The Role Of Renin-Angiotensin-Aldosterone System Genes Polymorphisms In Pathogenesis Of Diastolic Dysfunction In Patients With Arterial Hypertension

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

По данным Всемирной организации здравоохранения сердечно-сосудистые заболевания являются одной из ведущих причин смерти во всем мире, забирая жизни около 17 миллионов людей в год, в том числе осложнения артериальной гипертензии (АГ) приводят к 9,4 млн случаев смерти в мире ежегодно. По данным эпидемиологических исследований около 40% взрослого населения планеты страдает АГ и с увеличением возраста количество больных существенно возрастает [1].

АГ является многофакторным заболеванием, однако в настоящее время пристального внимания заслуживают ранее малоизученные генетические полиморфизмы, представляющие собой  замену одного нуклеотида на другой и получило название точечных однонуклеотидных полиморфизмов (single nucleotide polymorphism –SNPs (ОНП)). Среди генетических факторов в возникновении АГ ведущую роль занимают полиморфизмы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Анализ связи генетических полиморфизмов у лиц, страдающих АГ, и клинико-патологических особенностей течения заболевания с оценкой эффективности терапии продемонстрировал наибольший вклад генов, кодирующих компоненты РААС [2].

Основные компоненты этой системы — ренин, ангиотензиноген (AGT), ангиотензинпревращающий фермент (ACE), ангиотензин II (АII), альдостерон. Биосинтез альдостерона контролируется ренин-ангиотензиновой системой, ионами калия, предсердным натрийуретическим гормоном, адренокортикотропным гормоном и дофамином, а катализирует синтез альдостерона из дезоксикортикостерона ген альдостеронсинтазы (CYP11B2) [3]. Ренин, воздействуя на AGT, превращает его в малоактивный ангиотензин–I (АI). Далее АI подвергается действию ACE, в результате чего образуется высокоактивный октапептид — АII, который, связываясь с рецепторами ангиотензина II 1 типа (AGTR1) в различных органах и тканях, приводит к интенсивной вазоконстрикции артерий и артериол, выделению альдостерона из клубочковой зоны коры надпочечников, и указанные эффекты вызывают повышение артериального давления. Активация РААС также приводит к выделению провоспалительных цитокинов, увеличению количества активных форм кислорода за счет повышения активности фермента NAD(P)-H-оксидазы и ряду долговременных эффектов, таких как пролиферация гладкомышечных клеток артериальной стенки, гипертрофия кардиомиоцитов, кардиосклероз [4].

Несколько исследований установили связь полиморфизмов генов AGT, ACE, AGTR1, AGTR2 и альдостеронсинтетазы (CYP11B2) с наследственной отягощенностью по АГ. Кроме того, выявлена ассоциация полиморфизмов этих генов с развитием АГ [5].

В настоящее время характер влияния полиморфизмов генов РААС на возникновение, течение АГ и диастолической дисфункции (ДД) остается не до конца выясненным. Однако уже сейчас ряд исследований продемонстрировал эффективность персонифицированного подхода в выборе антигипертензивных препаратов с учетом роли полиморфизма генов [6, 7]. Таким образом, изучение полиморфизмов генов-кандидатов, отвечающих за реализацию механизмов РААС, в будущем оптимизирует для лечащих врачей выбор антигипертензивной терапии на начальных этапах терапии АГ.

Цель исследования - оценить частоту выявления однонуклеотидных полиморфных вариантов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой и их вклад в развитие диастолической дисфункции.

Материалы и методы

Дизайн ИССЛЕДОВАНИЯ

Проведено кросс-секционное исследование.

Критерии СООТВЕТСТВИЯ

Критерии включения: постменопауза продолжительностью не менее 5 лет, артериальная гипертензия, наличие подписанного информированного добровольного согласия на участие в исследовании.

Критерии невключения: наличие искусственного водителя ритма, сердечная недостаточность IV функционального класса, признаки развития острого или обострения хронического инфекционного заболевания, острый инфаркт миокарда в анамнезе или выявление зон гипокинезии при проведении эхокардиографии, реваскуляризация миокарда в анамнезе, нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, наличие психических и когнитивных расстройств, затрудняющих контакт,

Критерии исключения: отказ от участия в исследовании.

Продолжительность исследования

Исследование проводилось в период с сентября 2022 года по июль 2024 года.

Условия ПРОВЕДЕНИЯ

На условиях добровольного информированного согласия включено 87 женщин, находящихся в постменопаузе, обратившихся на амбулаторный прием кардиолога, медиана возраста которых - 67 (65÷70) лет.

Основной исход исследования

Выявление диастолической дисфункции.

 Методы Регистрации исходов

Сбор анамнеза произведен по специально подготовленной оригинальной карте исследования.

Верификация диастолической дисфункциии (ДД) ЛЖ проводилась по значениям трансмитрального потока с использованием показателей максимальной скорости раннего диастолического наполнения (Е) и предсердной систолы (А), времени замедления раннего диастолического наполнения (DT) [8].

Диастолическую дисфункцию (ДД) определяли  при наличии трех любых критериев из четырех: скорость движения медиальной части митрального кольца в раннюю диастолу e’ (септальная) <7 см/с и/или e’ (боковая) <10 см/с; Е/e’>14; индексированный объем ЛП> 34 мл/м2; скорость трикуспидальной регургитации >2,8 см/с  [9].

Для проведения молекулярно-генетического анализа использованы образцы ДНК, выделенные из периферической венозной крови. Полиморфизмы оценивались методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР-РВ). Геномная ДНК из цельной венозной крови (пробирки с ЭДТА) выделена с помощью набора «ПРОБА-ОПТИМА МАКС» («ДНК-технология», Россия) в соответствии с инструкцией производителя. Амплификации выполнялась с использованием набора реагентов «КардиоГенетика Гипертония» («ДНК-технология», Россия) на амплификаторе детектирующем ДТпрайм5 («ДНК-Технология», Россия) с использованием программного обеспечения того же производителя.   Исследованные гены представлены в таблице 1.

Таблица 1. Исследуемые ОНП.

Table 1. The studied SNPs.

 

Ген	Полиморфизм	rs	Продукт гена
ADD1	G1378T	rs4961	Альфа-субъединица белка аддуцина
AGT	T704C	rs699	Про-ангиотензиноген
AGT	C521T	rs4762	Про-ангиотензиноген
AGTR1	A1166C	rs5186	Рецептор к ангиотензину II 1-го типа
AGTR2	G1675A	rs1403543	Рецептор к ангиотензину II 2-го типа
CYP11B2	344 C/T	rs1799998	Альдостерон синтаза
GNB3	C825T	rs5443	Бета-3-субъединица G-белка
NOS3	786 T/C	rs2070744	Эндотелиальная синтаза азота 3-го типа
NOS3	G894T	rs1799983	Эндотелиальная синтаза азота 3-го типа

 

АНАЛИЗ В ПОДГРУППАХ

В группу 1 включили 56 пациенток с верифицированной диастолической дисфункцией, в группу 2 включили 31 пациенток без диастолической дисфункции левого желудочка.

ЭТИЧЕСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА

Протокол исследования одобрен локальным Этическим комитетом ФГБОУ ВО УГМУ на заседании №7 от 21.10.2022 г. Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской Декларации.

Статистический анализ

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета «STATISTICA 13.0» (№ лицензии JPZ904I805602ARCN25ACD-6).

Для оценки статистической значимости различий между исследуемыми группами использовали непараметрический критерий Манна – Уитни.  Различия и корреляции признавались значимыми при уровне p <0,05. Для оценки различий по качественным показателям использовали критерий χ2-Пирсона, различия считали статистически значимыми при р<0,05) и рассчитывали отношение шансов (ОШ) с 95 % доверительным интервалом (95 % ДИ).

Для всех пропорций также были вычислены двусторонние точные 95% ДИ. Существенность разности долей определялась с помощью свободно распространяемой программы MOVER-D (by Professor Robert Newcombe).

Было оценено соответствие распределения генотипов вышеуказанных генов закону Харди– Вайнберга. Для всех генов распределение аллелей соответствовало равновесию Харди–Вайнберга. 

Межгенные сочетания оценивались с помощью метода многофакторного уменьшения размерности (англ. Multifactor dimensionality reduction, MDR) с использованием соответствующего программного обеспечения (MDR версии 3.0.2, http://www.epistasis.org/ mdr.html.)

 

РЕЗУЛЬТАТЫ

Участники исследования

Клиническая характеристика обследованных пациенток представлена в таблице 2.

Медиана возраста пациентов, включенных в 1 и 2 группу, статистически не различалась (p=0,83) и составила 74,5 (71,5÷76) года и 74 (69÷77) года соответственно.

По основным клиническим характеристикам и структуре антигипертензивной терапии значимых различий не выявлено.

Таблица 2. Клиническая характеристика пациенток, включенных в исследование

Table 2. Clinical characteristics of patients included in the study

Показатель	Вся выборка (n=87)	Группа 1 (n=56)	Группа 2 (n=31)	χ2 ;p
Возраст, лет	74 (71÷76)	74,5 (71,5÷76)	74 (69÷77)	0,83
Стадия гипертонической болезни, n (%)
1 стадия	30	20	10	0,08;0,93
2 стадия	53	34	19	0,03;0,86
3 стадия	4	2	2	0,06;0,94
Степень артериальной гипертензии, n (%)
1 степень	36	22	14	0,09;0,76
2 степень	40	28	12	0,62;0,43
3 степень	11	6	5	0,18;0,67
Фибрилляция предсердий, n (%)	7	6	1	0,61 ;0,43
Сахарный диабет 2 типа, n (%)	17	13	4	0,77;0,38
H2FPEF	4 (3÷5)	4 (3÷5	4 (2÷4)	0,13
Адреномедуллин	310,9 (161,2÷463,1)	299,15 (125,15÷443,85)	343,2 225,7÷477,7)	0,17
Ренин	133 (126,8÷137,8)	132,95 (128,95÷138,45)	134,1 (124,6 ÷ 137,6)	0,35
NT-proBNP	83,75 (74,29÷122)	87,045 (75,485÷129,4)	82,5 (73,77÷113,6)	0,22
Глюкоза, ммоль/л	5,3 (4,7÷5,88)	5,395 (4,75÷5,915)	5,28 (4,45÷5,7)	0,27
Общий холестерин, ммоль/л	4,89 (4,2÷5,6)	4,89 (4,13÷5,565)	4,8 (4,5÷5,7)	0,46
ЛПВП, ммоль/л	1,42 (1,28÷1,7)	1,425 (1,29÷1,67)	1,45 (1,23÷1,7)	0,64
ЛПНП, ммоль/л	1,9 (1,6÷2,3)	1,9 (1,595÷2,175)	1,87 (1,7÷2,4)	0,53
ТГ, ммоль/л	1,5 (0,99÷1,885)	1,42 (0,99÷1,965)	1,58 (1,11÷1,8)	0,94
Креатинин, ммоль/л	80 (74,5÷87,3)	80,00 (76,00÷87,00)	76 (72÷87,1)	0,29
Мочевина, ммоль/л	5,3 (4,9÷6)	5,10 (4,90÷6,00)	5,4 (4,9÷ 6)	0,76
Структура терапии
иАПФ (n)	8	2	6	4,21; 0,021*
АРАII	79	54	25	4,21; 0,021*
β-Адреноблокаторы	21	14	7	0,00; 0,99
АКК	70	43	27	0,77; 0,38

Примечание. АКК – антагонисты кальциевых каналов дигидропиридинового ряда, АРАII – антагонисты рецепторов к ангиотензину-II 1 типа, иАПФ – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ЛПВП - липопротеины высокой плотности, ЛПНП - липопротеины низкой плотности, ТГ – триглицериды, NT-proBNP - N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide, n – number

Note. ACC - dihydropyridine calcium channel antagonists, APAII - angiotensin II type 1 receptor antagonists, ACEI - angiotensin-converting enzyme inhibitors, HDL - high-density lipoproteins, LDL - low-density lipoproteins, TG - triglycerides, NT-proBNP - N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide, n - number

 

Таким образом, по основным клиническим параметрам группы были сопоставимы между собой.

Основные результаты исследования

Результаты анализа распределения генотипов в исследуемых группах (включая общую и доминантную модели) представлены в таблице 3. В ходе текущего исследования не было выявлено статистически значимых различий в полиморфных вариантах генотипов.

 

Таблица 3. Распределение частот полиморфных генотипов в исследуемых группах (общая и доминантная модели).

Table 3. Distribution of polymorphic genotype frequencies in the groups examined (general and dominant models).

Ген, полиморфизм	Генотип	Группа 1 (n=56)	Группа 2 (n=31)	χ2	p	ОШ (95% ДИ) OR (95% CI)
ADD1, G1378T	GG	37 (0,66)	24 (0,77)	0,75	0,39	0,57 (0,21-1,55)
	GT	16 (0,29)	5 (0,16)	1,08	0,30	2,08 (0,68-6,37)
	TT	3 (0,05)	2 (0,06)	0,07	0,79	0,82 (0,13-5,20)
	GT+TT	19 (0,34)	7 (0,23)	0,75	0,39	1,76 (0,64-4,82)
AGT, T704C	TT	14 (0,25)	4 (0,13)	1,12	0,29	2,25 (0,67-7,56)
	TC	20 (0,36)	18 (0,58)	4,05	0,045	0,40 (0,16-0,99)
	CC	22 (0,39)	9 (0,29)	0,52	0,47	1,58 (0,61-4,06)
	TC+CC	42 (0,75)	27 (0,87)	1,12	0,29	0,78 (0,28-2,17)
AGT, C521T	CC	38 (0,68)	19 (0,61)	0,15	0,70	1,33 (0,53-3,33)
	CT	17 (0,30)	10 (0,32)	0,03	0,95	0,91 (0,36-2,35)
	TT	1 (0,02)	2 (0,06)	0,28	0,60	0,06 (0,02-3,03)
	CT+TT	18 (0,32)	12 (0,39)	0,15	0,70	0,78 (0,35-1,87)
AGTR1, A1166C	AA	33 (0,59)	13 (0,42)	1,69	0,20	1,39 (0,59-3,28)
	AC	18 (0,32)	14 (0,45)	0,95	0,33	0,58 (0,23-1,42)
	CC	5 (0,09)	4 (0,13)	0,06	0,81	0,66 (0,16-2,67)
	AC+CC	23 (0,41)	18 (0,58)	1,68	0,19	0,50 (0,21-1,23)
AGTR2, G1675A	GG	27 (0,48)	13 (0,42)	0,11	0,74	1,29 (0,53-3,12)
	GA	11 (0,20)	9 (0,29)	0,53	0,47	0,60 (0,22-1,65)
	AA	18 (0,32)	9 (0,29)	0,003	0,95	1,16 (0,44-3,01)
	GA+AA	29 (0,52)	18 (0,58)	0,11	0,74	0,78 (0,32-1,88)
CYP11B2, 344C/T	CC	11 (0,20)	12 (0,39)	2,81	0,09	0,39 (0,15-1,03)
	CT	28 (0,50)	14 (0,45)	0,04	0,84	1,21 (0,50-2,93)
	TT	17 (0,30)	5 (0,16)	1,45	0,23	2,27 (0,74-6,90)
	CT+TT	45 (0,80)	19 (0,61)	2,81	0,09	2,59 (0,97-6,87)
GNB, C825T	CC	27 (0,48)	13 (0,42)	0,22	0,64	1,29 (0,53-3,12)
	CT	23 (0,41)	15 (0,48)	0,19	0,67	0,74 (0,31-1,80)
	TT	6 (0,11)	3 (0,10)	0,05	0,83	1,12 (0,26-4,83)
	CT+TT	29 (0,52)	18 (0,58)	0,11	0,74	0,78 (0,32-1,88)
NOS3, 786 T/C	TT	25 (0,45)	17 (0,55)	0,47	0,49	0,66 (0,28-1,60)
	TC	26 (0,46)	9 (0,29)	1,84	0,18	2,12 (0,83-5,40)
	CC	5 (0,09)	5 (0,16)	0,43	0,51	0,51 (0,14-1,92)
	TC+CC	31 (0,55)	14 (0,45)	0,47	0,49	1,51 (0,62-3,64)
NOS3, G894T	GG	35 (0,63)	13 (0,42)	2,63	0,11	2,31 (0,94-5,65)
	GT	17 (0,30)	14 (0,45)	1,32	0,25	0,53 (0,21-1,31)
	TT	4 (0,07)	4 (0,13)	0,25	0,62	0,52 (0,12-2,24)
	GT+TT	21 (0,38)	18 (0,58)	2,63	0,1	0,43 (0,18-1,06)

 

Результаты анализа, проведенного с помощью мультипликативной модели. представлены в таблице 4. По данным мультипликативной модели установлено, что аллель T полиморфизма 344 C/T гена CYP11B2 в группе 1 выявлялся значимо чаще.

 

Таблица 4. Распределение частот полиморфных аллелей в исследуемых группах (мультипликативная модель).

Table 4. Distribution of polymorphic alleles frequencies in the groups examined (multiplicative model).

Ген, полиморфизм	Аллель	Группа 1 (n=56)	Группа 2 (n=31)	χ2	p	ОШ (OR) (95% ДИ) OR (95% CI)
ADD1, G1378T	G	90 (0,80)	53 (0,85)	0,77	0,38	0,70 (0,30-1,62)
	T	22 (0,20)	9 (0,15)
AGT, T704C	T	78 (0,70)	49 (0,79)	1,34	0,29	0,61 (0,29-1,27)
	C	34 (0,30)	13 (0,21)
AGT, C521T	C	93 (0,83)	48 (0,77)	0,49	0,48	1,43 (0,66-3,09)
	T	19 (0,17)	14 (0,23)
AGTR1, A1166C	A	84 (0,75)	40 (0,65)	1,66	0,20	1,65 (0,84-3,24)
	C	28 (0,25)	22 (0,35)
AGTR2, G1675A	G	83 (0,74)	44 (0,71)	0,07	0,79	1,17 (0,59-2,34)
	A	29 (0,26)	18 (0,29)
CYP11B2, 344 C/T	C	50 (0,45)	38 (0,61)	4,45	0,035	0,51 (0,27-0,96)
	T	62 (0,55)	24 (0,39)
GNB, C825T	C	77 (0,69)	41 (0,66)	0,03	0,85	1,13 (0,58-2,18)
	T	35 (0,31)	21 (0,34)
NOS3, 786 T/C	T	77 (0,69)	35 (0,56)	2,12	0,15	1,70 (0,89-3,22)
	C	35 (0,31)	27 (0,44)
NOS3, G894T	G	87 (0,78)	40 (0,65)	2,87	0,091	1,91 (0,97-3,80)
	T	25 (0,22)	22 (0,35)

 

При помощи метода MDR проведена оценка межгенных взаимодействий. Наиболее эффективной двухлокусной моделью является модель, включающая полиморфизм T704C (rs699) гена AGT, кодирующего про-ангиотензиноген и полиморфизм 344C/T (rs1799998) гена CYP11B2, кодирующего альдостеронсинтазу (рис.1).

 

Рисунок 1. Двухлокусная модель, отражающая межгенные взаимодействия в развитии диастолической дисфункции.

Примечание. Темно-серые квадраты - сочетания, повышающие риск, светло-серые квадраты - сочетания, снижающие риск; столбцы слева - группа 1, столбцы справа - группа 2.

Figure 1. Two-locus model reflecting intergenic interactions in the development of diastolic dysfunction.

Note. Dark gray squares are combinations that increase risk, light gray squares are combinations that decrease risk; columns on the left are group 1, columns on the right are group 2.

Эффективность модели оценена с помощью сбалансированной точности предсказания. Сбалансированная точность - 67% (х2 = 9,18; р < 0,0001; ОШ = 4,09; 95 % ДИ = 1,61-10,41), чувствительность способа - 66,1 %, специфичность - 67,7 %.

Модель, включающая полиморфизм G1675A (rs1403543) гена AGTR2, кодирующего рецептор к ангиотензину II 2-го типа, полиморфизм 344C/T (rs1799998) гена CYP11B2, кодирующего альдостеронсинтазу и полиморфизм G894T (rs1799983) гена NOS3, кодирующего эндотелиальную синтазу азота 3-го типа оказалась наиболее эффективной среди трехлокусных (рисунок 2).

Рисунок 2. Трёхлокусная модель, отражающая межгенные взаимодействия в развитии диастолической дисфункции.

Примечание. Темно-серые квадраты - сочетания, повышающие риск, светло-серые квадраты - сочетания, снижающие риск; столбцы слева - группа 1, столбцы справа - группа 2.

Figure 1. Three-locus model reflecting intergenic interactions in the development of diastolic dysfunction.

Note. Dark gray squares are combinations that increase risk, light gray squares are combinations that decrease risk; columns on the left are group 1, columns on the right are group 2.

Эффективность модели была оценена с использованием метода сбалансированной точности предсказаний. Сбалансированная точность достигла 76% (χ² = 22,33; p < 0,0001; ОШ = 10,00; 95% ДИ = 3,61–27,67). Чувствительность модели составила 80,4%, а специфичность — 71,0%.

Графическое изображение характера взаимодействия полиморфных локусов при ДД у пациентов с артериальной гиперетнзией представлено на рисунке 3.

 

 

 

Рисунок 3. Граф генетических полиморфизмов (по схеме Фрюхтерман-Рейнгольда). На рёбрах графа представлены значения межгенной энтропии, а на узлах — значения энтропии для каждого отдельного гена.

 

Figure 3. Graph of genetic polymorphisms (Fruchterman-Reingold scheme). The edges of the graph represent the values ​​of intergenic entropy, and the nodes represent the values ​​of entropy for each individual gene.

 

Для создания данной модели применялся метод энтропического моделирования []. Показатель энтропии отражает степень влияния отдельных генотипов и их комбинаций на проявление клинического фенотипа, при этом наибольшее воздействие оказывают показатели с самым высоким уровнем энтропии

При оценке энтропии установлено, что наиболее весомый вклад в развитие ДД вносит полиморфизм 344C/T (rs1799998) гена CYP11B2 (I =3,67 %). Наибольшим синергичным эффектом обладают комбинации полиморфизма G1378T (rs4961) гена ADD1 и полиморфизма T704C (rs699) гена AGT (I =3,37%) и полиморфизма T704C (rs699) гена AGT и полиморфизма 786 T/C           (rs2070744) гена NOS3 (I =2,26 %).

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

В нашем исследовании было продемонстрировано влияние межгенных взаимодействий на развитие диастолической дисфункции, выявлены наиболее значимые из . Для оценки риска развития ДД были построены двух- и трехлокусные модели.

Исследования, посвященные оценке влияния полиморфизмов генов РААС на развитие ДД и АГ многочисленны, однако, эти исследования посвящены изучению влияния каждого полиморфизма РААС отдельно, без учета межгенных взаимодействий. При этом, клинический фенотип формируется под действием множества генетических и средовых факторов, что приводит к снижению роли каждого отдельного полиморфизма [10].

Обсуждение основного результата исследования

Хроническая сердечная недостаточность, в основе которой и лежит ДД, является полигенным заболеванием. Исследование полиморфизмов и взаимодействий между генами может значительно углубить наше понимание этиологии и патофизиологических механизмов ХСН. Это, в свою очередь, позволит более эффективно выявлять группы риска, а также разрабатывать индивидуализированные меры профилактики и лечения, адаптированные к конкретным генетическим особенностям пациентов [11].

Достоверно известно, что изменение формы левого желудочка происходит по причине гипертрофии кардиомиоцитов, гипертрофии и гиперплазии интерстициальных клеток и эндотелия, что со временем приводит к увеличению массы и объема нормальных структур сердца [12]. Установлено, что развитие разных типов ремоделирования связано не только с повышенной гемодинамической нагрузкой, но и с влиянием на сердце многочисленных нейрогуморальных факторов, степень активности которых может быть генетически детерминирована [13]. Так, ген ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) был найден на 17-й хромосоме человека. Самый изученный его полиморфизм представлен инсерцией либо делецией 287 пар нуклеотидов, что детерминирует примерно 47% вариабельности уровня ангиотензин-превращающего фермента в плазме и ассоциируется с проявлениями артериальной гипертензии, гипертрофической кардиомиопатии, ишемической болезни сердца. Известно, что генотип D/D является фактором риска внезапной сердечной смерти и ассоциирован с развитием более выраженной гипертрофии левого желудочка [14]. Одно из исследований продемонстрировало, что при сравнении частоты распределения генотипов и аллелей соответствующих генов достоверно более часто у больных АГ встречаются аллель C полиморфного маркера T704C гена AGT, генотип AA и аллель A полиморфного маркера G1675A гена AGTR2 [15].

Результаты текущего исследования находят подтверждение в ранее опубликованных данных. В частности, работа T. Kuznetsova продемонстрировала значительную роль полиморфизма ADD1 в развитии ДД. Интересно, что эта связь проявляется более явно у молодых людей, у которых влияние долгосрочных экологических факторов и процессов старения менее выражено, что позволяет лучше различать генетические влияния [16].

Полиморфизм Gly460Trp гена ADD1 ассоциирован с увеличением относительной толщины стенки левого желудочка у европеоидов [17]. ОНП rs16860760, rs389566 и rs5186 гена AGTR1 связаны с диастолической дисфункцией у пациентов с ХСН [18]. Полиморфизм AT1 A1166C может играть важную роль в определении генетической восприимчивости к дисфункции левого желудочка [19].

Полиморфизм NOS3-786T>C связан с повышенным риском смертности у пациентов с ХСН, что подчеркивает важность генетических факторов в определении прогноза заболевания [20]. Генотип NOS3 влияет на артериальное давление и ремоделирование левого желудочка [21]. Полиморфизм NOS3 -786 C/T rs2070744 при ДКМП может служить маркером более быстрого прогрессирования сердечной недостаточности [22].

Значительный интерес представляет изучение не только влияния отдельных полиморфизмов, но и межгенных взаимодействий в формировании ДД. Построенные нами модели могут способствовать более раннему выявлению групп риска формирования ДД и персонифицировать в этих группах профилактические и лечебные меры.

Ограничения исследования

Ограничения нашего исследования связаны с небольшой мощностью выборки, отсутствием данных по смежным однонуклеотидным полиморфизмам, которые также актуальны для изучения в отношении фенотипа диастолической дисфункции. Ввиду небольшого объёма выборки некоторые различия могли быть не обнаружены. В нашем исследовании не изучались ген-средовые взаимодействия.

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исследование вклада генетических факторов в патогенез сердечно-сосудистых заболеваний и оценка их клинической значимости могут способствовать разработке новых алгоритмов диагностики, профилактики и терапии, учитывающих индивидуальные генетические характеристики пациентов. Проведённый мультилокусный анализ и созданная прогностическая модель для диагностики ДД, основанная на сочетании нескольких полиморфных вариантов генов, могут способствовать более раннему выявлению групп риска формирования ДД и позволить персонализировать профилактические и лечебные подходы для этих групп.

About the authors

Mariya Grenaderova

ФГБОУ ВО УГМУ МИНЗДРАВА РОССИИ

Email: m.a.grenaderova@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0000-8804-606X
SPIN-code: 6417-5816

Кафедра фармакологии и клинической фармакологии, ассистент

Russian Federation

Nadezhda V. Izmozherova

Ural State Medical University

Author for correspondence.
Email: nadezhda_izm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7826-9657
SPIN-code: 4738-3269
Scopus Author ID: 19337559100

MD, Dr. Sci. (Medicine), assistant professor

Russian Federation, 3 Repina str., 620028 Yekaterinburg

Elena V. Kudryavtseva

Ural State Medical University

Email: elenavladpopova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2797-1926
SPIN-code: 7232-3743

MD, PhD, Associate Professor, Head of the Central Scientific Research Laboratory

Russian Federation, Ekaterinburg

Muraz A. Shambatov

Ural State Medical University

Email: shambatovma@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7312-415X
SPIN-code: 6693-5347
Scopus Author ID: 57216921642

MD, assistant

Russian Federation, 3 Repina str., 620028 Yekaterinburg

Artem A. Popov

Ural State Medical University

Email: art_popov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6216-2468
SPIN-code: 5083-9389
Scopus Author ID: 24390984000

MD, Dr. Sci. (Medicine), assistant professor

Russian Federation, 3 Repina str., 620028 Yekaterinburg

Danila L. Zornikov

Ural State Medical University, Ministry of Health of Russia

Email: zornikovdl@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9132-215X
SPIN-code: 8119-6035

postgraduate student, Department of microbiology, virology and immunology

Anna A Vikhareva

Ural State Medical University

Email: anna1993vi@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5951-2110
SPIN-code: 3475-5279

MD, Assistant, Depart. of Pharmacology and Clinical Pharmacology

Russian Federation, Yekaterinburg, Russia

Daniil O. Kornilov

ФГБОУ ВО УГМУ МЗ РФ

Email: danilovkornil@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5311-1247
SPIN-code: 2145-8065

Mihail A. Tryapicin

Email: averson2016@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0008-2647-8607
SPIN-code: 4848-4198

Alexey A. Behter

ФГБОУ ВО УГМУ МЗ РФ

Email: alekseybekhter010802@gmail.com
ORCID iD: 0009-0008-6036-2499
SPIN-code: 4679-1370

Russian Federation

Veronika M. Simarzina

ФГБОУ ВО УГМУ МЗ РФ

Email: simarzina.vm@gmail.com
ORCID iD: 0009-0001-0855-2163
SPIN-code: 1598-6507

Russian Federation

References

Supplementary files