плацебо у 196 и 201 больного с конечной стадией почечной патологии соответствен- но. Не обнаружено достоверных различий в частоте первичных конечных точек. Что же касается уровней АД, систолического и диастолического, разница в их снижении была в пользу группы больных, получавших фозиноприл, отмечалась также тенденция к снижению у них риска сердечных осложнений. Этими же автора- ми организовано более крупное исследование с подоб- ными больными. Продолжается наблюдение. Одним из механизмов, способствующих усилению проявлений ХСН, является подавление почечной экс- прессии аквапорина-2. Аквапорины-1 и 2 являются белковыми порами собирательных трубочек в мем- бранах клеток почек. Они могут располагаться на апикальной части мембран клеток и во внутрикле- точных везикулах. Аквапорины снабжены соответ- ствующими рецепторами, регулирующими поступ- ление воды в клубочки. C.Yu и соавт. [16] в эксперименте на крысах вос- производили модель СН путем лигирования перед- ней нисходящей венечной артерии сердца крыс. Да- лее животные лечились фозиноприлом, валсартаном и их комбинацией. Другая группа аналогичных крыс служила контрольной группой. В результате 4-недельного лечения наблюдали воз- растание экспрессии белков аквапорина-2 в 1,8 раза в корковом слое почек. В медулле почек крыс была обнаружена нормализация транскрипции генов ре- цепторов аквапорина-2, а именно произошло воз- растание белков аквапорина-2 в 2,1 раза. Испытуе- мые препараты не оказали никакого воздействия на аквапорин-1. Лечение предотвратило нарастание массы тела крыс за счет предотвращения отеков. Та- ким образом, выявлены новый фактор в развитии СН и методы воздействия на него через улучшение функ- ции аквапоринов почек. Является ли этот эффект присущим только фозиноприлу и валсартану или групповым свойством всех ИАПФ, предстоит вы- яснить [16]. Таблица 3. ИАПФ и прогрессирование атеросклероза Исследование Число пациентов ИАПФ, мг/сут Годы терапии Метод оценки Результат QUIET, 1999 ИБС (477) Квинаприл - 20 3 КАГ В целом нейтральный;  прогрессирования при холестерине ЛПНП>3,2 ммоль/л SCAT, 2000 ИБС (460) Эналаприл - 20 4 КАГ Нейтральный PART-2, 2000 ИБС, ЦВБ, ПСЗ (617) Рамиприл 2,5-10 4 ТИМ, СА Нейтральный SECURE, 2001 Высокий риск (732) Рамиприл - 2,5-10 4 ТИМ, ОСА, ВСА, Биф 37% снижение ТИМ; дозозависимый эффект N.Hosomi и соавт., 2001 Сахарный диабет типа 2 (98) Эналаприл - 10 2 ТИМ 49% снижение ТИМ PHYLLIS, 2004 Артериальная гипертензия + ате- росклероз (508) Фозиноприл - 20 3 ТИМ, ОСА, Биф ТИМ при использовании физиноприла по сравнению с ГХТЗ: -0,012 мм в год Примечание. КАГ - коронарная ангиография, ЦВБ - цереброваскулярные болезни, ПСЗ - психосоматические заболевания, ТИМ - толщина комплекса интима-медиа, СА - сонная артерия, ОСА - общая сонная артерия, ВСА - внутренняя сонная артерия, Биф - бифуркации, ГХТЗ - гидрохлоротиазид. Фозиноприл (Моноприл) и атеросклероз Возможность влияния ИАПФ на атерогенез являет- ся неожиданностью. Тем не менее это жизненный факт, подтвержденный строгими доказательствами. Если конечный результат эффекта известен (подав- ление атерогенеза), следует искать механизмы и суб- страты, принимающие активное участие в данном процессе. В этом смысле интересна работа S.Yang и соавт. [17]. Авторы установили, что одним из участни- ков антиатерогенного действия фозиноприла яв- ляется рецептор TLR-4 (Toll-like receptor 4). Он яв- ляется одним из рецепторов, связывающих белковые компоненты, участвующие в атерогенезе. Авторы на модели холестеринового атеросклероза показали, что добавление к холестерину фозиноприла приво- дит к угнетению атеросклеротических холестерино- вых бляшек за счет подавления экспрессии TLR-4. Ав- торы считают, что высокий уровень TLR-4 служит биомаркером атеросклероза, а его подавление с по- мощью фозиноприла является антиатерогенным действием [17]. Блокирование коронарного атеросклероза у боль- ных артериальной гипертензией и гипертрофией ЛЖ сердца при лечении фозиноприлом в сравнении с плацебо в течение 9 мес наблюдали I.Tasic и соавт. [18]. При этом толщина интимы-медии за время на- блюдения уменьшилась на 0,028±0,03 мм в основной группе при увеличении толщины интимы-медии в контрольной группе на 0,078±0,3 мм. Обращаем вни- мание на этот удивительный факт, свидетельствую- щий о быстрой прогрессии атероматоза и трудности достижения его регрессирования. В контрольной группе больных нарастание толщины интимы-ме- дии (иначе говоря, атеросклероза) за 9 мес было больше в 3,3 раза, если за единицу сравнения взять величину подавления атерогенеза в сонной артерии больных, леченных фозиноприлом (+0,078 мм про- тив -0,028 мм). В группе принимавших фозиноприл произошло снижение массы гипертрофированного ЛЖ, а в контрольной группе - противоположное это- му увеличение гипертрофии сердца. Все различия между группами оказались достоверными. Кстати, ИАПФ применялись при атеросклерозе венечных и сонных артерий неоднократно (см. табл. 2). Как вид- но из табл. 3, использовали квинаприл, эналаприл при ИБС под контролем повторной коронарной ан- гиографии (исследования QUIET, SCAT). Длитель- ность наблюдения - 3-4 года. Результаты оказались нейтральными. В начале 2000-х годов закончились два исследования с наблюдением за артериями головного мозга под влиянием рамиприла (исследова- ния PART-2, SECURE). Длительность наблюдения - 4 года. В исследовании SECURE (2001 г.; n=732) уда- лось выявить 37% снижение толщины интимы-ме- дии общей сонной артерии [18]. В 2001 г. N.Hosomi и соавт. [19] у больных сахарным диабетом типа 2 при 2-летнем применении энаприла обнаружили уменьшение толщины интимы-медии на 49%. Завершает табл. 3 исследование PHYLLIS с благоприятными результатами по блокированию толщины интимы-медии сонных артерий в области бифуркаций на фоне приема фозиноприла. Новые лечебные перспективы фозиноприла Некоторые средства из группы ИАПФ могут потен- цировать психотропные эффекты противосудорож- ных препаратов. Реальность этого предположения может быть обоснована результатами специальных экспериментальных исследований с лабораторными животными. В частности, G.Sarro и соавт. (2011 г.) решили из- учить вопрос о потенцировании действия антиэпи- лептических средств с помощью ИАПФ. Работа вы- полнена на мышах линии DBA/2, страдающих эпи- лепсией. В исследовании использовали три ИАПФ (фозиноприл, зофеноприл, каптоприл). Препараты назначались мышам, находившимся на лечении ан- тиэпилептическими средствами. Среди изученных ИАПФ наиболее эффективным антиконвульсивным действием обладал фозиноприл, затем - зофеноприл и замыкал цепочку каптоприл. Фозиноприл усиливал терапевтический эффект антиконвульсивных препа- ратов ламотригина и валпроата, но не диазепама или фенобарбитала. Можно полагать, что вскоре появятся новые тера- певтические цели для применения фозиноприла в клинической практике. В настоящее время достигну- ты значительные успехи в химиотерапии рака. Тем не менее токсические свойства ряда онкопрепаратов представляют определенные сложности. В частно- сти, доксорубицин, применяемый при раке молоч- ных желез, чреват развитием специфической кар- диомиопатии, в основе которой лежит ремоделиро- вание соркоплазматического ретикулума кардио- миоцитов. Экспериментальные исследования пока- зали, что фозиноприл предупреждает кардиомиопа- тию, вызванную доксорубицином (Y.Zhang и соавт., 2012). При экспериментальной доксорубициновой патологии миокарда фозиноприл действует, как и при гиперангитензиногенной кардиомиопатии. Он Рис. 4. Фозиноприл уменьшает частоту и тяжесть кашля, вызванного другими ИАПФ. Рис. 5. Главные причины отмены ИАПФ у больных с ХСН (по данным SPICE Registry). предупреждает избыточное накопление ионов каль- ция, стимулирует эффективность аденозинтрифос- фатазы в саркоплазматическом ретукулуме кардио- миоцитов, что приводит к нормализации массы ги- пертрофированного ЛЖ сердца, снижает уровни маркеров токсичности - аспартатаминотрансфера- зы, лактатдегидрогеназы, тропонина I. По свидетель- ству автора, все приводит к исчезновению асцита и восстановлению сократительной функции миокар- да. С 2012 г. в России функционирует новая система медицинской реабилитации, в том числе в онколо- гии. Фозиноприл, возможно, займет достойное место при реабилитации онкобольных. Фозиноприл - наиболее безопасный ИАПФ И, наконец, еще одна довольно важная особенность фозиноприла - его удивительно хорошая переноси- мость. Установлено, что наиболее серьезное частое побочное действие ИАПФ - сухой кашель - встреча- ется при применении фозиноприла в 9-10 раз реже, чем при использовании других препаратов этой груп- пы. Значительная часть больных с кашлем при приеме разных ИАПФ могут быть спокойно переведены на фозиноприл, не испытывая кашля (рис. 4). На рис. 5 представлены другие побочные эффекты ИАПФ, в общем и отдельно - фозиноприла. Число случаев, связанных с фозиноприлом, как видно из рис. 5, меньше, чем в среднем среди всех ИАПФ. Таким образом, фозиноприл (Моноприл) обладает не только разносторонней эффективностью, но и высокой безопасностью и лучшей переносимостью.