Role of renin-angiotensin-aldosterone system gene polymorphisms in the development of diastolic dysfunction in female patients with hypertension

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Сердечно-сосудистые заболевания — одна из ведущих причин смерти во всём мире. По данным Всемирной организации здравоохранения они забирают жизни около 17 миллионов людей в год, в том числе осложнения артериальной гипертензии (АГ) приводят к 9,4 млн случаев смерти в мире ежегодно [1]. По данным эпидемиологических исследований около 40% взрослого населения планеты страдает АГ, и с увеличением возраста количество больных существенно возрастает [2].

АГ — многофакторное заболевание, однако в настоящее время пристального внимания заслуживают ранее малоизученные генетические полиморфизмы, представляющие собой замену одного нуклеотида на другой, получившие название точечных однонуклеотидных полиморфизмов (single nucleotide polymorphism — SNPs). Среди генетических факторов в возникновении АГ ведущую роль занимают полиморфизмы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Анализ связи генетических полиморфизмов у лиц, страдающих АГ, и клинико-патологических особенностей течения заболевания с оценкой эффективности терапии продемонстрировал наибольший вклад генов, кодирующих компоненты РААС [3].

Основные компоненты этой системы — ренин, ангиотензиноген (AGT), ангиотензинпревращающий фермент (ACE), ангиотензин II (АII), альдостерон. Биосинтез альдостерона контролируется ренин-ангиотензиновой системой, ионами калия, предсердным натрийуретическим гормоном, адренокортикотропным гормоном и дофамином, а катализирует синтез альдостерона из дезоксикортикостерона ген альдостеронсинтазы CYP11B2 [4]. Ренин, воздействуя на AGT, превращает его в малоактивный ангиотензин-I (АI). Далее АI подвергается действию ACE, в результате чего образуется высокоактивный октапептид — АII, который, связываясь с рецепторами ангиотензина II 1-го типа (AGTR1) в различных органах и тканях, приводит к интенсивной вазоконстрикции артерий и артериол, выделению альдостерона из клубочковой зоны коры надпочечников, и указанные эффекты вызывают повышение артериального давления. Активация РААС также приводит к выделению провоспалительных цитокинов, увеличению количества активных форм кислорода из-за повышения активности фермента NAD(P)-H-оксидазы и ряду долговременных эффектов, таких как пролиферация гладкомышечных клеток артериальной стенки, гипертрофия кардиомиоцитов, кардиосклероз [5].

Установлена связь полиморфизмов генов AGT, ACE, AGTR1, AGTR2 и альдостеронсинтетазы CYP11B2 с наследственной отягощённостью по АГ. Кроме того, выявлена ассоциация полиморфизмов этих генов с развитием АГ [6, 7].

Характер влияния полиморфизмов генов РААС на возникновение, течение АГ и диастолической дисфункции (ДД) остаётся не до конца выясненным. Однако уже сейчас ряд исследований продемонстрировали эффективность персонифицированного подхода в выборе антигипертензивных препаратов с учётом роли полиморфизма генов [8–11]. Таким образом, изучение полиморфизмов генов-кандидатов, отвечающих за реализацию механизмов РААС, в будущем оптимизирует для лечащих врачей выбор антигипертензивной терапии на начальных этапах терапии АГ.

Цель исследования — оценить частоту выявления однонуклеотидных полиморфных вариантов генов РААС и их вклад в развитие ДД.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено одномоментное поперечное исследование.

Критерии соответствия

Критерии включения: постменопауза продолжительностью не менее 5 лет, средний возраст — 67,9 года, медиана возраста — 67 [65; 70] лет, АГ, установленная в соответствии с критериями, изложенными в российских клинических рекомендациях при измерении офисного артериального давления — систолическое артериальное давление (АД) ≥140 мм рт. ст. и диастолическое АД ≥90 мм рт. ст., подписанное информированное добровольное согласие на участие в исследовании [12].

Критерии невключения: наличие искусственного водителя ритма, сердечная недостаточность IV функционального класса, признаки развития острого или обострения хронического инфекционного заболевания: температура тела выше 38 °C без очевидной причины, симптомы интоксикации: слабость, озноб, головная боль, потливость, местные признаки инфекции: покраснение, отёк, гнойные выделения, респираторные симптомы: кашель, одышка, желудочно-кишечные симптомы: диарея, тошнота, рвота, боль в животе, увеличение лимфатических узлов с признаками воспаления, лейкоцитоз выше 11×10⁹ в литре крови или лейкопения с уровнем лейкоцитов ниже 4×10⁹ в литре крови, диагностически значимое повышение С-реактивного белка, скорости оседания эритроцитов, острый инфаркт миокарда в анамнезе или выявление зон гипокинезии при проведении эхокардиографии, реваскуляризация миокарда в анамнезе, нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, наличие психических и когнитивных расстройств, затрудняющих контакт: снижение когнитивного статуса при оценке использованием валидированных шкал (MMSE <18 баллов), шизофрения, диагностированные психотические расстройства.

Продолжительность исследования

Исследование проводилось в период с сентября 2022 г. по июль 2024 г.

Условия проведения

На условиях добровольного информированного согласия включено 87 женщин, находящихся в постменопаузе, обратившихся на амбулаторный приём кардиолога в поликлинику Института высокотемпературной электрохимии Уральского отделения РАН (Екатеринбург), медиана возраста — 67 [65; 70] лет.

Основной исход исследования

Верификация ДД левого желудочка (ЛЖ) проводилась по значениям трансмитрального потока с использованием показателей максимальной скорости раннего диастолического наполнения (Е) и предсердной систолы (А), времени замедления раннего диастолического наполнения (DT) [13].

ДД определяли при наличии трёх любых критериев из четырёх: скорость движения медиальной части митрального кольца в раннюю диастолу e’ (септальная) <7 см/с и/или e’ (боковая) <10 см/с; Е/e’>14; индексированный объём левого предсердия > 34 мл/м²; скорость трикуспидальной регургитации >2,8 см/с [14].

Описание методики исследования

Сбор анамнеза произведён по специально подготовленной оригинальной карте, разработанной исследователями.

ДД выявляли при трансторакальной эхокардиографии.

Для проведения молекулярно-генетического анализа использованы образцы ДНК, выделенные из периферической венозной крови. Геномная ДНК из цельной венозной крови (пробирки с этилендиаминтетрауксусной кислотой) выделена с помощью набора «ПРОБА-ОПТИМА МАКС» («ДНК-технология», Россия) в соответствии с инструкцией производителя. Полиморфизмы оценивались методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Амплификации выполнялась с использованием набора реагентов «КардиоГенетика Гипертония» («ДНК-технология», Россия) на амплификаторе, детектирующем ДТпрайм5 («ДНК-Технология», Россия) с использованием программного обеспечения того же производителя. Исследованные гены представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Исследуемые однонуклеотидные полиморфизмы Table 1. The studied single nucleotide polymorphisms
Ген	Полиморфизм	Rs	Продукт гена
ADD1	G1378T	rs4961	Альфа-субъединица белка аддуцина
AGT	T704C	rs699	Про-ангиотензиноген
AGT	C521T	rs4762	Про-ангиотензиноген
AGTR1	A1166C	rs5186	Рецептор к ангиотензину II 1-го типа
AGTR2	G1675A	rs1403543	Рецептор к ангиотензину II 2-го типа
CYP11B2	344 C/T	rs1799998	Альдостеронсинтаза
GNB3	C825T	rs5443	Бета-3-субъединица G-белка
NOS3	786 T/C	rs2070744	Эндотелиальная синтаза азота 3-го типа
NOS3	G894T	rs1799983	Эндотелиальная синтаза азота 3-го типа

 

Анализ в подгруппах

В группу 1 включили 56 пациенток с верифицированной ДД, в группу 2 — 31 пациентку без ДД ЛЖ.

Этическая экспертиза

Протокол исследования одобрен локальным Этическим комитетом Уральского государственного медицинского университета на заседании №7 от 21.10.2022 г. Исследование выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской Декларации.

Статистический анализ

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета STATISTICA 13.0 (лицензия № JPZ904I805602ARCN25ACD-6).

Для оценки статистической значимости различий между исследуемыми группами использовали непараметрический критерий Манна–Уитни. Для оценки различий по качественным показателям использовали критерий χ²-Пирсона, рассчитывали отношение шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (ДИ).

Для всех пропорций также вычислены двусторонние точные 95% ДИ. Существенность разности долей определялась с помощью свободно распространяемой программы MOVER-D.

Оценено соответствие распределения генотипов указанных генов закону Харди–Вайнберга. Для всех генов распределение аллелей соответствовало равновесию Харди–Вайнберга.

Межгенные сочетания оценивались с помощью метода многофакторного уменьшения размерности (Multifactor dimensionality reduction, MDR) с использованием соответствующего программного обеспечения (MDR версии 3.0.21). Различия и корреляции признавались значимыми при уровне p <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Участники исследования

Клиническая характеристика обследованных пациенток представлена в табл. 2.

 

Таблица 2. Клиническая характеристика пациенток, включённых в исследование Table 2. Clinical characteristics of patients included in the study
Показатель	Вся выборка (n=87)	Группа 1 (n=56)	Группа 2 (n=31)	p
Возраст, лет, Me [Q1; Q3]	74 [71; 76]	74,5 [71, 5; 76]	74 [69; 77]	0,83
Стадия гипертонической болезни
I стадия, n (%)	30 (34%)	20 (36%)	10 (32%)	0,93
II стадия, n (%)	53 (61%)	34 (60%)	19 (61%)	0,86
III стадия, n (%)	4 (5%)	2 (4%)	2 (6%)	0,94
Степень артериальной гипертензии
1-я степень, n (%)	36 (41%)	22 (39%)	14 (45%)	0,76
2-я степень, n (%)	40 (16%)	28 (50%)	12 (39%)	0,43
3-я степень, n (%)	11 (13%)	6 (11%)	5 (16%)	0,67
Фибрилляция предсердий, n (%)	7 (8%)	6 (11%)	1 (3%)	0,43
Сахарный диабет 2-го типа, n (%)	17 (20%)	13 (23%)	4 (13%)	0,38
Шкала H2FPEF, балл, Me [Q1; Q3]	4 [3; 5]	4 [3; 5]	4 [2; 4]	0,13
Адреномедуллин, Me [Q1; Q3]	310,9 [161, 2; 463, 1]	299,15 [125, 15; 443, 85]	343,2 [225, 7; 477, 7]	0,17
Ренин, Me [Q1; Q3]	133 [126, 8; 137, 8]	132,95 [128, 95; 138, 45]	134,1 [124, 6; 137, 6]	0,35
NT-proBNP, Me [Q1; Q3]	83,75 [74, 29; 122]	87,045 [75, 485; 129, 4]	82,5 [73, 77; 113, 6]	0,22
Глюкоза, ммоль/л, Me [Q1; Q3]	5,3 [4, 7; 5, 88]	5,395 [4, 75; 5, 915]	5,28 [4, 45; 5, 7]	0,27
Общий холестерин, ммоль/л, Me [Q1; Q3]	4,89 [4, 2; 5, 6]	4,89 [4, 13; 5, 565]	4,8 [4, 5; 5, 7]	0,46
ЛПВП, ммоль/л, Me [Q1; Q3]	1,42 [1, 28; 1, 7]	1,425 [1, 29; 1, 67]	1,45 [1, 23; 1, 7]	0,64
ЛПНП, ммоль/л, Me [Q1; Q3]	1,9 [1, 6; 2, 3]	1,9 [1, 595; 2, 175]	1,87 [1, 7; 2, 4]	0,53
ТГ, ммоль/л, Me [Q1; Q3]	1,5 [0, 99; 1, 885]	1,42 [0, 99; 1, 965]	1,58 [1, 11; 1, 8]	0,94
Креатинин, ммоль/л, Me [Q1; Q3]	80 [74, 5; 87, 3]	80,00 [76, 00; 87, 00]	76 [72; 87, 1]	0,29
Мочевина, ммоль/л, Me [Q1; Q3]	5,3 [4, 9; 6]	5,10 [4, 90; 6, 00]	5,4 [4, 9; 6]	0,76
Примечание. Шкала H2FPEF — шкала «Сердечная недостаточность с сохранённой фракцией выброса», NT-proBNP — N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида, ЛПВП — липопротеины высокой плотности, ЛПНП — липопротеины низкой плотности, ТГ — триглицериды. Note. H2FPEF шкала — scale Heart Failure with Preserved Ejection Fraction, NT-proBNP — N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide, ЛПВП — high-density lipoproteins, ЛПНП — low-density lipoproteins, ТГ — triglycerides.

 

Медиана возраста пациенток, включённых в группу 1 и 2, статистически не различалась (p=0,83) и составила 74,5 (71,5±76) и 74 (69±77) года соответственно.

По основным клиническим характеристикам и структуре антигипертензивной терапии значимых различий не выявлено.

Таким образом, по основным клиническим параметрам группы сопоставимы между собой.

Основные результаты исследования

Результаты анализа распределения генотипов в исследуемых группах (включая общую и доминантную модели) представлены в табл. 3. В ходе текущего исследования выявлены статистически значимые различия в полиморфных вариантах генотипа CYP11B2, 344 C/T, p=0,035. При анализе других полиморфных вариантов генов статистически значимых различий не выявлено.

 

Таблица 3. Распределение частот полиморфных генотипов в исследуемых группах (общая и доминантная модели) Table 3. Distribution of polymorphic genotype frequencies in the groups examined (general and dominant models)
Ген, полиморфизм	Генотип	Группа 1 (n=56)	Группа 2 (n=31)	χ2	p	ОШ (95% ДИ)
ADD1, G1378T	GG GT TT GT+TT	37 (0,66) 16 (0,29) 3 (0,05) 19 (0,34)	24 (0,77) 5 (0,16) 2 (0,06) 7 (0,23)	0,75 1,08 0,07 0,75	0,39 0,30 0,79 0,39	0,57 (0,21–1,55) 2,08 (0,68–6,37) 0,82 (0,13–5,20) 1,76 (0,64–4,82)
AGT, T704C	TT TC CC TC+CC	14 (0,25) 20 (0,36) 22 (0,39) 42 (0,75)	4 (0,13) 18 (0,58) 9 (0,29) 27 (0,87)	1,12 4,05 0,52 1,12	0,29 0,045 0,47 0,29	2,25 (0,67–7,56) 0,40 (0,16–0,99) 1,58 (0,61–4,06) 0,78 (0,28–2,17)
AGT, C521T	CC CT TT CT+TT	38 (0,68) 17 (0,30) 1 (0,02) 18 (0,32)	19 (0,61) 10 (0,32) 2 (0,06) 12 (0,39)	0,15 0,03 0,28 0,15	0,70 0,95 0,60 0,70	1,33 (0,53–3,33) 0,91 (0,36–2,35) 0,06 (0,02–3,03) 0,78 (0,35–1,87)
AGTR1, A1166C	AA AC CC AC+CC GG	33 (0,59) 18 (0,32) 5 (0,09) 23 (0,41) 27 (0,48)	13 (0,42) 14 (0,45) 4 (0,13) 18 (0,58) 13 (0,42)	1,69 0,95 0,06 1,68 0,11	0,20 0,33 0,81 0,19 0,74	1,39 (0,59–3,28) 0,58 (0,23–1,42) 0,66 (0,16–2,67) 0,50 (0,21–1,23) 1,29 (0,53–3,12)
AGTR2, G1675A	GA AA GA+AA	11 (0,20) 18 (0,32) 29 (0,52)	9 (0,29) 9 (0,29) 18 (0,58)	0,53 0,003 0,11	0,47 0,95 0,74	0,60 (0,22–1,65) 1,16 (0,44–3,01) 0,78 (0,32–1,88)
CYP11B2, 344C/T	CC CT TT CT+TT	11 (0,20) 28 (0,50) 17 (0,30) 45 (0,80)	12 (0,39) 14 (0,45) 5 (0,16) 19 (0,61)	2,81 0,04 1,45 2,81	0,09 0,84 0,23 0,09	0,39 (0,15–1,03) 1,21 (0,50–2,93) 2,27 (0,74–6,90) 2,59 (0,97–6,87)
GNB, C825T	CC CT TT CT+TT	27 (0,48) 23 (0,41) 6 (0,11) 29 (0,52)	13 (0,42) 15 (0,48) 3 (0,10) 18 (0,58)	0,22 0,19 0,05 0,11	0,64 0,67 0,83 0,74	1,29 (0,53–3,12) 0,74 (0,31–1,80) 1,12 (0,26–4,83) 0,78 (0,32–1,88)
NOS3, 786 T/C	TT TC CC TC+CC	25 (0,45) 26 (0,46) 5 (0,09) 31 (0,55)	17 (0,55) 9 (0,29) 5 (0,16) 14 (0,45)	0,47 1,84 0,43 0,47	0,49 0,18 0,51 0,49	0,66 (0,28–1,60) 2,12 (0,83–5,40) 0,51 (0,14–1,92) 1,51 (0,62–3,64)
NOS3, G894T	GG GT TT GT+TT	35 (0,63) 17 (0,30) 4 (0,07) 21 (0,38)	13 (0,42) 14 (0,45) 4 (0,13) 18 (0,58)	2,63 1,32 0,25 2,63	0,11 0,25 0,62 0,1	2,31 (0,94–5,65) 0,53 (0,21–1,31) 0,52 (0,12–2,24) 0,43 (0,18–1,06)
Примечание. ОШ — отношение шансов, ДИ — доверительный интервал. Note. ОШ — odds ratio, ДИ — confidence interval.

 

Результаты анализа, проведённого с помощью мультипликативной модели, представлены в табл. 4. Установлено, что аллель T полиморфизма 344 C/T гена CYP11B2 в группе 1 выявлялся значимо чаще.

 

Таблица 4. Распределение частот полиморфных аллелей в исследуемых группах (мультипликативная модель) Table 4. Distribution of polymorphic alleles’ frequencies in the groups (multiplicative model)
Ген, полиморфизм	Аллель	Группа 1 (n=56)	Группа 2 (n=31)	χ2	p	ОШ (95% ДИ)
ADD1, G1378T	G T	90 (0,80) 22 (0,20)	53 (0,85) 9 (0,15)	0,77	0,38	0,70 (0,30–1,62)
AGT, T704C	T C	78 (0,70) 34 (0,30)	49 (0,79) 13 (0,21)	1,34	0,29	0,61 (0,29–1,27)
AGT, C521T	C T	93 (0,83) 19 (0,17)	48 (0,77) 14 (0,23)	0,49	0,48	1,43 (0,66–3,09)
AGTR1, A1166C	A C	84 (0,75) 28 (0,25)	40 (0,65) 22 (0,35)	1,66	0,20	1,65 (0,84–3,24)
AGTR2, G1675A	G A	83 (0,74) 29 (0,26)	44 (0,71) 18 (0,29)	0,07	0,79	1,17 (0,59–2,34)
CYP11B2, 344 C/T	C T	50 (0,45) 62 (0,55)	38 (0,61) 24 (0,39)	4,45	0,035	0,51 (0,27–0,96)
Ген, полиморфизм	Аллель	Группа 1 (n=56)	Группа 2 (n=31)	χ2	p	ОШ (95% ДИ)
GNB, C825T	C T	77 (0,69) 35 (0,31)	41 (0,66) 21 (0,34)	0,03	0,85	1,13 (0,58–2,18)
NOS3, 786 T/C	T C	77 (0,69) 35 (0,31)	35 (0,56) 27 (0,44)	2,12	0,15	1,70 (0,89–3,22)
NOS3, G894T	G T	87 (0,78) 25 (0,22)	40 (0,65) 22 (0,35)	2,87	0,091	1,91 (0,97–3,80)

 

При помощи метода MDR оценены межгенные взаимодействия. Наиболее эффективной двухлокусной моделью является модель, включающая полиморфизм T704C (rs699) гена AGT, кодирующего про-ангиотензиноген, и полиморфизм 344C/T (rs1799998) гена CYP11B2, кодирующего альдостеронсинтазу (рис. 1).

 

Рис. 1. Двухлокусная модель, отражающая межгенные взаимодействия в развитии диастолической дисфункции: темно-серые квадраты — сочетания, повышающие риск, светло-серые квадраты — сочетания, снижающие риск; столбцы слева — группа 1, столбцы справа — группа 2.

Fig. 1. Two-locus model reflecting intergenic interactions in the development of diastolic dysfunction: dark gray squares are combinations that increase risk, light gray squares are combinations that decrease risk; columns on the left are group 1, columns on the right are group 2.

 

Эффективность модели оценена с помощью сбалансированной точности предсказания. Сбалансированная точность — 67% (χ²=9,18, р <0,0001, ОШ=4,09, 95% ДИ 1,61–10,41), чувствительность способа — 66,1%, специфичность — 67,7%.

Модель, включающая полиморфизм G1675A (rs1403543) гена AGTR2, кодирующего рецептор к ангиотензину II 2-го типа, полиморфизм 344C/T (rs1799998) гена CYP11B2, кодирующего альдостеронсинтазу, и полиморфизм G894T (rs1799983) гена NOS3, кодирующего эндотелиальную синтазу азота 3-го типа, оказалась наиболее эффективной среди трёхлокусных (рис. 2).

 

Рис. 2. Трёхлокусная модель, отражающая межгенные взаимодействия в развитии диастолической дисфункции: темно-серые квадраты — сочетания, повышающие риск, светло-серые квадраты — сочетания, снижающие риск; столбцы слева — группа 1, столбцы справа — группа 2.

Fig. 2. Three-locus model reflecting intergenic interactions in the development of diastolic dysfunction: dark gray squares are combinations that increase risk, light gray squares are combinations that decrease risk; columns on the left are group 1, columns on the right are group 2.

 

Эффективность модели оценена с использованием метода сбалансированной точности предсказаний. Сбалансированная точность достигла 76% (χ²=22,33, p <0,0001, ОШ=10,00, 95% ДИ 3,61–27,67). Чувствительность модели составила 80,4%, специфичность — 71,0%.

Графическое изображение характера взаимодействия полиморфных локусов при ДД у пациенток с АГ представлено на рис. 3.

 

Рис. 3. Граф генетических полиморфизмов (по схеме Фрюхтермана–Рейнгольда). На рёбрах графа представлены значения межгенной энтропии, а на узлах — значения энтропии для каждого отдельного гена.

Fig. 3. Graph of genetic polymorphisms (Fruchterman-Reingold scheme). The edges of the graph represent the values of intergenic entropy, and the nodes represent the values of entropy for each individual gene.

 

Для создания модели применялся метод энтропического моделирования [15]. Показатель энтропии отражает степень влияния отдельных генотипов и их комбинаций на проявление клинического фенотипа, при этом наибольшее воздействие оказывают показатели с самым высоким уровнем энтропии.

При оценке энтропии установлено, что наиболее весомый вклад в развитие ДД вносит полиморфизм 344C/T (rs1799998) гена CYP11B2 (I=3,67 %). Наибольшим синергичным эффектом обладают комбинации полиморфизма G1378T (rs4961) гена ADD1, полиморфизма T704C (rs699) гена AGT (I=3,37%), полиморфизма T704C (rs699) гена AGT и полиморфизма 786 T/C (rs2070744) гена NOS3 (I=2,26%).

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

В нашем исследовании продемонстрировано влияние межгенных взаимодействий на развитие ДД, выявлены наиболее значимые. Для оценки риска развития ДД построены двух- и трёхлокусные модели.

Исследования, посвящённые оценке влияния полиморфизмов генов РААС на развитие ДД и АГ многочисленны, однако эти исследования посвящены изучению влияния каждого полиморфизма РААС отдельно, без учёта межгенных взаимодействий. При этом клинический фенотип формируется под действием множества генетических и средовых факторов, что приводит к снижению роли каждого отдельного полиморфизма [16].

Обсуждение основного результата исследования

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН), в основе которой и лежит ДД, является полигенным заболеванием. Исследование полиморфизмов и взаимодействий между генами может значительно углубить наше понимание этиологии и патофизиологических механизмов ХСН. Это, в свою очередь, позволит более эффективно выявлять группы риска, а также разрабатывать индивидуализированные меры профилактики и лечения, адаптированные к конкретным генетическим особенностям пациенток [17].

Достоверно известно, что изменение формы ЛЖ происходит по причине гипертрофии кардиомиоцитов, гипертрофии и гиперплазии интерстициальных клеток и эндотелия, что со временем приводит к увеличению массы и объёма нормальных структур сердца [18]. Установлено, что развитие разных типов ремоделирования связано не только с повышенной гемодинамической нагрузкой, но и с влиянием на сердце многочисленных нейрогуморальных факторов, степень активности которых может быть генетически детерминирована [19]. Так, ген ангиотензин-превращающего фермента (АСЕ) найден на 17-й хромосоме человека. Самый изученный его полиморфизм представлен инсерцией либо делецией 287 пар нуклеотидов, что детерминирует примерно 47% вариабельности уровня ангиотензин-превращающего фермента в плазме и ассоциируется с проявлениями АГ, гипертрофической кардиомиопатии, ишемической болезни сердца. Известно, что генотип D/D является фактором риска внезапной сердечной смерти и ассоциирован с развитием более выраженной гипертрофии ЛЖ [20]. Одно из исследований продемонстрировало, что при сравнении частоты распределения генотипов и аллелей соответствующих генов достоверно более часто у больных АГ встречаются аллель C полиморфного маркёра T704C гена AGT, генотип AA и аллель A полиморфного маркёра G1675A гена AGTR2 [21].

Результаты текущего исследования находят подтверждение в ранее опубликованных данных. В частности, работа T. Kuznetsova и соавт. продемонстрировала значительную роль полиморфизма ADD1 в развитии ДД. Интересно, что эта связь проявляется более явно у молодых людей, у которых влияние долгосрочных экологических факторов и процессов старения менее выражено, что позволяет лучше различать генетические влияния [22].

Полиморфизм Gly460Trp гена ADD1 ассоциирован с увеличением относительной толщины стенки ЛЖ у европеоидов [23]. Однонуклеотидный полиморфизм rs16860760, rs389566 и rs5186 гена AGTR1 связаны с ДД у пациентов с ХСН [24]. Полиморфизм AT1 A1166C может играть важную роль в определении генетической восприимчивости к дисфункции ЛЖ [25].

Полиморфизм NOS3-786T>C связан с повышенным риском смертности у пациентов с ХСН, что подчёркивает важность генетических факторов в определении прогноза заболевания [26]. Генотип NOS3 влияет на артериальное давление и ремоделирование ЛЖ [27]. Полиморфизм NOS3-786 C/T rs2070744 при дилатационной кардиомиопатии может служить маркёром более быстрого прогрессирования ХСН [28].

Значительный интерес представляет изучение не только влияния отдельных полиморфизмов, но и межгенных взаимодействий в формировании ДД. Построенные нами модели могут способствовать более раннему выявлению групп риска формирования ДД и персонифицировать в этих группах профилактические и лечебные меры.

Ограничения исследования

Ограничения нашего исследования связаны с небольшой мощностью выборки, отсутствием данных по смежным однонуклеотидным полиморфизмам, которые также актуальны для изучения в отношении фенотипа ДД. Ввиду небольшого объёма выборки некоторые различия могли быть не обнаружены. В нашем исследовании не изучались ген-средовые взаимодействия.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Исследование вклада генетических факторов в патогенез сердечно-сосудистых заболеваний и оценка их клинической значимости могут способствовать разработке новых алгоритмов диагностики, профилактики и терапии, учитывающих индивидуальные генетические характеристики пациентов. Проведённый мультилокусный анализ и созданная прогностическая модель для диагностики ДД, основанная на сочетании нескольких полиморфных вариантов генов, могут способствовать более раннему выявлению групп риска формирования ДД и позволить персонализировать профилактические и лечебные подходы для этих групп.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов: Гренадерова М.А. — идея исследования, поиск и отбор источников, обсуждение результатов, написание статьи (раздел «Обсуждение»); Изможерова Н.В. — обсуждение результатов, финальное редактирование текста; Шамбатов М.А. — идея исследования, поиск и отбор источников, обсуждение результатов, написание статьи (главы материалы и методы, результаты), статистическая обработка; Кудрявцева Е.В. — проведение молекулярно-генетического исследования, поиск и отбор источников, обсуждение результатов; Зорников Д.Л. — проведение молекулярно-генетического исследования, поиск и отбор источников, обсуждение результатов, написание статьи, финальное редактирование текста; Попов А.А. — обсуждение результатов, написание статьи (глава «Обсуждение»), финальное редактирование текста; Вихарева А.А. — обсуждение результатов, финальное редактирование текста; Корнилов Д.О., Тряпицын М.А., Симарзина В.М., Бехтер А.А. — проведение молекулярно-генетического исследования, обсуждение результатов.

Этическая экспертиза. Протокол исследования одобрен Локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» (протокол №7 от 21.10.2022 г.).

Источник финансирования. Отсутствует.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов (личных, профессиональных или финансовых), связанных с третьими лицами (коммерческими, некоммерческими, частными), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи, а также иных отношений, деятельности и интересов за последние три года, о которых необходимо сообщить.

ADDITIONAL INFORMATION

Authors’ contribution: Grenaderova M.A. — research concept, search and selection of sources, discussion of results, writing the article (results discussion section); Izmozherova N.V. — discussion of results, final editing of the text; Shambatov M.A. — research concept, search and selection of sources, discussion of results, writing the article (materials and methods, results sections), statistical analysis; Kudryavtseva E.V. — conducting molecular genetic research, search and selection of sources, discussion of results; Zornikov D.L. — conducting molecular genetic research, search and selection of sources, discussion of results, writing the article, final editing of the text; Popov A.A. — discussion of results, writing the article (discussion section), final editing of the text; Vikhareva A.A. — discussion of results, final editing of the text; Kornilov D.O., Tryapitsyn M.A., Simarzina V.M., Bekhter A.A. — conducting molecular genetic research, discussion of results.

Ethics approval. The study protocol was approved by the Local Ethics Committee of the Ural State Medical University (Protocol No. 7 dated October 21, 2022).

Funding source. None.

Disclosure of interests. The authors declare the absence of relationships, activities and interests (personal, professional or financial) related to third parties (commercial, non-profit, private), whose interests may be affected by the content of the article, as well as other relationships, activities and interests over the past three years, which must be reported.

About the authors

Mariya A. Grenaderova

Ural State Medical University

Email: m.a.grenaderova@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0000-8804-606X
SPIN-code: 6417-5816
Russian Federation, 3 Repin st, Yekaterinburg, 620028

Nadezhda V. Izmozherova

Ural State Medical University

Author for correspondence.
Email: nadezhda_izm@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7826-9657
SPIN-code: 4738-3269

MD, Dr. Sci. (Medicine), Assistant Professor

Russian Federation, 3 Repin st, Yekaterinburg, 620028

Elena V. Kudryavtseva

Ural State Medical University

Email: elenavladpopova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-2797-1926
SPIN-code: 7232-3743

MD, Dr. Sci. (Medicine), Assistant Professor

Russian Federation, 3 Repin st, Yekaterinburg, 620028

Muraz A. Shambatov

Ural State Medical University

Email: shambatovma@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7312-415X
SPIN-code: 6693-5347

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, 3 Repin st, Yekaterinburg, 620028

Danila L. Zornikov

Ural State Medical University

Email: zornikovdl@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9132-215X
SPIN-code: 8119-6035

MD, Dr. Sci. (Medicine), Assistant Professor

Russian Federation, 3 Repin st, Yekaterinburg, 620028

Artem A. Popov

Ural State Medical University

Email: art_popov@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-6216-2468
SPIN-code: 5083-9389

MD, Dr. Sci. (Medicine), Assistant Professor

Russian Federation, 3 Repin st, Yekaterinburg, 620028

Anna A Vikhareva

Ural State Medical University

Email: anna1993vi@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5951-2110
SPIN-code: 3475-5279

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, 3 Repin st, Yekaterinburg, 620028

Daniil O. Kornilov

Ural State Medical University

Email: danilovkornil@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-5311-1247
SPIN-code: 2145-8065

Russian Federation, 3 Repin st, Yekaterinburg, 620028

Mikhail A. Tryapitsyn

Ural State Medical University

Email: averson2016@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0008-2647-8607
SPIN-code: 4848-4198
Russian Federation, 3 Repin st, Yekaterinburg, 620028

Veronika M. Simarzina

Ural State Medical University

Email: simarzina.vm@gmail.com
ORCID iD: 0009-0001-0855-2163
SPIN-code: 1598-6507
Russian Federation, 3 Repin st, Yekaterinburg, 620028

Aleksey A. Bekhter

Ural State Medical University

Email: alekseybekhter010802@gmail.com
ORCID iD: 0009-0008-6036-2499
SPIN-code: 4679-1370
Russian Federation, 3 Repin st, Yekaterinburg, 620028

References

Supplementary files