Prediction of in-hospital complications in takotsubo syndrome: prospective cohort study

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Синдром такоцубо (СТ), провоцируемый у большинства пациентов различными стрессорными факторами, протекает с транзиторной дисфункцией, как правило, левого желудочка (ЛЖ) и клинически и электрокардиографически напоминает острый коронарный синдром (ОКС). Заболеваемость СТ точно неизвестна, однако, по данным различных регистров, распространённость СТ среди пациентов, госпитализированных с подозрением на ОКС в США и Европе, составляет около 2%, а вот российские данные о встречаемости СТ отсутствуют [1]. Долгое время прогноз у пациентов с СТ считался благоприятным, поскольку в течение нескольких недель после дебюта заболевания наблюдалось восстановление сократительной функции ЛЖ [2, 3]. Тем не менее такие жизнеугрожающие осложнения, как острая сердечная недостаточность (ОСН), кардиогенный шок (КШ), нарушения ритма и проводимости, в острый период СТ, согласно разным источникам, описаны в 20,4–45% случаев [4], а уровень госпитальной летальности колеблется от 1 до 8,7% [4, 5]. Однако данных, касающихся факторов, предрасполагающих к развитию осложнений в остром периоде заболевания, в литературе немного, и получены преимущественно они при анализе небольших выборок пациентов [1, 2]. Принимая во внимание довольно высокий % осложнений у больных с СТ, вплоть до летального исхода в остром периоде, представляется важным определение предикторов неблагоприятного течения заболевания с целью своевременной их коррекции.

Цель исследования — на основании клинических и лабораторно-инструментальных данных построить модели прогноза риска развития внутригоспитальных осложнений у больных с СТ в острый период заболевания.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено проспективное когортное исследование.

Условия проведения и продолжительность исследования

Исследование выполнено на базе клиники им. Петра Великого ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова (Санкт-Петербург) с января 2018 по декабрь 2022 года.

Критерии соответствия

Критерием включения в исследуемую группу был верифицированный на основании международных критериев interTAK (согласительный документ EOK 2018 года) диагноз СТ [6], в сомнительных случаях подтверждённый результатами магнитно-резонансной томографии с контрастированием.

Критерий невключения: отказ от участия в исследовании.

Критерий исключения: в процессе исследования пациенты из него исключены не были.

Подбор участников в группы

Все анализируемые пациенты (60 человек), среди которых было 91,7% женщин и 8,3% мужчин, были разделены на несколько подгрупп в зависимости от развития у них того или иного сердечного-сосудистого осложнения: тяжелая ОСН (22 человека), фибрилляция предсердий (ФП) (4 человека), синкопальное состояние (11 человек), тромботическое осложнение (3 человека), тяжёлая митральная регургитация (15 человек), обструкция выходного тракта ЛЖ (4 человека), остановка кровообращения (4 человека), летальный исход (1 человек), ССО суммарно (27 человек).

Целевые показатели исследования

Основной показатель исследования

Летальный исход, такие осложнения как ОСН (отёк легких и КШ), жизнеугрожающее нарушение ритма и проводимости (фибрилляция желудочков и желудочковая тахикардия), остановка кровообращения.

Дополнительные показатели исследования

Развитие ФП, синкопального состояния, тромботических осложнений, тяжёлой митральной регургитации, обструкции выходного тракта ЛЖ.

Методы измерения целевых показателей

Всем пациентам проводилось обследование, включавшее сбор жалоб, анамнеза жизни, анамнеза заболевания, а также физикальный осмотр.

Лабораторно-инструментальные методы исследования: электрокардиография, эхокардиография, в том числе с функцией speckle-tracking, коронаровентрикулография, кардиогритмография с вегетативными пробами, оценка функции эндотелия методом периферической артериальной тонометрии на аппарате «Endo-PAT 2000» (Itamar Medical Ltd., Израиль).

Изучение вегетативного статуса у пациентов с СТ выполняли на основе опросника А.М. Вейна [7]. Для воспроизведения ментального стресса в лабораторных условиях проводили серию стресс-тестов [8]: ментальный стресс-тест Струпа, тест на арифметический счёт, пробу воспроизведения / возврата гнева, пробу «разговор о болезни».

Психологическое состояние и стрессоустойчивость оценивали с использованием следующих валидизированных на территории Российской Федерации психометрических тестов и опросников:

• личностный опросник Г. Айзенка в адаптации А.Г. Шмелёва (для выявления экстраверсии–интроверсии и выраженности нейротизма) [9];
• тест жизнестойкости в адаптации Д.А. Леонтьева, Е.И. Рассказовой (для оценки способности личности выдерживать стрессовую ситуацию, сохраняя внутреннюю сбалансированность и не снижая успешности деятельности) [10];
• тест на самооценку стрессоустойчивости личности Н.В. Киршева и Н.В. Рябчикова [11];
• шкала воспринимаемого стресса-10 (Perceived Stress Scale 10, PSS-10, субъективная оценка восприятия обследуемым напряжённости ситуации в течение предыдущего месяца жизни) [12];
• шкала психологического стресса PSM-25 Лемура–Тесье–Филлиона в адаптации Н.Е. Водопьяновой (Psychological Stress Measure-25, оценивает психологическое состояние респондента за последнюю неделю и его адаптированность к рабочим нагрузкам) [13];
• шкала тревоги Спилбергера–Ханина в адаптации Ю.Л. Ханина (для оценки выраженности реактивной и личностной тревожности) [14];
• шкала тревоги Гамильтона (для определения уровня тревоги в повседневной жизни) [15];
• госпитальные шкалы тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS) [14];
• шкала депрессии Бека с оценкой по субшкалам выраженности когнитивно-аффективных и соматических расстройств [14];
• шкала для оценки тяжести депрессивной симптоматики Монтгомери–Асберг (Montgomery–Asberg Depression Rating Scale, MADRS) [14].

Вазорегулирующая функция эндотелия оценивалась по величине индекса реактивной гиперемии при проведении пробы с использованием аппарата «Endo-PAT 2000» (Itamar Medical Ltd., Израиль). Последовательно осуществляли 3 5-минутные записи: исходного состояния, в момент прекращения тока крови на одной из рук и после восстановления тока крови. По результатам обследования оценивался индекс реактивной гиперемии – RHI, который указывал на наличие или отсутствие нарушений эндотелий-зависимой вазодилатации и характеризовал локальную (эндотелий-зависимую) реакцию системы регуляции периферического кровотока. Значение RHI ≤1,67 свидетельствовало о нарушении эндотелий-зависимой вазодилатации.

Определение вариабельности сердечного ритма (ВСР) осуществлялось с использованием аппаратно- программного диагностического комплекса «Валента» (Компания «НЕО», Россия). Регистрацию и компьютерный анализ ВСР выполняли в соответствии с принятыми стандартами. Первая запись КРГ осуществлялась в покое, затем на фоне вегетативных проб: проба с глубоким дыханием (ПГД) и активная ортостатическая проба (АОП).

Для воспроизведения ментального стресса в лабораторных условиях проводили серию стресс-тестов: ментальный стресс-тест Струпа (МТС), тест на арифметический счет (АС), проба воспроизведения / возврата гнева (ВГ), проба «разговор о болезни» (РБ).

Этическая экспертиза

Протокол исследования соответствует положениям Хельсинкской декларации, одобрен Локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова МЗ РФ (протокол № 8 от 11.11.2020). Всеми участниками подписано добровольное информирование согласие на участие в исследовании.

Статистический анализ

Принципы расчёта размера выборки

Размер выборки предварительно не рассчитывали ввиду небольшой встречаемости пациентов с анализируемым заболеванием.

Методы статистического анализа данных

Статистический анализ проводили при помощи пакета программ SPSS v. 17.0 (SPSS Inc., США). Средние величины представлены в виде среднего (M) и стандартного отклонения (SD) либо в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха ([Q₁–Q₃]). Статистическую значимость отличий оценивали с помощью U-критерия Манна–Уитни. Для определения пороговых значений факторов и оценки их диагностической эффективности использовали ROC-кривые. Все параметры были проверены с помощью однофакторного анализа. Алгоритмы оценки риска развития СТ и осложнений построены путём медико-математического моделирования с использованием метода деревьев классификации (Chi Squared Automatic Interaction Detection, CHAID). Многофакторный анализ и построение прогностической модели осуществляли методом бинарной логистической регрессии с пошаговым включением признаков. Критерием статистической значимости получаемых результатов считали общепринятую в медицине величину р <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Участники исследования

Обследовано 60 человек с СТ, средний возраст которых составил 65,5±13,4 (от 29 до 86) года, из них 55 (91,7%) человек — женского пола. В табл. 1 представлена исходная клинико-демографическая характеристика включённых в исследование пациентов.

 

Таблица 1. Общая характеристика участников исследования Table 1. General characteristics of patients with TS
Показатели	Пациенты с СТ (n=60)
Женщины, n (%)	55 (91,7)
Женщины в менопаузе, n (%)	49 (81,7)
Возраст, лет	65,5±13,4
Курение, n (%)	7 (11,7)
Отягощённая по сердечно-сосудистым заболеваниям наследственность, n (%)	45 (75)
Артериальная гипертензия, n (%)	46 (76,7)
Фибрилляция / трепетание предсердий, n (%)	5 (8,3)
Постинфарктный кардиосклероз, n (%)	3 (5,0)
Цереброваскулярные заболевания, n (%)	2 (3,3)
Сахарный диабет, n (%)	5 (8,3)
Онкологические заболевания, n (%)	7 (11,7)
Примечание. СТ — синдром такоцубо. Note. СТ — takotsubo syndrome.

 

Основные результаты исследования

Прогнозирование риска развития осложнений в остром периоде заболевания при синдроме такоцубо

Для определения факторов неблагоприятного течения СТ проводили анализ результатов всех клинических и лабораторно-инструментальных методов обследования, а также данных психологического тестирования. Оценивали такие внутригоспитальные осложнения, как развитие ОСН (отёк легких и КШ), ФП, синкопальные состояния, тромботические осложнения, тяжёлая митральная регургитация, обструкция выходного тракта ЛЖ по данным эхокардиографии, жизнеугрожающие нарушения ритма и проводимости, остановка кровообращения, летальный исход, а также суммарный риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО; табл. 2). Таким образом, анализировали все случившиеся за время госпитализации осложнения.

 

Таблица 2. Частота внутригоспитальных сердечно-сосудистых осложнений в острый период синдрома такоцубо Table 2. Frequency of in-hospital cardiovascular complications in the acute period of TS
Осложнение	Число пациентов, n (%)
Острая сердечная недостаточность (отёк легких, кардиогенный шок), n (%)	26 (43,3)
Синкопальное состояние / гипотензия, n (%)	11 (18,3)
Фибрилляция предсердий, n (%)	4 (6,7)
Брадиаритмии, n (%)	1 (1,7)
Митральная регургитация 3–4-й ст., n (%)	15 (25)
Обструкция выходного тракта левого желудочка, n (%)	4 (6,7)
Тромботические осложнения, n (%)	3 (5,0)
Остановка кровообращения, n (%)	4 (6,7)
Летальный исход, n (%)	1 (1,7)

 

Большинство пациентов получали диуретики, β-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента / сартаны, статины, по показаниям — левосимендан, инотропы, антикоагулянты. Влияния препаратов на риск внутригоспитальных осложнений зафиксировано не было.

Прогноз развития острой сердечной недостаточности в остром периоде синдрома такоцубо

При построении ROC-кривых и выполнении однофакторного анализа предикторами развития ОСН у пациентов с СТ в первые 14 дней заболевания выступили число лейкоцитов, нейтрофилов в периферической крови и отношение содержания нейтрофилов / лимфоцитов (NLR), значение индекса реактивной гиперемии (Reactive Hyperaemia Index, RHI) в покое, фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) по эхокардиограмме и продолжительность корригированного интервала QT (QTc) по электрокардиограмме при поступлении, а также баллы субшкалы депрессии по опроснику HADS и физический тип триггера СТ. Примечательно, что из всех перечисленных параметров 100% специфичностью обладал фактор NLR, но с чувствительностью лишь 48,1%. Наибольшая чувствительность (71,4%) зарегистрирована у RHI (специфичность 77,4%; табл. 3). По данным однофакторного анализа, эндотелиальная дисфункция (ЭД) с RHI в покое ≤1,43 увеличивала относительный риск возникновения ОСН в остром периоде СТ в 4,1 раза, превышение 11 баллов по шкале HADS (депрессия) — в 3,4 раза, число лейкоцитов >10,7×10⁹/л — в 3,2 раза; остальные факторы имели меньшее влияние (см. табл. 3).

 

Таблица 3. Риск развития внутригоспитальных осложнений (ROC-анализ, однофакторный анализ) Table 3. Risk of developing in-hospital complications (ROC analysis, univariate analysis)
Фактор	Однофакторный анализ			ROC-анализ
	Пороговое значение	Относительный риск	p	Площадь под кривой (AUC)	Чувствительность	Специфичность	95% Доверительый интервал (ДИ)	p
Острая сердечная недостаточность (отёк легких и КШ)
Физический триггер СТ	+	1,8	0,03	–	–	–	–	–
HADS (депрессия), баллы	>11	3,4	0,02	0,71	63,6	77,8	0,54–0,85	0,02
QTc при поступлении, мс	>489	2,1	0,03	0,66	45,4	81,6	0,53–0,78	0,03
ФВ ЛЖ при поступлении, %	≤40,5	1,3	<0,001	0,68	68,2	76,3	0,55–0,80	0,02
RHI в покое (7–14 дней)	≤1,43	4,1	0,01	0,71	71,4	77,4	0,55–0,83	0,02
Лейкоциты, ×109/л	>10,7	3,2	<0,001	0,77	68,2	81,6	0,65–0,87	0,0001
Нейтрофилы, абс., ×109/л	>7,93	2,8	0,002	0,75	63,6	81,6	0,62–0,85	0,0004
NLR, %	>7,99	2,8	0,003	0,76	48,1	100,0	0,63–0,86	0,0001
Суммарный риск сердечно-сосудистых осложнений
Физический триггер СТ	+	2,3	0,002	–	–	–	–	–
Шкала Бека (когнитивная субшкала), баллы	>7	3,2	0,004	0,76	46,7	91,3	0,59–0,88	0,001
Шкала Бека (суммарно), баллы	>16	3,7	<0,001	0,74	53,33	91,3	0,57–0,87	0,007
QTc при поступлении, мс	>489	2,3	0,002	0,69	48,1	87,9	0,56–0,81	0,005
ФВ ЛЖ при поступлении, %	≤41	2,2	0,006	0,67	63,0	72,7	0,53–0,78	0,02
Глюкоза, ммоль/л	>7,39	2,1	0,01	0,65	48,1	84,8	0,51–0,77	0,04
Лейкоциты, ×109/л	>10,7	4,1	<0,001	0,84	70,4	90,9	0,72–0,92	<0,0001
Нейтрофилы, абс., ×109/л	>7,93	3,7	<0,001	0,81	66,7	90,9	0,69–0,90	<0,0001
NLR, %	>7,99	3,1	<0,001	0,76	48,1	100,0	0,63–0,86	0,0001
Примечание. КШ — кардиогенный шок, СТ — синдром такоцубо, HADS — госпитальные шкалы тревоги и депрессии, QTc — корригированный интервал QT, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, RHI — индекс реактивной гиперемии, NLR — отношение нейтрофилов / лимфоцитов. Note. CT — takotsubo syndrome, HADS — Hospital Anxiety and Depression Scale, QTc — corrected QT interval, ФВ ЛЖ — left ventricular ejection fraction, RHI — reactive hyperemia index, NLR — neutrophil / lymphocyte ratio.

 

На основе логистического регрессионного анализа была построена модель, позволяющая оценить риск развития ОСН (отёк легких, КШ) по комплексу прогностически значимых параметров. Вероятность (Y2) развития ОСН может быть рассчитана по следующей формуле:

Y2 =39,5–0,54×Х1–0,04×Х2–0,87×Х3,

где X1 — число лейкоцитов (×10⁹/л), X2 — продолжительность корригированного интервала QTc, Х3 — балл по шкале HADS (депрессия).

Отношение правдоподобия (LR) модели составило 26,0 (p <0,0001), пороговое значение Y2=2,72, чувствительность модели — 90,9%, специфичность — 85,2% (OR=34,5).

При математическом моделировании методом CHAID риска ОСН (отёк легких и КШ) (рис. 1) ведущим прогностическим параметром оказалась ФВ ЛЖ при поступлении. При ФВ ЛЖ ≤40,5% вероятность возникновения ОСН у пациентов с СТ в остром периоде заболевания составляла 62,5%, а в случае одновременно наблюдаемого удлинения интервала QTc >487 мс по данным электрокардиографии достигала 100%. Если интервал QTc <487 мс и ФВ ЛЖ ≤40,5%, то далее определяющим является факт приёма β-блокаторов до развития СТ, и в случае их приёма риск ОСН составил 100%. При ФВ ЛЖ у больного с СТ при поступлении в стационар >40,5% вероятность возникновения ОСН равна 19,4%, однако если в анамнезе у пациента имеется ФП, то риск ОСН возрастает до 80%. В случае, если больной не имеет в анамнезе ФП, но у него есть нарушение эутиреодного статуса (гипо- или гипертиреоз), вероятность развития ОСН — 33,3% (рис. 1). Чувствительность полученной модели оказалась равной 72,7%, специфичность — 97,4%. Общая доля верно предсказанных наблюдений составила 88,3%.

 

Рис. 1. Интегральная модель риска развития острой сердечной недостаточности у больных с синдромом такоцубо в первые 14 дней заболевания. Примечание. ОСН — острая сердечная недостаточность, ФВ ЛЖ — фракция выброса левого желудочка, ФП — фибрилляция предсердий.

Fig. 1. Integral model of the risk of developing acute heart failure in patients with Takotsubo syndrome in the first 14 days of the disease. Note. ОСН — acute heart failure, ФВ ЛЖ — left ventricular ejection fraction, ФП — atrial fibrillation.

 

По остальным осложнениям при выполнении статистического анализа не удалось выявить ключевых параметров, которые прогнозировали бы вероятность развития того или иного ССО, представленного в табл. 2, вероятно, из-за небольшого числа пациентов, у которых произошли эти события. Именно поэтому мы посчитали целесообразным проанализировать суммарный риск неблагоприятных внутригоспитальных ССО у пациентов с СТ в остром периоде заболевания.

Прогноз суммарного риска сердечно-сосудистых осложнений в остром периоде синдрома такоцубо

При ROC-анализе чувствительность всех установленных факторов суммарного риска ССО у больных с СТ в первые 14 дней заболевания оказалась невысокой (см. табл. 3). Однако специфичность у таких параметров, как балл по шкале депрессии Бека (>7 баллов по субшкале соматизации и >16 баллов по шкале суммарно), число лейкоцитов (>10,7×10⁹/л), абсолютное число нейтрофилов (>7,93×10⁹/л) в периферической крови и NLR (>7,99), была выше 90% (см. табл. 3). Эти же показатели, по данным однофакторного анализа, показали и самый высокий относительный риск развития ССО в раннем периоде СТ (см. табл. 3).

На основе логистического регрессионного анализа была построена модель, позволяющая оценить суммарный риск ССО по комплексу прогностически значимых параметров. Вероятность (Y3) развития ССО может быть рассчитана по следующей формуле:

Y3=-24,95+0,53×Х1+0,04×Х2,

где X1 — число нейтрофилов ×10⁹/л, X2 — продолжительность корригированного интервала QTc.

Отношение правдоподобия (LR) модели составило 28,4 (p <0,0001), пороговое значение Y3=-2,28; чувствительность модели — 77,8%; специфичность — 84,8% (OR=15,2).

При построении интегральной модели прогноза развития ССО методом CHAID число лейкоцитов в периферической крови выступило ведущим фактором возникновения неблагоприятных событий у больных с СТ в остром периоде заболевания (рис. 2). При числе лейкоцитов >11,1×10⁹/л риск ССО у пациентов с СТ возрастал до 89,9%, а при условии значения показателя числа эритроцитов >4,69×10¹²/л или ниже ≤4,29×10¹²/л мог достигать 100%. При числе лейкоцитов ≤11,1×10⁹/л вероятность развития ССО равна 28,2%, однако риск ССО увеличивается до 60%, если пациент до возникновения СТ принимал β-блокаторы. В случае значения числа лейкоцитов ≤11,1×10⁹/л и отсутствия факта приёма β-блокаторов, но наличия ФП в анамнезе, риск ССО также равен 100%. Если ФП в анамнезе нет, то вероятность ССО зависит от концентрации гемоглобина: при значении ≤107 г/л риск ССО составил 66,7%. Если концентрация гемоглобина >107 г/л, то вероятность развития ССО определяет продолжительность QTc при поступлении в стационар: при значении >487 мс риск развития осложнений достигал 50% (см. рис. 2). Чувствительность полученной модели составила 92,6%, специфичность — 97,0%. Общая доля верно предсказанных наблюдений составила 95,0%.

 

Рис. 2. Интегральная модель риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с синдромом такоцубо в первые 14 дней заболевания. Примечание. ФП — фибрилляция предсердий.

Fig. 2. Integral model of the risk of developing cardiovascular complications in patients with Takotsubo syndrome in the first 14 days of the disease. Note. ФП — atrial fibrillation.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

По данным однофакторного и многофакторного анализа, а также при помощи метода CHAID нам удалось построить модели прогнозирования развития таких внутригоспитальных осложнений при СТ, как ОСН (отёк легких, КШ) и суммарного риска ССО. В полученных моделях прогнозирования используются результаты лабораторно- инструментальных методов обследования, анамнестические сведения и балл по шкале HADS (депрессия).

Интерпретация результатов исследования

До недавнего времени СТ считался достаточно доброкачественным заболеванием как в раннем, так и в отдалённом периоде заболевания. Однако внутригоспитальные осложнения в остром периоде СТ в большинстве случаев являются жизнеугрожающими, и их частота, согласно данным литературы, колеблется в широком диапазоне [4]. Следует отметить, что в настоящее время описан ряд факторов, которые влияют на краткосрочный прогноз СТ, но, как указано выше, таких работ немного, и выполнены они на небольших выборках [16–18].

По результатам нашего исследования прогностическими факторами оказались физический триггер, низкая ФВ ЛЖ при поступлении в стационар, удлинённый интервал QTc по итогам электрокардиографии, ФП в анамнезе и de novo, факт приёма β-блокаторов до дебюта заболевания, нейтрофильный лейкоцитоз и высокое NLR (см. табл. 2). Полученные данные согласуются с результатами ранее опубликованных работ зарубежных коллег [1, 16, 18].

Вместе с тем в настоящем исследовании впервые была установлена роль показателей ЭД (RHI) в прогнозировании вероятности развития осложнений. Риск развития ОСН повышается в 4,1 раза при RHI ≤1,43. Данных о прогностической роли ЭД в остром периоде СТ крайне мало. Однако, поскольку ЭД рассматривается как один из ведущих патогенетических механизмов развития СТ, представляется логичным влияние ЭД на прогноз заболевания. Так, в работе R. Carbonara и соавт. у больных с СТ показатель FMD (Flow Mediated Dilatation), отражающий наличие ЭД, имел обратную связь с уровнем тропонина I при поступлении и длительностью госпитализации [19]. По сведениям B.B. Lima и соавт., риск серьёзных сердечно- сосудистых событий выше у тех больных со стабильной ишемической болезнью сердца, у которых в ответ на экспериментальный психологический стресс возникает ЭД по данным FMD [20]. Как известно, именно стресс является причиной развития СТ.

В своей работе мы постарались всесторонне оценить значение прогностических факторов ССО, поэтому был проведён не только однофакторный анализ показателей, влияющих на течение острого периода заболевания, но и впервые построены модели прогнозирования возникновения внутригоспитальных ССО при СТ методом бинарной логистической регрессии и CHAID, позволяющие с высокой точностью предсказать их развитие.

В отношении риска развития ОСН независимым предикторами осложнения при многофакторном анализе оказались наличие депрессии по опроснику HADS (чувствительность — 63,6%, специфичность — 77,8%), лейкоцитоз (чувствительность — 68,2%, специфичность — 81,6%), удлинение интервала QTc (чувствительность — 45,4%, специфичность — 81,6%), а при интегральном моделировании — низкая ФВ ЛЖ, удлинённый интервал QTc при поступлении, наличие ФП в анамнезе, отсутствие эутиреодного статуса, а также факт приёма β-блокаторов до возникновения заболевания (чувствительность модели — 88,3%).

Влияние тревожно-депрессивных расстройств у пациентов с СТ на риск развития ОСН неслучайно. По мнению F. Oliveri и соавт. (2020), существует устойчивая патофизиологическая взаимосвязь между тревожностью, воспалением, повышением симпатической активности и СТ. Согласно данным этих авторов, пациенты с СТ и психическими расстройствами в анамнезе в большей степени подвержены риску развития внутрибольничных осложнений [21].

Системная воспалительная реакция (СВР) наблюдается у большей части пациентов с СТ и заключается в увеличении числа лейкоцитов, нейтрофилов, повышении концентрации С-реактивного белка, провоспалительных цитокинов, причём выраженность СВР ассоциируется с более значительным повреждением миокарда и неблагоприятным исходом в остром периоде [4, 22]. При этом нейтрофилы являются первыми клетками, которые обнаруживают в повреждённой ткани миокарда у больных с СТ [23], что позволяет рассматривать их в качестве показателя, отражающего выраженность поражения миокарда. Кроме того, сама по себе симпатическая активация вызывает избыток катехоламинов, которые потенцируют СВР и влияют на число нейтрофилов, привлекаемых в зону воспаления [16]. Интересно, что показатель NLR имел неблагоприятное прогностическое значение и у больных с инфекцией COVID-19, по-видимому, отражая выраженность СВР [24].

Удлинение интервала QTc является частым электрокардиографическим признаком при СТ, однако механизм, приводящий к его увеличению, до сих пор не ясен [25]. F. Oliveri и соавт. (2020) высказывают предположение, что удлинение QTc обусловлено прямым действием цитокинов, которые привлекаются в зону воспаления миокарда у больных с СТ, на ионные каналы кардиомиоцитов. В своём исследовании T.F. Imran и соавт. показали, что пациенты с СТ и удлинённым интервалом QTc с большей вероятностью будут интубированы, у них скорее возникнут КШ, желудочковые аритмии и случится остановка кровообращения, чем у пациентов с нормальным интервалом QT [26].

ФП в анамнезе служит предиктором ОСН у больных СТ, и этот факт вызывает меньше всего вопросов, поскольку ФП напрямую связана с ухудшением гемодинамики. Согласно сведениям I. El-Battrawy и соавт., у больных с СТ и ФП при поступлении чаще развивался КШ и требовались неотложные лечебные мероприятия, включая установку внутриаортального баллонного насоса, чаще регистрировали внутрибольничную смертность по сравнению с пациентами без ФП [27].

Влияние гипо- и гипертиреоза на прогноз СТ в ранний период заболевания в настоящем исследовании показано впервые. Однако в литературе имеется ряд публикаций, рассматривающих патологию щитовидной железы как фактор, который предрасполагает к развитию СТ. Обнаружена связь между значениями общего Т3 при поступлении и уровнем кортизола в крови, а также ФВ ЛЖ и систолическим артериальным давлением [28]. Объяснение этому факту находят в способности гормонов увеличивать экспрессию β-адренорецепторов в кардиомиоцитах, тем самым повышая чувствительность миокарда к катехоламинам и усиливая их положительный ино- и хронотропный эффект [29]. Следовательно, избыток тиреоидных гормонов может потенцировать эффекты катехоламинов в ткани миокарда во время стрессового события и приводить к его оглушению (длительной дисфункции миокарда после кратковременного эпизода тяжёлой ишемии с постепенным восстановлением сократительной активности) [29]. При этом не только гипер-, но и гипотиреоз оказывает влияние на развитие СТ. Так, по данным D.M. Zoltowska и соавт., из 19 713 пациентов с СТ общенациональной базы США у 3272 был диагностирован гипотиреоз [30]. Известно также, что у пациентов как с субклиническим, так и с явным гипотиреозом при интракоронарных вмешательствах наблюдается снижение коронарного резерва кровотока, причём степень микрососудистой дисфункции обратно пропорциональна концентрации тиреоропного гормона [31, 32].

Как предиктор неблагоприятного течения острого периода СТ обращает на себя внимание факт приёма β-адреноблокаторов (БАБ). Казалось бы, поскольку гиперактивация симпатической нервной системы и избыток катехоламинов лежат в основе патогенеза СТ, БАБ должны предотвращать или, по крайней мере, снижать риск ССО, противодействуя эффекту катехоламинов [33]. Однако, как показывает практика, приём БАБ до развития заболевания не оказывает положительного влияния течение острого периода СТ [33], а по некоторым данным, наоборот, повышает риск развития ОСН, КШ, желудочковой тахикардии, полной атриовентрикулярная блокады, тромбоэмболий, разрыва миокарда и летального исхода [34]. Согласно данным A. Topf и соавт., предварительное лечение БАБ связано 4–5-кратным повышением риска ССО в период госпитализации [17]. Вероятно, этот эффект БАБ обусловлен увеличением числа β-адренорецепторов в сердце в ответ на их блокаду с одной стороны и повышением чувствительности незаблокированных β-адренорецепторов к катехоламинам — с другой, в связи с чем эффект внезапного всплеска катехоламинов на фоне приёма БАБ оказывается более выраженным [35].

В отношении прогноза суммарного риска развития всех анализируемых ССО, по нашим данным, у пациентов с СТ в первые 14 дней заболевания высокая прогностическая ценность выявлена для числа лейкоцитов, нейтрофилов, эритроцитов, концентрации гемоглобина в крови при поступлении в стационар, длины интервала QTc, факта приёма БАБ до развития заболевания и ФП в анамнезе. О патогенетической роли в развитии осложнений большинства факторов сказано выше, за исключением таких, как число эритроцитов и концентрация гемоглобина. Следует отметить, что в литературе эти факторы практически не рассматриваются в качестве прогностических. Только недавно были опубликованы данные A. Braschi и соавт., согласно которым концентрация гемоглобина при поступлении <13 г/дл у мужчин и <12 г/дл у женщин с СТ была в значительной степени ассоциирована с развитием серьёзных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [36]. В работе A. Hinojos и соавт. (2018) установлено, что анемия связана с более высокими показателями внутрибольничной летальности и более низким значением ФВ ЛЖ у пациентов с СТ. Авторы объясняют такую взаимосвязь тем, что при анемии снижается вязкость крови, расширяются артериальные и венозные сосуды, увеличивается преднагрузка на ЛЖ, что в конечном итоге приводит к дилатации ЛЖ [37]. Прогностическое значение повышенного числа эритроцитов, вероятно, можно объяснить сгущением крови и нарушениями микроциркуляции.

Ограничения исследования

Ограничением исследования является отсутствие предварительного расчёта размера выборки, небольшое число пациентов и, соответственно, малое число случаев развития внутригоспитальных осложнений, что, вероятно, отразилось на полученных моделях прогнозирования. Формирование регистра больных с СТ позволило бы более точно определить факторы риска развития внутригоспитальных осложнений.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Констатация прогностических факторов, которые позволяют стратифицировать риск развития внутригоспитальных осложнений, даёт возможность проводить своевременную их коррекцию и оптимизировать тактику лечения. Предлагаемые в нашей работе модели прогнозирования вероятности развития тяжёлой ОСН и суммарного риска ССО в остром периоде СТ персонифицированы и просты в использовании. Практически все перечисленные предикторы доступны для анализа в любом стационаре, а значит могут быть использованы в реальной клинической практике для прогнозирования вероятности развития внутригоспитальных осложнений у больных с СТ в острый период заболевания.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Д.С. Евдокимов — сбор и обработка материалов, написание текста статьи, обзор литературы; В.С. Феоктистова — анализ полученных данных, написание текста статьи; С.А. Болдуева — концепция и дизайн исследования, написание текста статьи; Е.Д. Реснянская — сбор и обработка материалов, оформление статьи; С.Л. Плавинский — статистический анализ данных, написание текста статьи.

Источник финансирования. Не указан.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

ADDITIONAL INFORMATION

Author’s contribution. D.S. Evdokimov — collection and processing of materials, writing the text, literature review; S.A. Boldueva — the concept and design of the study, writing the text; V.S. Feoktistova — analysis of the received data, writing the text; E.D. Resnyanskaya — collection and processing of materials, preparation of the article; S.L. Plavinsky — statistical data analysis, writing the text.

Funding source. Not specified.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

About the authors

Dmitry S. Evdokimov

Mechnikov North-Western State Medical University

Author for correspondence.
Email: kasabian244@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-3107-1691

graduate student

Russian Federation, St. Petersburg

Valeria S. Feoktistova

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: lerissima@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-4161-3535

MD, Cand. Sci. (Med.), associate professor

Russian Federation, Petersburg

Svetlana A. Boldueva

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: svetlanaboldueva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1898-084X

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor, department head

Russian Federation, St. Petersburg

Ekaterina D. Resnyanskaya

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: svetlanaboldueva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7889-3679

student

St. Petersburg

Svyatoslav L. Plavinsky

Mechnikov North-Western State Medical University

Email: s.plavinskij@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9159-6177

MD, Dr. Sci. (Med.), department professor

Russian Federation, St. Petersburg

References

Supplementary files