Interleukin-38 and cardiovascular pathology: literature review

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) — основная причина заболеваемости и смертности населения в развитых странах мира [1, 2]. Важной задачей современной кардиологии является поиск и изучение новых сердечно-сосудистых биологических маркёров, способных помогать ранней диагностике ССЗ, служить лабораторным критерием оценки эффективности лечения, выступать в роли прогностического маркёра неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов и значимого инструмента стратификации риска [4–6].

В настоящее время интерес учёных сосредоточен на анализе интерлейкина-38 (ИЛ-38, interleukin-38, IL-38) при различной патологии [7–9]. Интерлейкины — это группа цитокинов, в основном синтезируемая лейкоцитами [10]. Цитокины представляют собой небольшие растворимые секретируемые белки, которые участвуют в ауто-, пара- и эндокринной передаче сигналов, обеспечивая широкий спектр физиологических функций, включая регуляцию иммунитета, воспаления, пролиферацию и рост клеток [10]. IL-38 — противовоспалительный цитокин, член семейства IL-1 [10]. Семейство IL-1 можно разделить на 2 типа: про- (IL-1α, IL-1β, IL-18, IL-33, IL-36α, IL-36β и IL-36γ) и противовоспалительные (IL-1Ra, IL-36Ra, IL-37 и IL-38; табл. 1) цитокины [9, 10].

IL-38 был впервые обнаружен in silico и клонирован H. Lin и соавт. в 2001 году; его первоначально назвали IL-1HY2 / IL-1F10 [11]. Доказано изменение уровня IL-38 при таких воспалительных заболеваниях, как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, псориаз, воспалительные заболевания кишечника, первичный синдром Шегрена [7–9, 12].

Цель работы — проанализировать источники, посвящённые изучению IL-38 в роли сердечно-сосудистого биологического маркёра.

МЕТОДОЛОГИЯ ПОИСКА ИСТОЧНИКОВ

В статье представлен обзор актуальных публикаций. Поиск статей осуществляли в октябре 2023 года. Мы провели анализ источников литературы, включавший все релевантные публикации с 06.11.2014 до 25.10.2023 в базах данных и электронных библиотеках PubMed (MEDLINE), eLibrary (РИНЦ), Google Scholar, Science Direct. Глубина поиска составила 9 лет. При поиске статей использовали следующие ключевые слова: «биологические маркёры», «сердечно-сосудистые заболевания», «интерлейкин-38», «biological markers», «cardiovascular diseases», «interleukin-38». Всего было отобрано 88 статей. После удаления абстрактов статей, препринтов и неполнотекстовых публикаций выбрано 50 источников как наиболее соответствующих тематике исследования. 

 

Таблица 1. Члены семейства IL-1

Table 1. IL-1 family members

Семейство IL-1	Рецептор	Корецептор	Функция
IL-1α, IL-1β	IL-1R1	IL-1R3	Провоспалительная
IL-1-Receptor Antagonist	IL-1R1	NA	Противовоспалительная
IL-18	IL-1R5	IL-1R7	Провоспалительная
IL-33	IL-1R4	IL-1R3	Провоспалительная
IL-36α, IL-36β, IL-36γ	IL-1R6	IL-1R3	Провоспалительная
IL-36-Receptor Antagonist	IL-1R6	NA	Противовоспалительная
IL-37	IL-1R5	IL-1R8	Противовоспалительная
IL-38	IL-1R6	IL-1R9	Противовоспалительная

Примечание. IL — интерлейкин, R — рецептор.

Note. IL — interleukin, R — receptor.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Характеристики интерлейкина-38

IL-38 обнаружен в коже, сердце, плаценте, печени плода, селезёнке, тимусе и активированных В-клетках миндалин [12]. IL-38 имеет молекулярную формулу C₇₅₇H₁₁₆₄N₁₉₈O₂₂₆S₉, изоэлектрическую точку 4,94, период полураспада 7 ч [12]. Молекулярная масса IL-38 составляет около 17 кДа [9]. Он принадлежит к подсемейству IL-36, которое также содержит IL-36α, IL-36β, IL-36γ, IL-36Ra, и может взаимодействовать с различными рецепторами (R), ингибируя экспрессию провоспалительных факторов [9]. IL-38 имеет 37% гомологию с IL-1Ra и 43% гомологию с IL-36Ra [9]. У человека ген IL-38 содержит 5 экзонов, расположен на хромосоме 2q13–14.1 между генами, кодирующими IL-1Ra и IL-36Ra [7]. IL-38 состоит из 12 β-нитей, соединённых 11 петлями, организованными в β-трилистную конфигурацию [8].

IL-38 регулирует иммунные и воспалительные реакции, связываясь со своими рецепторами и активируя нисходящие сигналы [9, 13]. Он конкурентно связывается с рецептором IL-36R вместе с IL-36α, IL-36γ и IL-36β [9, 13]. Кроме того, IL-38 связывается с рецептором IL-1R1 вместе с IL-1α и IL-1β, тем самым ингибируя рекрутирование IL-1RAcP (вспомогательный белок рецептора IL-1) и MyD88 (ген первичного ответа миелоидной дифференцировки) и активацию нисходящих сигнальных путей, таких как NF-κB (ядерный фактор каппа B), ERK (киназа, регулируемая внеклеточными сигналами), JNK (C-Jun N-концевая киназа), P38 (митоген-активируемая протеинкиназа) [8, 13]. IL-18 связывается с IL-18Rα и IL-18Rβ для рекрутирования MyD88 и активации нисходящих сигнальных путей [8, 9, 13]. IL-18BP (IL-18-связывающий белок) и IL-37 конкурируют с IL-18 за связывание с IL-18Rα, что предотвращает связывание IL-18 и блокирует передачу сигналов [8, 9, 13].

У IL-38 отсутствует специфический сайт расщепления CASP-1 (каспаза-1), и для его биологической активации необходим N-концевой процессинг [14, 15]. L. Teufel и соавт. сообщили, что расщеплённый IL-38 уменьшал активность JNK и AP-1 (белок-активатор), что приводило к снижению продукции IL-6 макрофагами при стимуляции IL-1β и уменьшению дифференцировки лимфоцитов в Th₁₇ (Т-хелперы 17-го типа) [15]. Кроме того, показано, что IL-38 снижал активацию mTOR (мишень рапамицина млекопитающих) и, следовательно, провоспалительную продукцию цитокинов, а также индукцию тренированного иммунитета у мышей [16].

IL-38 ингибировал пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток за счёт снижения экспрессии ангиогенных факторов, снижал интенсивность экспрессии IL-8 и фактора некроза опухоли (TNF) α, тем самым подавляя ангиогенез [9]. F. Van de Veerdonk и соавт. оценивали выработку цитокинов в Т-клетках памяти, индуцированных Candida albicans (диплоидный грибок — форма дрожжеподобных грибов), после добавления рекомбинантного IL-38 [17]. Отмечено снижение содержания IL-22 и IL-17 в Т-лимфоцитах на 37 и 39% соответственно, что сопровождалось значительным снижением интенсивности Th₁₇-связанного ответа. Кроме того, IL-38 уменьшал выработку IL-8 в мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС) примерно на 42%. IL-36Ra продемонстрировал такой же эффект и подавлял выработку IL-8 примерно на 73%. В целом эти данные свидетельствуют в пользу противовоспалительной роли IL-36Ra и IL-38 [17]. X. Yuan и соавт. сообщили, что IL-38 ингибировал выработку воспалительных цитокинов (TNF-α, MCP-1 — моноцитарный хемоаттрактантный белок 1, IL-1β, IL-17) в липополисахарид (LPS)-индуцированных клетках THP1 (моноцитарная клеточная линия человека, полученная от пациента с острым моноцитарным лейкозом) [18]. Согласно данным Y. Han и соавт., IL-38 уменьшал воспаление кожи, регулируя γδТ-клетки (Т-лимфоциты, сочетающие в себе свойства клеток как врождённого, так и приобретённого иммунитета), и ограничивал выработку IL-17 [19]. IL-38, секретируемый апоптотическими клетками, ограничивал выработку цитокинов в макрофагах и тем самым регулировал последующие воспалительные реакции [18, 20]. На моделях сепсиса у мышей Y. Ge и соавт. обнаружили, что IL-38 был связан с усилением иммуносупрессивных реакций, вероятно, за счёт повышения активности CD4 (клетки-хелперы) / CD25 (белок из группы дифференцировочных антигенов лейкоцитов) / T_reg (регуляторные Т-клетки) [21]. При инфаркте миокарда (ИМ) у мышей воздействие на дендритные клетки (ДК, DC) LPS и IL-38 влияло на функции этих клеток за счёт уменьшения количества CD40 (TNFRSF5, член 5-го суперсемейства рецепторов фактора некроза опухоли) и CD86 (мембранный белок суперсемейства иммуноглобулинов, экспрессированный на антигенпредставляющих клетках), а также IL-23, интерферона (IFN) γ и TNF-α [22]. Согласно сведениям X. Sun и соавт., при астме аллергического генеза IL-38 снижал накопление эозинофилов и число Th₂, Th₁₇ и ILC2 (лимфоидные клетки врождённого иммунитета 2-го типа), но увеличивал долю T_regs [23]. У мышей с сепсисом IL-38 стимулировал и амплифицировал T_regs, но уменьшал пролиферацию эффекторных Т-клеток [21]. Перечисленные исследования в основном демонстрируют противовоспалительную роль IL-38, обусловленную связыванием с IL-36R или IL-1R1, однако несколько работ показали, что IL-38 выполнял как про-, так и противовоспалительную функцию в зависимости от дозы, типа рецептора и длины цитокина (полная или укороченная форма) [14]. Например, при использовании DC, полученных из моноцитов крови человека, IL-38, а также IL-36Ra увеличивали уровень LPS-индуцированного IL-6 в 2 раза [17]. Укорочение N-конца влияло на функцию IL-38, поскольку укороченный IL-38 проявлял более высокий уровень биологической активности по сравнению с полноразмерной формой [14, 19]. J. Mora и соавт. установили, что, хотя предшественник IL-38 и увеличивал продукцию IL-6 человеческими макрофагами, усечённая форма IL-38 способствовала снижению уровня IL-6 посредством влияния на фосфорилирование JNK и последующей активации AP-1 [14]. Пока не совсем понятно, почему IL-38 оказывает такое разнонаправленное влияние, и необходимы дальнейшие исследования в этом направлении [7]. На рис. 1 схематично представлена биологическая функция IL-38.

 

Рис. 1. Биологическая функция IL-38. Примечание. DC — дендритные клетки, GATA-3 — транскрипционный фактор, FOXP3 (scurfin) — белок, вовлечённый в иммунные реакции, GLUT4 — глюкозный транспортёр типа 4, IL — интерлейкин, ILC2 — лимфоидные клетки врождённого иммунитета 2-го типа, LPS — липополисахарид, MCP-1 — моноцитарный хемоаттрактантный белок 1, MQ — макрофаг, PBMC — мононуклеарные клетки периферической крови, γδТ-клетки — Т-лимфоциты, сочетающие в себе свойства клеток как врождённого, так и приобретённого иммунитета, TGF-β — трансформирующий фактор роста β, Th2 — Т-хелперы 2-го типа, Th17 — Т-хелперы 17-го типа, THP-1 — моноцитарная клеточная линия человека, полученная от пациента с острым моноцитарным лейкозом, TNF-α — фактор некроза опухоли α, Treg — регуляторные Т-клетки.

Fig. 1. Biological function of interleukin-38. Note. DC — dendritic cells, GATA-3 — transcription factor, FOXP3 (scurfin) — protein involved in immune responses, GLUT4 — glucose transporter type 4, IL — interleukin, ILC2 — type 2 innate immune lymphoid cells, LPS — lipopolysaccharide, MCP-1 — monocyte chemoattractant protein 1, MQ — macrophage, PBMC — peripheral blood mononuclear cells, γδT cells — T-lymphocytes combining the properties of both innate and acquired immunity cells, TGF-β — transforming growth factor β, Th2 — type 2 T-helper cells, Th17 — type 17 T-helper cells, THP-1 — human monocytic cell line derived from a patient with acute monocytic leukemia, TNF-α — tumor necrosis factor α, Treg — regulatory T-cells.

 

В своём исследовании D. de Graaf и соавт. (2021) оценили противовоспалительные свойства IL-38 у мышей с артритом и системным воспалением. В DC костного мозга мышей предшественники IL-38 человека и мыши с усечением 2 N-концевых аминокислот подавляли LPS-индуцированный IL-6. Рекомбинантный человеческий IL-38 был исследован на предмет иммуномодулирующего потенциала с использованием 4 мышиных моделей воспалительных заболеваний: артрит, индуцированный компонентами клеточной стенки (SCW); артрит, индуцированный кристаллами моноурата натрия (MSU); перитонит и системный эндотоксикоз. В каждой из этих моделей IL-38 значимо подавлял воспаление. При SCW и MSU отёк суставов, приток воспалительных клеток и синовиальные уровни IL-1β и IL-6 снизились на 50% и более. Эти супрессивные свойства IL-38 при SCW не зависели от противовоспалительного корецептора IL-1R8. При перитоните содержание IL-6 в плазме крови снизилось на 65–70%. В модели эндотоксикоза введение IL-38 подавляло выработку IL-6 и TNF-α. В культивированном костном мозге ex vivo LPS-индуцированные IL-6 и TNF-α снизились на 75–90%. В целом IL-38 проявлял широкие противовоспалительные свойства в моделях системного и местного воспаления и, следовательно, может оказаться эффективным вариантом для терапии [24].

Y. Ge и соавт. (2021) показали, что в перитонеальных макрофагах мышей LPS активировал IL-38 и его рецептор IL-36R, в результате чего IL-38 сместил макрофаги с фенотипа M₁ на M₂. Более того, действия одного только IL-38 было достаточно для ингибирования апоптоза макрофагов и LPS-индуцированной активации доменов NLRP3 (криопирин). Эти эффекты были частично устранены снижением регуляции IL-38. Также, согласно полученным результатам, у мышей с сепсисом IL-38 заметно снижал концентрацию провоспалительных цитокинов в сыворотке крови и значимо улучшал выживаемость. И наоборот: блокада IL-38 приводила к летальности. В совокупности эти результаты позиционируют IL-38 как мощный иммуномодулятор, который уменьшает воспаление путём подавления апоптоза макрофагов и снижения активности NLRP3. Таким образом, IL-38 может помочь защитить органы от повреждений, связанных с сепсисом [25].

Обнаружение в крови

Белок IL-38 обнаруживается в плазме и сыворотке крови и клеточных культурах человека методом иммуноферментного анализа [8, 15]. Однако IL-38 может связываться с плазменными факторами, и для сравнительных исследований требуется стандартизация обнаружения IL-38, например, путём сравнения с вестерн-блоттингом [8, 15]. Кроме того, следует изучить влияние растворимых корецепторов на IL-38, а также взаимодействия с другими циркулирующими белками [8, 15]. Согласно данным литературы, референсные значения IL-38 находятся в диапазоне от 30,0 до 1403,2 пг/мл [8, 15].

Экспериментальные и клинические исследования, посвящённые изучению роли интерлейкина-38 при кардиоваскулярной патологии

D. De Graaf и соавт. (2021) сообщили, что концентрации IL-38 в плазме крови у 288 здоровых европейцев положительно коррелировали с числом циркулирующих В-клеток памяти. Концентрации IL-38 отрицательно коррелировали с возрастом (p=0,02) и оставались стабильными у 48 пациентов в течение 12 мес. По сравнению с первичными кератиноцитами, экспрессия IL-38 в CD19 (B-лимфоцитарный антиген CD19 — белок, корецептор, расположенный на поверхности B-лимфоцитов) из PBMC была ниже, в то время как клеточно-ассоциированная экспрессия IL-38 была сопоставима. In vitro IL-38 высвобождался из CD19 после стимуляции ритуксимабом. Внутривенное введение LPS у людей не привело к индуцированию циркулирующего IL-38 по сравнению со 100-кратной индукцией IL-6 и антагониста рецепторов IL-1. В когорте из 296 человек с индексом массы тела >27 кг/м² и с высоким риском развития ССЗ концентрации IL-38 в плазме крови были значительно ниже, чем у здоровых людей (p <0,0001), самые низкие концентрации наблюдали у лиц с метаболическим синдромом (p <0,05). Содержание IL-38 также обратно коррелировало с уровнем высокочувствительного С-реактивного белка (hs-CRP; p <0,01), IL-6, IL-1Ra и лептина (p <0,05). Авторы пришли к выводу, что относительный дефицит IL-38 связан с усилением системного воспаления при старении, сердечно-сосудистых и метаболических заболеваниях [26].

Как известно, гиперлипидемия является фактором риска развития атеросклероза, приводящего к инсультам, ишемической болезни сердца и ИМ [27]. Кроме того, гиперлипидемия ассоциируется с ожирением, инсулинорезистентностью (ИР) и неалкогольной жировой болезнью печени. Каждое из этих состояний служит «драйвером» метаболического синдрома [27]. У пациентов с гиперлипидемией концентрации циркулирующего IL-38 и экспрессия матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) в PBMC были повышены, а более высокие концентрации IL-38 в плазме крови ассоциировались с большим снижением липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) после терапии статинами [28, 29].

N. Yang и соавт. (2018) обнаружили, что сывороточные уровни мРНК IL-38 и IL-38 в РВМС пациентов с гиперлипидемией были повышены. In vitro показано, что этот цитокин может ингибировать секрецию IL-6, CRP и IL-1β в РВМС у данной категории больных. Хотя уровень IL-38 повышался во время развития гиперлипидемии у мышей, находившихся на диете с высоким содержанием жиров, сверхэкспрессия IL-38, обусловленная аденоассоциированным вирусом, подавляла этот процесс. Более того, сверхэкспрессия исследуемого цитокина значительно снижала уровень общего холестерина (ОХ), ЛПНП и триглицеридов (ТГ). IL-38 также уменьшал интенсивность экспрессии таких провоспалительных факторов, как IL-1β, IL-6 и С-реактивный белок [29].

Ожирение тесно связано с субклиническим воспалением — подтипом системного воспалительного процесса, характеризующимся воспалительными реакциями низкой интенсивности [30]. Клинические данные убедительно продемонстрировали ассоциации между ожирением и уровнями провоспалительных цитокинов в крови [31]. IL-38 ингибировал дифференцировку преадипоцитов, усиливал экспрессию транскрипционного фактора GATA-3, снижал синтез ТГ и уменьшал размеры адипоцитов [9]. Кроме того, IL-38 подавлял высвобождение IL-1β, IL-6 и MCP-1 (моноцитарный хемотаксический белок 1), а также уровни ОХ, ТГ и ЛПНП, тем самым улучшая метаболизм липидов и глюкозы и снижая риск развития ССЗ [9, 28, 32]. У мышей с ожирением перенос плазмидной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), кодирующей IL-38, привёл к уменьшению объёма жировой ткани, накоплению жира в печени и ИР [33]. Перенос гена IL-38 также способствовал снижению содержания таких воспалительных цитокинов, как IL-1β, MCP-1 и IL-6 [33]. Согласно данным Y. Li и соавт., IL-38 увеличивал интенсивность экспрессии мРНК транскрипционного фактора GATA-3, GLUT4 (глюкозный транспортёр типа 4) и ингибировал секрецию IL-1β, IL-6 и MCP-1 клетками 3T3-L1 [34]. Таким образом, в совокупности эти исследования показали, что IL-38 может быть использован как многообещающий инструмент для лечения ожирения и ИР.

Доказано, что воспаление тесно связано с патогенезом сахарного диабета 2-го типа (СД2) [35]. F. Gurau и соавт. (2021) оценивали уровни IL-38 в плазме крови у пациентов с СД2 и у здоровых людей. Концентрация IL-38 в плазме крови была выше у пациентов с СД2, чем у здоровых лиц, и положительно коррелировала с соотношением талии и бёдер, концентрациями HbA_1c (гликированный гемоглобин), мочевой кислоты, активностью печёночных ферментов, содержанием ТГ. Пациенты, страдающие диабетической нефропатией, имели самое высокое содержание IL-38 [36]. Y. Liu и соавт. (2020) обследовали детей с недавно диагностированным СД2 (группа контроля — здоровые дети). Более высокий уровень IL-38 был связан с ИР [37].

Как известно, хроническое воспаление, вызванное иммунными клетками и их медиаторами, характерно для атеросклероза [38]. Согласно сведениям X. Zhang и соавт., при атеросклерозе IL-38 подавлял активность MAPK (митоген-активируемая протеинкиназа), NK-κB и других сигнальных путей, связанных с воспалением [39]. A. Esmaeilzadeh и соавт. продемонстрировали, что IL-38 блокировал сигнальные пути NK-κB, AP-1 и уменьшал образование атероматозного ядра [40].

Установлено, что развитие ИМ влечёт за собой возникновение системной и локальной воспалительной реакции [41]. В своём исследовании Y. Wei и соавт. (2020) обнаружили, что экспрессия IL-38 повышалась у мышей с ИМ, вызванным перевязкой коронарной артерии (КА). Кроме того, авторы показали, что после инъекции рекомбинантного IL-38 мышам произошло улучшение функции сердца, ограничение воспалительной реакции, уменьшение повреждения миокарда и выраженности фиброза миокарда. Результаты in vitro показали, что IL-38 влиял на фенотип DC, а толерогенные DC, обработанные IL-38, ослабляли адаптивный иммунный ответ при совместном культивировании с CD4 Т-клетками. Таким образом, IL-38 оказывает защитное действие при ремоделировании желудочков после ИМ, возможно, за счёт влияния на DC. Кроме того, IL-38, возможно, обладает терапевтическим потенциалом в лечении ИМ [22].

Y, Zhong и соавт. (2015) определяли концентрацию IL-38 в плазме крови у пациентов с ИМ с подъёмом сегмента ST (ИМпST) (при поступлении, через 24, 48 ч и спустя 7 дней). Уровни IL-38 в плазме крови и экспрессия гена IL-38 в РВМС были значительно повышены у пациентов с ИМпST по сравнению с контрольной группой и зависели от времени, достигая максимума через 24 ч. Кроме того, уровни IL-38 в плазме крови были значительно сниженными у пациентов, получавших реперфузионное лечение, по сравнению с контрольной группой. Было показано, что у пациентов с ИМпST содержание IL-38 положительно коррелировало с концентрациями С-реактивного белка, cTNI (сердечный тропонин I) и NT-proBNP (N-концевой предшественник мозгового натрийуретического пептида) и слабоотрицательно коррелировало с фракцией выброса левого желудочка. Таким образом, результаты этого исследования указывают на то, что IL-38 является потенциально новым биомаркёром при ИМпST [42].

Реперфузионная терапия — важный этап при остром ИМ [43]. Однако она может привести к парадоксальной дисфункции кардиомиоцитов, известной как ишемическое реперфузионное повреждение (ИРП) [43]. Y. Wei и соавт. (2023) временно лигировали КА у мышей C57BL/6 для индукции модели ИРП. Авторы обнаружили, что ИРП приводило к экспрессии эндогенного IL-38, который в основном продуцировался локально инфильтрирующими макрофагами. Сверхэкспрессия IL-38 у мышей C57BL/6 уменьшала воспалительное повреждение и апоптоз миокарда после ишемии-реперфузии миокарда. IL-38 ингибировал индуцированное LPS воспаление макрофагов in vitro. Кардиомиоциты, совместно культивированные с супернатантом макрофагов, обработанных IL-38, показали более низкую скорость апоптоза, чем контрольные [44].

Доказано, что местное воспаление играет весомую роль в патогенезе дегенеративного аортального стеноза [45]. Обнаружено, что IL-38 ингибировал остеогенную активность в аортальном клапане, подавляя NLRP3 и CASP-1 [46].

Показано, что IL-38 является независимым фактором инсульта и смерти у пациентов с фибрилляцией предсердий [47, 48]. В своё исследование J. Ma и соавт. (2023) включили 299 пациентов с впервые возникшей фибрилляцией предсердий. В течение среднего периода наблюдения (около 28 нед) более высокие уровни IL-38 были связаны со смертностью от всех причин (p <0,05) [47].

Макрофаги играют решающую роль в формировании аневризмы брюшной аорты (АБА) посредством воспалительной реакции и деградации внеклеточного матрикса [48, 49]. S. Kurose и соавт. (2023) изучали мышей C57BL6/J с АБА, индуцированной ангиотензином II. IL-38 снижал частоту образования АБА наряду со снижением накопления макрофагов М₁ и экспрессии матриксной металлопротеиназы (ММP)-2, ММP-9 в стенке АБА. Активность макрофагов, включая стимулированную продукцию оксида азота, ММP-2 и ММP-9, а также веретенообразные изменения значительно подавлялись IL-38. Кроме того, авторы обнаружили, что ингибирование фосфорилирования P38 снижало влияние IL-38 на регуляцию макрофагов, уменьшало частоту возникновения АБА, что свидетельствует в пользу того, что защитные эффекты IL-38 зависели от пути P38. Таким образом, IL-38 играет защитную функцию при данной патологии посредством регуляции накопления макрофагов в стенке аорты и модуляции воспалительного фенотипа. Использование IL-38 может стать новым методом лечения людей с АБА [49].

Большой интерес представляет работа F. Xu и соавт. (2018). Исследователи измеряли концентрации IL-38 в крови у взрослых и детей с сепсисом. Также использовали мышиные модели эндотоксемии, вызванной LPS, и сепсиса, индуцированного перевязкой и пункцией слепой кишки (CLP), оценивали влияние IL-38 на выживаемость, воспаление, повреждение тканей и бактериальный клиренс. Содержание IL-38 в сыворотке крови оказалось значительно повышено у взрослых и детей с сепсисом по сравнению со здоровыми взрослыми и детьми (группа контроля). При сепсисе повышенный уровень IL-38 отрицательно коррелировал с числом лейкоцитов, содержанием IL-6 и TNF-α. Антитела против IL-38 ухудшали выживаемость, а рекомбинантный IL-38 улучшал выживаемость в мышиных моделях эндотоксемии, индуцированной LPS, и сепсиса, вызванного CLP. При сепсисе, индуцированном CLP, введение IL-38 снижало воспалительную реакцию, о чём свидетельствовали более низкие концентрации IL-6, TNF-α, IL-10, IL-17, IL-27, CXCL1 (хемокиновый лиганд 1), CCL2 (хемокиновый лиганд 2), а также уменьшало повреждение тканей. Кроме того, IL-38 увеличивал бактериальный клиренс при полимикробном сепсисе, индуцированном CLP. Эти результаты позволяют предположить, что IL-38 уменьшает выраженность воспаления и увеличивает бактериальный клиренс при сепсисе; этот цитокин может стать новым инструментом для лечения сепсиса [50].

Таким образом, данные вышеперечисленных экспериментальных и клинических работ свидетельствуют о том, что IL-38 может быть использован в качестве потенциального биологического маркёра и терапевтической мишени при сердечно-сосудистой патологии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В современном мире существуют высокие технологии для идентификации новых биомаркёров, вследствие чего необходимо создание мультибиомаркёрной модели диагностики и прогнозирования течения кардиоваскулярной патологии. Изменение содержания IL-38 обнаружено при многих воспалительных заболеваниях. Несмотря на то, что IL-38 предположительно играет защитную роль при воспалении, его регуляторный механизм и связанная с ним передача сигналов остаются в значительной степени неизвестными. Между тем IL-38 может стать терапевтическим методом для лечения воспалительных заболеваний.

На момент написания этой статьи накоплено не так много клинических и экспериментальных данных в отношении влияния IL-38 на сердечно-сосудистую систему, но уже сейчас можно сказать, что полученные сведения указывают на потенциально важную диагностическую и прогностическую значимость оценки IL-38. В отечественной медицинской литературе данные об IL-38 практически отсутствуют, а единичные замечания имеют отношение либо к лабораторным методикам определения этого цитокина, либо к упоминаниям наряду с другими цитокинами в патогенезе аутоиммунных заболеваний. Однако важность проведения дальнейших исследований, в том числе и на территории Российской Федерации, не вызывает сомнений. Результаты этих исследований позволят сделать окончательный вывод о возможности использования IL-38 в качестве дополнительного лабораторного инструмента диагностики и для оценки прогноза у пациентов кардиологического профиля. Регуляция концентрации и интенсивности экспрессии IL-38, вероятно, окажется многообещающей стратегией для лечения патологии сердца и сосудов.

 

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Вклад авторов. А.М. Алиева — создание идеи рукописи, поиск источников литературы, написание статьи, окончательное редактирование рукописи; И.Е. Байкова — кооперация авторского состава, редактирование текста статьи; Т.В. Пинчук — редактирование текста статьи; И.А. Котикова — поиск источников литературы; И.Г. Никитин — научное консультирование, утверждение окончательного варианта рукописи.

Источник финансирования. Не указан.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

 

ADDITIONAL INFORMATION

Author’s contribution. A.M. Alieva — conception, search for literary sources, text writing, and final editing of the manuscript; I.E. Baykova — collaboration of authors, text editing; T.V. Pinchuk — text editing; I.A. Kotikova — search for literary sources; I.G. Nikitin — scientific advice, approval of the final manuscript.

Funding source. Not specified.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

About the authors

Amina M. Alieva

Pirogov Russian National Research Medical University

Author for correspondence.
Email: amisha_alieva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5416-8579
SPIN-code: 2749-6427

MD, Cand. Sci. (Med.), associate professor

Russian Federation, Moscow

Irina E. Baykova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: 1498553@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0886-6290
SPIN-code: 3054-8884

MD, Cand. Sci. (Med.), associate professor

Russian Federation, Moscow

Tatyana V. Pinchuk

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: doktor2000@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-7877-4407
SPIN-code: 1940-2017

MD, Cand. Sci. (Med.), associate professor

Russian Federation, Moscow

Irina A. Kotikova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: kotikova.ia@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5352-8499
SPIN-code: 1423-7300

student

Russian Federation, Moscow

Igor G. Nikitin

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: igor.nikitin.64@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1699-0881
SPIN-code: 3595-1990

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files