Calcium antagonist lercanidipine in hypertension

全文:

А ртериальная гипертензия (АГ) остается одной из наиболее актуальных проблем здравоохра- нения, что обусловлено высокой распростра- ненностью (в России АГ страдают около 40% взрос- лого населения). АГ отличает способность вызывать поражение органов-мишеней (сердце, почки, сосу- ды) и увеличивать частоту развития таких тяжелых осложнений, как инфаркт миокарда, инсульт, хрони- ческая сердечная недостаточность, ухудшение функ- ции почек вплоть до развития терминальной почеч- ной недостаточности. При эффективном лечении АГ достоверно снижаются риск сердечно-сосудистых осложнений и сердечно-сосудистая смертность, т.е. достигается основная цель лечения АГ. Европейские и Российские рекомендации [1, 2] выделяют 5 основ- ных классов антигипертензивных препаратов (АГП): диуретики, b-адреноблокаторы, антагонисты каль- ция (АК), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента - ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангио- тензина II (БРА). В Великобритании и в недавно пере- смотренных рекомендациях в США оставили для лече- ния неосложненной АГ 4 класса АГП, исключив b-адре- ноблокаторы [3]. При выборе тактики ведения больно- го, помимо уровня артериального давления (АД), не- обходимо учитывать наличие и характер имеющихся факторов риска, а также ассоциированных с АГ заболе- ваний (ишемической болезни сердца - ИБС, церебро- васкулярных заболеваний, сахарного диабета - СД, за- болеваний почек) и состояний (беременность), по- ражение органов-мишеней, эффективность и пере- носимость выбранного препарата у пациента в про- шлом, т.е. терапия должна быть индивидуализирова- Фактор толерантности к ХС дигидропиридиновых АК Препарат Фактор толерантности к ХС* Лерканидипин 63 218 Амлодипин 5544 Исрадипин 62 Нимодипин 62 *Рассчитан как обратная величина ( 10-3) зависимости коэффициента распределения от содержания ХС в клеточной мембране (L.Herbette). на. При одинаковом арсенале АГП эффективность лечения АГ в России (21,5%) существенно ниже по сравнению со странами Западной Европы (57%) и США (около 50%) [2, 3]. Дигидропиридиновые АК на протяжении многих лет были и остаются препаратами 1-го ряда, особен- но у пациентов с изолированной систолической ги- пертензией (ИСАГ), с сопутствующей ИБС, атеро- склерозом сонных и коронарных артерий. К их несо- мненным достоинствам относятся метаболическая нейтральность, сохранение эффективности при од- новременном приеме нестероидных противовоспа- лительных препаратов, отсутствие синдрома отмены и влияния на сексуальную функцию у мужчин. Кроме классификации АК по химическому строе- нию (дигидропиридиновые и недигидропиридино- вые), их разделяют на препараты I (короткодей- ствующие), II и III поколения (пролонгированного действия). Короткодействующие АК следует приме- нять только при неотложных состояниях, например для купирования гипертонического криза, и не сле- дует применять для длительного приема при АГ, по- скольку они способны повысить риск ишемии мио- карда в результате повышения активности симпато- адреналовой системы в ответ на быстрое и мощное сосудорасширяющее действие. Напротив, АК про- лонгированного действия снижают риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а по способности снизить риск инсульта даже являются лидерами сре- ди прочих АГП (исследования ALLHAT, VALUE). Со- гласно результатам метаанализа 13 крупных исследо- ваний (около 104 тыс. пациентов, страдающих АГ) при терапии дигидропиридиновыми АК достоверно снижается риск развития инсульта, причем это сни- жение не было напрямую связано с влиянием на уро- вень АД [4]. Наряду с амлодипином и лацидипином к АК III по- коления относится препарат лерканидипин, обла- дающий рядом преимуществ перед прочими АК, - прежде всего наиболее высокой сосудистой селек- тивностью по сравнению с такими АК, как амлоди- пин, фелодипин, лацидипин (рис. 1) [5]. Лерканидипин, как и другие АК дигидропириди- нового ряда, обратимо связывается с кальциевыми каналами L-типа гладкомышечных клеток сосудов, что сопровождается вазодилатацией, снижением периферического сосудистого сопротивления и снижением АД без существенного повышения ча- стоты сердечных сокращений (ЧСС). Благодаря вы- сокой липофильности лерканидипин депонируется внутри двойного липидного слоя мембран гладко- мышечных клеток сосудов (мембранная фармако- кинетика), обеспечивая продолжительную блокаду кальциевых каналов при относительно недолгом периоде циркуляции препарата в плазме крови (2-5 ч). В результате сосудорасширяющее и, соответ- ственно, антигипертензивное действие препарата зависит от концентрации его в клеточной мембране, а не в плазме крови, как у других АК (плазменная фармакокинетика). Лерканидипин по сравнению с другими дигидро- пиридиновыми АК обладает еще одной уникальной особенностью, а именно наибольшим фактором то- лерантности к холестерину (ХС) - см. таблицу, - это означает, что даже при очень высоком уровне ХС в сосудистой стенке обеспечивается блокирующее действие лерканидипина на кальциевые каналы [6], тем самым сохраняется его антигипертензивное дей- ствие, в то время как антигипертензивная эффектив- ность других АК при атеросклеротическом пораже- нии сосудов может снижаться. Антигипертензивный эффект лерканидипина раз- вивается постепенно и сохраняется длительно (от- ношение остаточного эффекта к максимальному - коэффициент Т/Р - превышает 83%), что в значи- тельной степени объясняет его хорошую переноси- мость. В исследовании ELYPSE изучали антигипертензив- ную эффективность лерканидипина в дозе 10 мг/сут у 9059 пациентов с АГ 1-2-й степени [7]. Уже через 1 мес отмечено снижение систолического АД (САД) на 13,5±11,5, диастолического АД - на 9,4±7,7 мм рт. ст. (рис. 2). Через 3 мес отмечено нарастание антиги- пертензивного эффекта и, что очень важно, незначи- тельное, но достоверное (p<0,01) уменьшение ЧСС по сравнению с исходным уровнем. Этому есть объ- яснение: по данным R.Fogari и соавт. [8], при длитель- ном лечении лерканидипином (10-20 мг/сут), в отли- чие от лечения нифедипином GITS (30-60 мг/сут), не наблюдалось увеличения плазменной концентрации норадреналина, т.е. лерканидипин не повышает ак- тивность симпатической нервной системы (рис. 3). Следует напомнить, что рефлекторная тахикардия, которую вызывают короткодействующие дигидро- пиридиновые АК, может увеличить потребность миокарда в кислороде, что крайне нежелательно при сопутствующей ИБС. У лиц с мягкой и умеренной АГ монотерапия лер- канидипином в дозе 10 мг/сут на протяжении 4 нед приводила к нормализации АД в 72-89% случаев, увеличение дозы лерканидипина до 20 мг/сут до- стоверно усиливало его антигипертензивный эф- фект [9]. Двойные слепые перекрестные исследова- ния показали, что у пациентов с мягкой и умерен- ной АГ прием лерканидипина в течение 2-16 нед в суточной дозе 10-20 мг дает такой же антигипер- тензивный эффект, как и нифедипин GITS в дозе 30-60 мг 1 раз в сутки, верапамил SR 240 мг 1 раз в сутки [10, 11]. По данным суточного мониторирова- ния лерканидипин в дозе 10 мг/сут через 16 нед лечения снижал ДАД так же, как и нифедипин замед- ленного высвобождения в дозе 20 мг 2 раза в сутки, но превосходил такие препараты, как амлодипин (10 мг/сут), верапамил SR (240 мг/сут), фелодипин (10 мг/сут) [10-12]. Эффективность и хорошая переносимость лерка- нидипина у пожилых больных была продемонстри- рована в многоцентровом рандомизированном ис- следовании COHORT, в котором сравнили эффек- тивность и переносимость лерканидипина (в дозе 10-20 мг/сут), амлодипина и лацидипина у 828 лиц старше 60 лет. Во всех трех группах было достигнуто сопоставимое снижение АД: на 20/10 мм рт. ст. через 4 нед и на 30/14 мм рт. ст. - через 6 мес терапии. Пе- риферические отеки значительно чаще развивались в группе амлодипина (19%) и чаще приводили к от- мене препарата (8,5%) по сравнению с лерканидипи- Рис. 1. Тропность к мембранам сосудов разных дигидропиридиновых АК. Рис. 3. Влияние разных дигидропиридиновых АК на уровень норадреналина в плазме крови в сравнении с плацебо исходно, через 6 и 12 ч. Рис. 2. Влияние лерканидипина на САД, ДАД, ЧСС в исследовании ELYPSE (в условиях ежедневной клинической практики). Рис. 4. Влияние на кровоток в общих сонных артериях лерканидипина и нимодипина. ном (соответственно 9,0 и 2,1%). Частота других по- бочных эффектов в группах амлодипина и леркани- дипина не отличалась [13]. У больных пожилого воз- раста при назначении лерканидипина также привле- кает его способность, снижая АД, улучшать мозговой кровоток подобно нимодипину (рис. 4) [14]. А по спо- собности уменьшать отношение толщины стенки це- ребральной артерии к ее просвету лерканидипин в экспериментальном исследовании на крысах со спонтанной гипертензией превзошел такие АГП, как гидралазин, манидипин, нимодипин [15]. Была под- тверждена также очень хорошая переносимость лер- канидипина у пожилых пациентов: частота побоч- ных эффектов у пожилых (5,4%) и более молодых лиц (6,6%) не отличалась [16]. Переносимость высоких доз лерканидипина (20 мг/сут) в сравнении с нифедипином GITS (60 мг/сут) и амлодипином (10 мг/сут) была изучена у больных с метаболическим синдромом в исследовании V.Bar- rios и соавт. [17]. Частота побочных эффектов в груп- пе лерканидипина оказалась значительно ниже (60,1% против 73,1%; p=0,003) по сравнению с груп- пой амлодипина/нифедипина GITS. Отличная переносимость лерканидипина у пожилых больных была продемонстрирована и в многоцентро- вом двойном слепом рандомизированном исследова- нии ELLE, в котором авторы сравнили эффективность и безопасность лерканидипина (5-20 мг/сут), нифеди- пина GITS (30-60 мг/сут) и лацидипина (2-4 мг) у 324 больных старше 65 лет [18]. Было показано, что лер- канидипин, не уступая указанным ранее АК по анти- гипертензивной эффективности (рис. 5), превосхо- дит их по переносимости. В открытом исследовании с участием 3175 больных АГ с разным уровнем сердечно-сосудистого риска была отмечена высокая ан- тигипертензивная эффективность лерканидипина у всех больных, и особенно у пациентов с максималь- ным сердечно-сосудистым риском [19]. В исследова- нии LERSAMIG [20] была продемонстрирована высо- кая эффективность лерканидипина независимо от наличия или отсутствия у пациентов избыточной массы тела. В ряде исследований сравнивались антигипертен- зивная эффективность и безопасность лерканидипи- на с b-адреноблокаторами, диуретиками, ИАПФ, БРА. По антигипертензивной эффективности лерканиди- пин в дозе 10-20 мг/сут не уступал представителям других классов АГП [21-23]. Лерканидипин обладает доказанным органопро- тективным действием. По способности обеспечить регресс гипертрофии миокарда левого желудочка у лиц с АГ лерканидипин превосходит БРА лозартан (рис. 6), сопоставим с ИАПФ эналаприлом [24, 25]. Подобно другим АК лерканидипин улучшает эндоте- лийзависимую вазодилатацию, обладает антиатеро- генным действием, не связанным с его антигипер- тензивной эффективностью. Действие на почки лерканидипина отличается от действия других дигидропиридиновых АК. Классиче- ские дигидропиридиновые АК преимущественно расширяют приносящие (афферентные) артериолы, увеличивая клубочковую гипертензию, подчас спо- собствуя прогрессированию нефропатии [26]. В ис- следовании MARVAL у 332 больных СД типа 2 экскре- ция альбумина в группе валсартана снизилась на 44%, в группе амлодипина - всего на 8% [27]. Нифедипин и фелодипин могут степень протеину- рии даже увеличивать [28, 29]. Рис. 5. Сравнительная эффективность лерканидипина, лацидипина и нифедипина GITS в отношении снижения САД и ДАД в исследовании ELLE. Рис. 7. Влияние лерканидипина и рамиприла на скорость экскреции альбумина (исследование DIAL). Рис. 6. Сравнительная антигипертензивная эффективность и влияние на гипертрофию левого желудочка лозартана и лерканидипина. Рис. 8. Влияние лерканидипина на функцию почек и протеинурию у больных с ХПН в исследовании ZAFRA. Совсем другие результаты были получены в рандо- мизированном двойном слепом контролируемом ис- следовании DIAL [30], в котором сравнивали лерка- нидипин (10 мг/сут) и рамиприл (5 мг/сут) по спо- собности снижать уровень экскреции альбумина и АД у 180 больных СД типа 2 и персистирующей мик- роальбуминурией. Лерканидипин вызывал значи- тельное снижение уровня экскреции альбумина по сравнению с исходным, причем статистически значимых различий по сравнению с рамиприлом не отмечалось (рис. 7). В исследование ZAFRA [31] были включены 175 па- циентов с хронической почечной недостаточностью (ХПН) разной этиологии, получавшие ИАПФ или БРА, у которых сохранялись повышение АД и протеи- нурия. Через 6 мес после присоединения лерканиди- пина в дозе 10 мг/сут увеличилось число больных с целевым уровнем АД, снизилась протеинурия, улуч- шилась функция почек (рис. 8), т.е. было продемон- стрировано дополнительное нефропротективное действие лерканидипина при добавлении к блокато- рам ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, обладающим мощной нефропротективной актив- ностью. Уникальные нефропротективные свойства лерка- нидипина связаны с его способностью расширять не только приносящие, но и выносящие артериолы, снижая внутриклубочковое давление, предупреждая повреждение клубочков [32]. Лерканидипин не ухудшает липидный и углевод- ный виды обмена, более того, в исследовании M.Caffiero и соавт. [33] при назначении лерканидипина в дозе 10-20 мг 355 больным с умеренной АГ через 12 мес число больных с отклонением от нормы уров- ня глюкозы, общего ХС и креатинина достоверно уменьшилось (рис. 9). Только у 5,6% больных лерка- нидипин был отменен из-за развития побочных эф- фектов, - неудивительно, что через 12 мес более 80% больных оказались приверженными проводимой те- рапии. Очень хорошая переносимость лерканидипина была продемонстрирована в интересном по дизайну исследовании C.Borghi и соавт. [34]. Первоначально больным АГ были назначены такие АК, как амлоди- пин, нифедипин GITS, фелодипин с последующей оценкой частоты развития побочных эффектов. Пе- ревод через 4 нед пациентов на терапию лерканиди- пином в дозе 10-20 мг/сут привел к достоверному снижению частоты головных болей, приливов и оте- ков голеней. При возврате предыдущей терапии уве- личивалась частота ранее выявляемых побочных эф- фектов (рис. 10), что, несомненно, свидетельствует о лучшей переносимости лерканидипина по сравне- нию с ранее перечисленными АК. Интерес представляют также результаты исследо- вания R.Fogari и соавт. В своем исследовании авторы использовали известный закон: «тело, погруженное в воду, вытесняет объем жидкости, равный объему по- груженного тела», т.е. был исключен субъективизм в оценке выраженности претибиальных отеков. Оказа- лось, что при погружении в воду ног больных, полу- чавших лерканидипин, объем вытесненной воды го- Рис. 9. Уменьшение доли пациентов с отклонением от нормы уровня креатинина, глюкозы и ХС крови через 12 мес терапии лерканидипином. Рис. 11. Влияние на коронарный кровоток и коронарное сопротивление дигидропиридиновых АК лерканидипина и нитрендипина. Рис. 10. Переносимость лерканидипина в сравнении с другими дигидропиридиновыми АК (амлодипин, нифедипин, GITS, фелодипин). Рис. 12. Влияние четырехлетнего приема лерканидипина и других дигидропиридиновых на общую смертность (Австралийское исследование). раздо меньше по сравнению с больными, получав- шими нифедипин GITS [35]. В исследовании P.Lund-Johansen и соавт. были по- лучены сходные результаты: выраженность отеков голеней у женщин, получавших лерканидипин, объ- ем нижних конечностей на лерканидипине измени- лись в гораздо меньшей степени по сравнению с ам- лодипином, достоверно реже выявлялись отеки голе- ней и стоп: 9,8% против 33,3%, и если в группе амло- дипина частота отмены препарата из-за развития отеков составила 6,8%, то в группе лерканидипина не было зарегистрировано ни одного такого случая [36]. С целью усиления эффекта лерканидипин может быть добавлен к любому другому АГП. У больных АГ с недостаточной эффективностью атенолола, энала- прила или комбинации гидрохлоротиазида с амило- ридом назначение в дополнение к этим препаратам лерканидипина в дозе 10 мг/сут позволило достичь целевого уровня ДАД через 4 нед у 76% больных, через 12 нед - у 92% больных [37]. Очень хорошей комбинацией лерканидпина яв- ляется комбинация с ИАПФ, так как в этом случае, по- мимо повышения эффективности антигипертензив- ной терапии, можно рассчитывать на улучшение пе- реносимости терапии: лерканидипин способен уменьшить выраженность сухого кашля (благодаря снижению гиперреактивности бронхов), а ИАПФ (смешанный вазодилататор) позволяет уменьшить отеки стоп и голеней. В суточной дозе 10 мг лерканидипин прекрасно переносится: по завершении многоцентрового 6-недельного исследования, включавшего 32 345 боль- ных мягкой и умеренной АГ с сопутствующими ИБС, СД, хронической сердечной недостаточностью, дис- липидемией частота побочных реакций оказалась крайне низкой (покраснение лица - 0,3%, перифери- ческие отеки - 0,14%, сердцебиение - 0,06%) [38]. Причем, если стартовой дозой лерканидипина изби- рается доза 20 мг, частота побочных эффектов ока- зывается выше, а если стартовой дозой были 10 мг, и лишь спустя какое-то время дозу увеличили до 20 мг, частота побочных эффектов ниже почти в 2 раза. У больных стенокардией помимо антигипертен- зивного эффекта можно рассчитывать на антиише- мическое действие лерканидипина, который облада- ет способностью улучшать коронарный кровоток (прямое сосудорасширяющее действие в сочетании с ослаблением вазоконтрикторного действия эндоте- лина-1). Кроме того, уменьшая общее перифериче- ское сопротивление, лерканидипин не только сни- жает АД, но и уменьшает напряжение стенки левого желудочка, снижая тем самым потребность миокарда в кислороде. В эксперименте продемонстрирована его способность снижать коронарное сопротивле- ние (рис. 11) и улучшать постстенотическую коро- нарную перфузию [39]. G.Specchia и соавт. проанализировали результаты шести рандомизированных двойных слепых контро- лируемых исследований, в которых изучалось влия- ние лерканидипина на сердечно-сосудистую систему у больных со стабильной стенокардией [40]. Было подтверждено отсутствие нежелательного повышения активности симпатической нервной системы либо повышения потребности миокарда в кислоро- де, не было зарегистрировано резкого снижения АД. В то же время уменьшилось число больных с призна- ками ишемии миокарда или приступами стенокар- дии при проведении тестов с физической нагрузкой, на основании чего авторами был сделан вывод о без- опасности использования лерканидипина у больных со стабильной стенокардией. В Австралии по инициативе страховых компаний была ретроспективно изучена общая смертность больных АГ, получавших дигидропиридиновые АК (амлодипин, фелодипин, нифедипин и лерканиди- пин) в виде моно- или комбинированной терапии [41]. Через 4 года общая смертность в группах нифе- дипина, амлодипина и фелодипина оказалась на 75% выше по сравнению с лерканидипином (рис. 12). Следует отметить, что больные, получавшие леркани- дипин, значительно реже отказывались от продолже- ния терапии. Одной из возможных причин лучшего влияния лерканидипина на прогноз может быть влияние на центральное пульсовое давление. S.Isla и соавт. при назначении в течение 10 нед пациентам старше 60 лет с ИСАГ периндоприла, атенолола, лер- канидипина или тиазидного диуретика бендрофлу- азида обнаружили снижение центрального пульсо- вого давления в группе периндоприла, лерканидипи- на и диуретика, в то время как атенолол на централь- ное пульсовое давление влияние не оказывал. При- чем лерканидипин снижал индекс аугментации (по- вышение индекса аугментации означает увеличение жесткости аорты), в то время как атенолол его повы- шал [42]. На основании всего сказанного можно сделать вы- вод, что АК III поколения лерканидипин является вы- сокоэффективным длительнодействующим АГП для лечения АГ любой стадии и степени тяжести. Лерканидипин обладает органопротекторными свойствами и может успешно применяться как в ка- честве монотерапии, так и в комбинации с любыми другими (кроме дигидропиридиновых АК) АГП. Лерканидипин обладает лучшей среди всех АК ди- гидропиридинового ряда переносимостью (побоч- ные реакции, связанные с активацией симпатоадре- наловой системы, и периферические отеки наблю- даются значительно реже по сравнению с другими представителями данного класса препаратов), что позволяет рассчитывать на более высокий уровень приверженности пациентов назначенной терапии, что, в свою очередь, является залогом увеличения числа больных с достигнутым целевым АД при долго- срочной антигипертензивной терапии. Статья представляет собой независимое ав- торское мнение и не спонсируется компанией «Берлин-Хеми/А.Менарини».

作者简介

G. Baryshnikova

Educational Research Medical Center, Office of the President of the Russian Federation

S. Chorbinskaya

Educational Research Medical Center, Office of the President of the Russian Federation

I. Stepanova

Educational Research Medical Center, Office of the President of the Russian Federation

参考

补充文件