POSSIBILITIES FOR CONTROL OF THE SAFETY OF ANTIARRHYTHMIC THERAPY: CURRENT STATE OF THE PROBLEM

Full Text

Введение. Фармакотерапия нарушений сердечного ритма относится к одной из ключевых проблем современной кардиологии [1]. Важная роль в качестве симптоматической и профилактической терапии аритмий отводится антиаритмическим препаратам (ААП).  Кроме того, некоторые ААП могут предупреждать развитие жизнеугрожающих аритмий и внезапной сердечной смерти [2]. С каждым годом растет частота применения ААП. Согласно результатам исследования, проведенном в США, частота назначения ААП с 2004 по 2016 год утроилась за счет увеличения частоты назначений амиодарона и соталола [3]. Аналогичные результаты были получены в Дании, где продемонстрирован рост применения ААП на 16% за 19 лет, главным образом за счет увеличения частоты использования амиодарона [4].

Применение ААП всегда сопровождается высоким риском развития побочных эффектов, среди которых выделяют три группы: экстракардиальные и кардиальные (в т.ч. проаритмические) осложнения, а также осложнения, связанные с межлекарственными взаимодействиями [5]. Поскольку многие ААП обладают узким терапевтическим диапазоном [6], относительная передозировка может возникать вследствие индивидуальных особенностей биотрансформации лекарственных веществ, изменения метаболизма вследствие лекарственных взаимодействий, нарушения выведения лекарственных препаратов на фоне дисфункции почек. На этом фоне риск нежелательных лекарственных реакций может существенно повышаться. Так, в исследовании ГРОЗА (2020) продемонстрировано развитие брадиаритмий вследствие относительной передозировки препаратов с брадикардитическим действием [7]. Кроме того, в исследовании Wang F. С соавт. продемонстрировано, что в период с января 2016 года по июнь 2022 года в базе данных FAERS было зарегистрировано 70 100 нежелательных явлений, связанных с ААП, и 177 896 сообщений о нарушениях сердечного ритма, т.е. о возможном проаритмогенном эффекте [8]. Однако, несмотря на предпринимаемые меры по контролю безопасности антиаритмической терапии, далеко не во всех случаях удается избежать развития нежелательных лекарственных реакций.

Целью настоящего обзора является анализ данных литературы о частоте встречаемости побочных эффектов наиболее часто назначаемых в клинической практике ААП 1С и III классов, а также способах контроля безопасности антиаритмической терапии.

Материалы и методы. Проводился поиск литературы по базам данных PubMed и eLIBRARY с 2019 по 2024 год (в ряде случаев в связи с ограниченным количеством источников, диапазон увеличивался), который включал два этапа. Целью первого этапа была оценка побочных эффектов ААП, а также частоты их возникновения. Второй этап поиска был посвящен подходам к оценке безопасности ААП (табл.1).

Таблица 1. Количество найденных публикаций, касающихся безопасности антиаритмической терапии в базах данных PubMed и eLibrary

Table 1. Number of publications found regarding the safety of antiarrhythmic therapy in the PubMed and eLibrary databases

Ключевые слова	Антиаритмическая терапия	Пропафенон	Этацизин	Аллапинин	Амиодарон	Соталол	БД
Первый этап (оценка ПЭ ААП и частоты их развития)
Побочные эффекты	12/2	8/3	0	1/0	119/10	19/3	PubMed
	2/1	9/2	5/2	4/2	15/8	3/1	eLIBRARY
Второй этап (контроль безопасности ААП)
Контроль безопасности	2/1	4/2	0	0	21/2	0	PubMed
	1/1	19/2	4/2	5/2	20/3	6/2	eLIBRARY
Терапевтический лекарственный мониторинг	1/1	4/4	0	0	20/6	2/1	PubMed
	0	0	0	0	0	0	eLIBRARY

Примечание: формат записи Х/У, где Х – количество найденных публикаций, У – количество отобранных публикаций для написания обзора; БД – база данных

В Российской Федерации наиболее часто используются ААП IС, II и III классов. В данной статье мы остановимся на побочных эффектах и контроле безопасности применения следующих лекарственных препаратов: пропафенон, этацизин®, аллапинин®, амиодарон, соталол.

Препараты 1С класса являются сильными ингибиторами быстрых натриевых каналов в мембранах рабочих кардиомиоцитов. Они противопоказаны пациентам, имеющим органические изменения в миокарде, к которым относят сердечную недостаточность со сниженной фракцией выброса (менее 40%); острый коронарный синдром инфаркт миокарда в анамнезе, недавний инфаркт миокарда (в течение последних 6 месяцев); выраженную гипертрофию левого желудочка (утолщение стенок более 14 мм). Стоит отметить, что артериальная гипертензия без выраженной гипертрофии левого желудочка не является противопоказанием к назначению препаратов данного класса [9].

Пропафенон является препаратом 1С класса, который используется как в Российской Федерации, так и в международной практике. Экстракардиальные побочные эффекты пропафенона включают головокружения (до 15%), которые являются побочным класс-эффектом ААП 1С класса, желудочно-кишечные расстройства (до 10-12%), металлический привкус во рту (до 8%) [5]. Кроме того, описаны эпизоды обмороков на фоне приема пропафенона [10].

К кардиальным побочным эффектам пропафенона относят проаритмические осложнения, включая индукцию синусовой брадикардии (до 10%), фибрилляции/трепетания предсердий (до 9%), желудочковой тахикардии (до 10%), в том числе, полиморфной веретенообразной (torsades de pointes) (TdP) [11]. Кроме того, данный ААП приводит к снижению сократимости миокарда и нарушению внутрижелудочковой проводимости за счет ухудшения проводимости в системе Гиса-Пуркинье (табл. 1). Показано, что среднее время развития проаритмогенного эффекта от начала приема составило 112 дней [8].

Диэтиламинопропионилэтоксикарбониламинофенотиазин (Этацизин®) относится к отечественным ААП 1С класса. К наиболее частым экстракардиальным побочным эффектам этацизина относят неврологические расстройства (головокружения у 10% пациентов, иногда диплопия), а также желудочно-кишечные расстройства (до 5%) [5]. Кардиальные побочные эффекты этацизина включают проаритмические осложнения (7-28%) [12], снижение сократимости миокарда и нарушение внутрижелудочковой проводимости (табл.2).

Таблица 2. Кардиальные побочные эффекты ААП 1С класса

Table 2. Cardiac side effects of AAP class 1C

ААП	Бради аритмии	ФП/ ТП	ЖТ	TdP	Снижение сократимости	Нарушение ВЖП
Пропафенон	0,7-10%	0-9%	0-10%	НД	+	+
Этацизин®	2%	НД	НД	НД	+	+
Аллапинин®	НД	НД	НД	НД	НД	НД

Примечание: ФП – фибрилляция предсердий, ТП – трепетание предсердий, ЖТ – желудочковая тахикардия, TdP – torsades de pointes, ВЖП – внутрижелудочковая проводимость, НД – нет данных

Лаппаконитина гидробромид (аллапинин®) также является отечественным ААП.  Его применение ассоциировано с высоким риском развития как кардиальных (брадикардия, экстрасистолии и др.), так и экстракардиальных побочных эффектов (нарушение аккомодации у 47% пациентов, головокружение у 42%, головная боль у 13%, диспепсические явления у 6% и др.). По данным Соколова С.Ф., частота нежелательных лекарственных реакций у пациентов, принимающих данный ААП, в общей популяции составляет 31,2% [13]. Однако, в доступной литературе нет данных о частоте встречаемости проаритмических осложнений на фоне терапии аллапинином.

Контроль безопасности ААП 1С класса. К классическим методам контроля безопасности терапии при назначении ААП 1С класса является контроль параметров электрокардиограммы (ЭКГ) через 3 дня после назначения, далее каждые 6 месяцев [14]. При появлении на ЭКГ атриовентрикулярной блокады (АВ-блокады) 2 степени и выше, нарушения внутрижелудочковой проводимости (ВЖП) (расширение комплекса QRS> 20%), либо удлинения интервала PQ > 50% по сравнению с исходными значениями, при урежении частоты сердечных сокращений (ЧСС) менее 50 ударов в минуту необходимо уменьшить дозу препарата или рассмотреть вопрос о его отмене [15]. Кроме того, за счет метаболизма ААП 1С класса в печени важно контролировать ее функции (уровень трансаминаз).

Согласно консенсусному документу Европейской ассоциации кардиологов и фармакологов (2018), для ААП IC класса предикторами повышенного риска желудочковой проаритмии являются следующие клинические признаки: нарушение ВЖП (исходная ширина комплекса QRS > 120 мс), структурные заболевания сердца, дисфункция левого желудочка (фракция выброса < 40%), тахиаритмия с быстрым желудочковым ответом, высокая доза препарата или быстрое увеличение дозы, желудочковые тахиаритмии в анамнезе, одновременное лечение препаратами с отрицательным инотропным действием [7].

ААП III класса являются преимущественными блокаторами калиевых каналов, увеличивают продолжительность потенциала действия и эффективный рефрактерный период, что проявляется на ЭКГ в виде удлинения интервала QT.

Амиодарон представляет собой йодированное производное бензофурана со структурой, сходной с гормонами щитовидной железы [16]. Данный ААП обладает широким спектром побочных эффектов. Профиль экстракардиальных побочных эффектов намного выше, поскольку амиодарон обладает высокой липофильностью и накапливается в жировой ткани, а также в органах с высокой перфузией, таких как печень, легкие, селезенка или кожа (табл. 3). Нежелательные лекарственные реакции чаще отмечаются при длительной терапии и приеме высоких доз. Таким образом, тщательный мониторинг побочных эффектов является обязательным при приеме амиодарона [17].

Таблица 3. Побочные эффекты амиодарона [6, 18, 19]

Table 3. Side effects of amiodarone [6, 18, 19]

Побочное действие	Частота
Микроотложения в роговице	> 90%
Оптическая нейропатия / неврит	< 1%-2%
Гипотиреоз	5%-10%
Гипертиреоз	0,9%-10%
Фоточувствительность	25%-75%
Изменение цвета кожи на сине-серый	4%-9%
Легочная токсичность	1%-17%
Повышенный уровень печеночных ферментов	15%-30%
Гепатит и цирроз печени	< 3%
Тремор и атаксия	3%-35%
Периферическая нейропатия	0,3%
Брадикардия и АВ-блокада	3%-5%
TdP	< 1%
Артериальная гипотония (при внутривенном введении)	15-26%

Примечание: TdP – torsades de pointes, АВ – атрио-вентрикулярная

Кардиальные побочные эффекты амиодарона включают брадикардию, АВ-блокаду, удлинение интервала QTс. Риск TdP низок (<0,5%), вероятно, из-за -блокирующего и кальций-блокирующего эффектов препарата (табл.4). Большинство экстракардиальных побочных эффектов связаны с кумулятивной дозой и иногда могут быть обратимыми при отмене препарата. По данным Wang F. с соавт., именно прием амиодарон инициирует широчайший спектр нарушений сердечного ритма. Кроме того, среднее время развития проаритмогенного эффекта от начала приема составило 46 дней [8].

Таблица 4. Кардиальные побочные эффекты ААП 3 класса

Table 4. Cardiac side effects of AAP class 3

ААП	Брадиаритмии	ФП/ ТП	ЖТ	TdP	Снижение сократимости	Нарушение ВЖП
Амиодарон	3-20%	НД	НД	0,7-1,5%	↓	↓
Соталол	1,5-17,1%	НД	НД	0,2-23,6%	↓	↓

Примечание: ФП – фибрилляция предсердий, ТП – трепетание предсердий, ЖТ – желудочковая тахикардия, TdP – torsades de pointes, ВЖП – внутрижелудочковая проводимость, НД – нет данных

В легких на фоне терапии амиодароном могут развиваться интерстициальный пневмонит, легочный фиброз, острый респираторный дистресс-синдром. Изменения в легких, связанные с воздействие данного препарата, получили название «амиодароновое легкое» [20]. При спирометрии наблюдаются рестриктивные изменения (снижение жизненной емкости легких), а также наблюдается снижение диффузионной способности легких. Факторы риска легочной токсичности включают: недавно перенесенное кардиоторакальное хирургическое вмешательство, пожилой возраст, высокая суммарная доза препарата (более 400 мг/сут), длительность терапии более 6 месяцев [21, 22]. 

Амиодарон оказывает токсическое воздействие на щитовидную железу, поскольку представляет собой соединение, богатое йодом (37,3% от его молекулярной массы). Пероральная терапия в низких дозах (200 мг в день) может увеличить суточное потребление йода в 50-100 раз. Амиодарон ингибирует превращение тироксина в трийодтиронин за счет взаимодействия с йодтирониндейодиназами, а также нарушает проникновение тиреоидных гормонов в клетки [23]. Более ранние оценки предполагали, что общая частота дисфункции щитовидной железы, вызванной амиодароном, колеблется от 2 до 24% [24, 25]. В более поздних обзорах литературы отмечается, что гипотиреоз встречается у 5-10% пациентов, принимающих амиодарон, а гипертиреоз – у 0,9–10% [26]. Эти различия могут отражать преобладание более консервативных режимов дозирования препарата в последние годы.

Были предложены различные алгоритмы мониторинга функции щитовидной железы у пациентов, принимающих амиодарон. Для выявления существовавшего до начала терапии заболевания щитовидной железы важны тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование. Ряд авторов рекомендует оценивать уровень сывороточных тиреотропного гормона (ТТГ), тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3) [27], другие предлагают также оценивать антитела к тиреопероксидазе, которые обычно ассоциируются с тиреоидитом Хашимото [28]. Примечательно, что имеются отличия между значениями тестов, отражающих функцию щитовидной железы до и после 3 месяцев от начала терапии амиодароном (табл. 5).

Таблица 5. Влияние амиодарона на функцию щитовидной железы [29]

Table 5. Effect of amiodarone on the thyroid system [29]

Гормон	Ранние эффекты  ≤ 3 месяцев	Поздние эффекты > 3 месяцев
Общий и свободный Т4	Увеличение на 50% от ВГН	Увеличение на 20-40% от ВГН
T3	В пределах нормы	В пределах нормы
rT3	Увеличение на 200% от ВГН	Увеличение на 150% от ВГН
ТТГ	Увеличение на 20-50% от ВГН	В пределах нормы

Примечание: Т4 – тироксин, Т3 – трийодтиронин, rT3 – рецепторы к трийодтиронину, ТТГ – тиреотропный гормон, ВГН – верхняя граница нормы

При наличии нормальных исходных значений данных показателей необходимо контролировать уровень ТТГ в сыворотке каждые 6 месяцев [29].

Фототоксические реакции являются наиболее распространенным побочным эффектом терапии амиодароном, возникающим у 25-75% пациентов при длительном лечении. Они появляются в среднем через 4 месяца терапии амиодароном и имеют типичный эритематозный или экзематозный вид с сопутствующим зудом в местах, подверженных воздействию солнечных лучей, обычно на руках, лице и шее. Симптомы начинаются через несколько минут после воздействия солнечного света, продолжаются до 24 часов и проходят примерно через 48 часов, но в некоторых случаях сохраняются до 72 часов [30].

Амиодарон может вызывать отложение микропреципитатов в роговице, неврит зрительного нерва и его атрофию с потерей зрения. В исследовании Johnson L. с соавт. (2004) было показано, что более чем у 10% пациентов в начальной стадии амиодарон-ассоциированной оптической нейропатии никаких визуальных симптомов не отмечается [31]. Считается, что офтальмологические обследования в течение первых 12 месяцев и, особенно, в течение четырех месяцев после начала приема амиодарона – должны улучшить раннее выявление амиодарон-ассоциированной оптической нейропатии [32].

Влияние амиодарона на печень варьируется от бессимптомного повышения уровня трансаминаз (25%) до тяжелого поражения печени (1-3%). Механизм повреждения печени амиодароном неясен, можно предположить, что он связан с иммуноопосредованным повреждением гепатоцитов. Крупное ретроспективное когортное исследование, показало, что применение амиодарона может быть ассоциировано со злокачественными новообразованиями печени и внутрипеченочных желчных протоков дозозависимым образом [32]. Они встречаются чаще в случаях наличия сопутствующих заболеваний, таких как сахарный диабет, хронические заболевания печени (цирроз, гепатит С, гепатит В) [32]. Кроме того, при длительном приеме амиодарона имеется риск возникновения опухолевых заболеваний (кожи, легких) особенно у мужчин, что связывают с высокой дозой препарата [33].

В литературе описаны случаи острого панкреатита, ассоциированного с приемом амиодарона, однако точный механизм его развития неизвестен. Предполагаемые причины включают прямую токсичность амиодарона и его метаболита (N-дезэтиламиодарон). В описанных клинических случаях улучшение отмечалось после отмены препарата [35, 36].

Также амиодарон может вызывать повышение уровня креатинина за счет частичного ингибирования системы переносчиков органических катионов в почечных канальцах.

Большинство указанных, за исключением злокачественных опухолей, состояний обратимы, и симптомы улучшаются при отмене препарата.

Контроль безопасности амиодарона. Рекомендуется проводить оценку ЭКГ (первые 3 дня приема; затем через 1 и 4 недели, далее каждые 6 месяцев), рентгенографии органов грудной клетки (один раз в 6 месяцев или при появлении у пациента симптомов нарастания одышки и кашля), функций щитовидной железы (один раз в 6 месяцев). Кроме того, с целью профилактики развития фототоксических реакций рекомендуется избегать длительного пребывания на солнце или пользоваться солнцезащитными средствами. Ежегодный осмотр окулиста необходим с целью выявления значительных отложений в роговице либо развития нарушений зрения [14].

Соталол по классификации Воген-Вильямса относят к ААП III класса [38]. Профиль побочных эффектов соталола обусловлен механизмами его действия как блокатора калиевых каналов, так и некардиоселективного β-адреноблокатора. Экстракардиальные эффекты включают развитие гипотонии (20%), бронхоспазма (7%), нарушения сна (8%), желудочно-кишечных расстройств (6%), феномена Рейно (2%) [5].

К кардиальным побочным эффектам относят развитие брадикардии (до 17,1%), TdP (до 23,6%). Доказано, что удлинение интервала QT на фоне приема соталола напрямую связано с его уровнем в сыворотке крови [39] и чаще наблюдается при внутривенном введении. Проаритмический эффект соталола наиболее выражен при низкой ЧСС, что приводит к увеличению риска TdP у пациентов с синусовой брадикардией. В исследовании PAFAC у пациентов с персистирующей фибрилляцией предсердий на фоне приема соталола ТdР развивалась у 1% больных [40]. Проаритмия, вероятно, является причиной роста смертности при терапии соталолом у пациентов с постинфарктной дисфункцией ЛЖ [41]. Риск развития ТdР возрастает у женщин, при высоких дозах препарата (>320 мг/сут) и у пациентов с брадикардией, исходной длиной интервала ОТс >450 мс, электролитными нарушениями (гипокалиемией и гипомагниемией), тяжелой левожелудочковой недостаточностью, получающих препараты, удлиняющие интервал QТ или с синдромом врожденного удлиненного интервала QТ. Показано, что среднее время развития проаритмогенного эффекта от начала приема составило 64 дня [8].

Контроль безопасности соталола. Рекомендуется проводить оценку ЭКГ перед назначением данного ААП, затем первые 3 дня приема; затем через 1 и 4 недели, далее каждые 6 месяцев [14]. Кроме того, необходимо каждые 3-6 месяцев оценивать уровни креатинина, магния и калия в сыворотке крови, т.к. соталол имеет преимущественно почечную экскрецию [42]. Так, в исследовании Rabatin A. (2018) показано, что прием соталола два раза в день у пациентов с хронической болезнью почек увеличивает частоту проаритмических осложнений. [43].

Согласно консенсусному документу Европейской ассоциации кардиологов и фармакологов (2018), для ААП III класса предикторами повышенного риска желудочковой проаритмии являются: интервал QTс > 460 мс, брадикардия (ЧСС 50 уд/мин), удлинение QTс на фоне терапии (> 550 мс или> 25%), структурные заболевания сердца, гипокалиемия или гипомагниемия, снижение функции почек, высокая доза препарата или быстрое увеличение дозы, проаритмии в анамнезе [7].

К сожалению, классические подходы к контролю безопасности при назначении ААП, основанные на оценке параметров ЭКГ, функций печени, почек, щитовидной железы и легких, а также на выявлении сердечной патологии, например, синдрома удлинения интервала QTс, не всегда позволяют избежать нежелательных лекарственных реакций.

Перспективные методы контроля безопасности антиаритмической терапии

К перспективным подходам к контролю безопасности ААП можно отнести терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) – назначение лекарственный препаратов под контролем их концентрации в сыворотке крови для повышения эффективности и безопасности фармакотерапии [44, 45]. Тем более, что некоторые ААП имеют узкий терапевтический диапазон (разница между эффективной терапевтической и токсической дозами невелика) [7]. В настоящее время известен терапевтический диапазон концентрации прокаинамида (4-12 мкг/мл) [46], амиодарона (500-2000 нг/мл) [47], пропафенона (40-3000 нг/мл) [48] и соталола (1-3 мкг/мл) [46].

Роль ТЛМ для контроля антиаритмической терапии продемонстрирована Gui Y. (2020) [49]. Показано, что ТЛМ необходим для оптимального назначения антиаритмических препаратов при лечении нарушений ритма сердца и предотвращения развития побочных эффектов.

ТЛМ амиодарона. В доступной литературе данные об эффективности ТЛМ амиодарона противоречивы. Мета-анализ Jоrgensen A. (2023) показал, что антиаритмический эффект амиодарона не коррелирует с концентрацией в крови и рутинное использование ТЛМ в поддерживающей терапии является спорным [50]. В мета-анализе Hrudikova Vyskocilova E. (2017) указывается, что концентрация амиодарона в плазме в диапазоне от 0,5 до 2,5 мг/л, по-видимому, является наиболее безопасной [51].

ТЛМ пропафенона. Считается, что одной из причин различий антиаритмической эффективности пропафенона у пациентов являются генетические полиморфизмы [52]. В работе Doki K. с соавт (2018) показано, что антиаритмическая эффективность пропафенона связана с его максимальной концентрацией, а также и с влиянием гаплотипа В промотора SCN5A2 [53]. Кроме того, в исследовании отмечено, что риск развития побочных эффектов на фоне терапии пропафеноном связан с низкой активностью CYP2D6 [54].

Исследования, сосредоточенные на специфических аллелях CYP2D6 и концентрациях препарата пропафенон, продемонстрировали, что «слабые метаболизаторы» CYP2D6 имели более высокие концентрации препарата [55, 56]. В исследовании Siddoway L. (1987) показано, что повышенный риск неврологических побочных эффектов при приеме пропафенона связан с его низким метаболизмом по сравнению с «быстрыми метаболизаторами» [57].

Таким образом, назначение пропафенона под контролем концентрации может помочь выявить нарушения метаболизма, увеличить эффективность и безопасность терапии.

ТЛМ соталола. В доступной литературе имеются ограниченные данные о роле ТЛМ при терапии соталолом. Считается, что данным метод может быть полезен у пациентов с тяжелой почечной дисфункцией для контроля безопасности и определения режима дозирования препарата [58].

В доступной литературе данные о ТЛМ этацизина и аллапинина отсутствуют.

Выводы. ААП обладают широким спектром побочных эффектов, среди которых выделяют кардиальные (в т.ч. проаритмические), экстракардиальные и связанные с межлекарственными взаимодействиями. Предикторами побочных эффектов ААП IC, III классов являются заболевания печени и почек, структурные поражения сердца, скрытые нарушения проводящей системы сердца, генные полиморфизмы.

Классические подходы к контролю безопасности ААП (контроль ЭКГ, гормонов щитовидной железы, электролитов, функции печени и почек) не всегда бывают эффективными в клинической практике. К перспективным методам прогноза побочных эффектов ААП относится ТЛМ и оценка полиморфизмов.

About the authors

Nikita Enenkov

Ryazan State Medical University

Author for correspondence.
Email: enenckow2013@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7430-9359
Russian Federation

Sergey V. Seleznev

Ryazan State Medical University

Email: maria-kiryukhina@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-4069-8082
SPIN-code: 4532-5622
ResearcherId: C-8725-2017

MD, PhD, Associate Professor of the Department of Hospital Therapy with a Medical and Social Expertise Course

Russian Federation, Ryazan

Alexey Vladimirovich Shchulkin

Ryazan State Medical University

Email: alekseyshulkin@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-1688-0017
Russian Federation

Sergey P. Filonenko

Ryazan State Medical University

Email: dr.filonenko@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6658-2072
SPIN-code: 1106-0648
ResearcherId: AAO-9466-2020

MD, PhD, Associate Professor of the Department of Hospital Therapy with the Course of Medical and Social Expertise

Russian Federation, Ryazan, Russia

Sergey S. Yakushin

Ryazan State Medical University of the Ministry of Healthcare of Russia

Email: abramova@bionika-media.ru
ORCID iD: 0000-0002-1394-3791

md, professor, head of the department of hospital therapy with a course of medical and social expertise

Russian Federation, 390026, Ryazan, 9 Vysokovoltnaya Str.

References

Supplementary files