The role of calcium antagonists in the treatment of cardiovascular disease: Focus on diltiazem

Full Text

А нтагонисты кальция (АК), появившись около 40 лет назад, в настоящее время широко при- меняются при артериальной гипертензии - АГ (входят в число основных пяти классов антигипер- тензивных препаратов - АГП), при ишемической бо- лезни сердца (ИБС), при нарушениях сердечного ритма (верапамил и дилтиазем относятся к IV классу антиаритмических препаратов). АК действуют на медленные кальциевые каналы - КК (каналы L-типа) клеточных мембран, поэтому их еще называют блокаторами медленных КК. К I поколению АК относятся нифедипин, верапа- мил и дилтиазем, весьма отличающиеся и по химиче- скому строению, и по местам связывания на КК, а так- же по тканевой сосудистой специфичности, но кото- рые объединяет конкурентный антагонизм в отно- шении потенциалзависимых КК клеточных мембран. Появившийся первым верапамил поначалу отнесли к b-адреноблокаторам (b-АБ), но вскоре A.Fleckenstein была установлена способность верапамила селектив- но блокировать направленный внутрь клетки ток ионов кальция, после чего им и был впервые предло- жен термин «антагонисты кальция» [1]. Поскольку фармакологические свойства АК в значительной степени зависят от химической струк- туры, особенностей фармакокинетики, в 1996 г. Т.Toyo-Oka и W.Nayler была предложена классифика- ция АК, согласно которой были выделены 3 подгруп- пы по химическому строению: производные фенилалкиламина (верапамил), производные бензотиазе- пина (дилтиазем) и производные дигидропиридина (нифедипин). Все АК являются артериолярными ва- зодилататорами, снижающими периферическое со- судистое сопротивление. При этом дигидропириди- ны главным образом действуют на гладкую мускула- туру сосудов и практически не влияют на миокард и проводящую систему сердца; верапамил оказывает большее влияние на миокард, снижая активность си- нусового узла и замедляя атриовентрикулярную про- водимость, в значительно меньшей степени влияя на гладкую мускулатуру сосудов; дилтиазем занимает промежуточное положение, в большей степени влияя на сосуды и в меньшей степени на миокард - по сравнению с верапамилом, и в большей степени влияя на миокард, но в меньшей степени на сосуды - по сравнению с дигидропиридиновыми АК [2]. Из-за близости фармакологических эффектов в дальней- шем верапамил и дилтиазем объединили термином «недигидропиридиновые АК». Оба препарата сни- жают сократительную способность миокарда, замед- ляют предсердно-желудочковую проводимость (бла- годаря увеличению рефрактерности атриовентрику- лярного узла), уменьшают частоту сердечных сокра- щений (ЧСС). Поэтому верапамил и дилтиазем иног- да называют кардиоселективными или пульс-уре- жающими АК. Как уже было отмечено, дилтиазем по фармакологическим свойствам больше напоминает верапамил, однако его отрицательное ино- и хронот- Рис. 1. Сравнительная характеристика АК I поколения по фармакологическим эффектам. Рис. 2. Классификация АК (T.Toyo-Oka, W.Nayler, 1996). ропное действие выражены несколько меньше, а ва- зодилатирующее действие - несколько больше, чем у верапамила (рис. 1). АК обладают антиатеросклеротическим действием [3-5], не связанным с влиянием на липидный спектр: уменьшают адгезию моноцитов, замедляют высво- бождение фактора роста и пролиферацию гладко- мышечных клеток сосудистой стенки, уменьшают способность макрофагов к захвату эфиров холесте- рина, снижают поступление ионов кальция в места поражения, оказывают антиоксидантное действие. Применение АК I поколения ограничивают такие побочные эффекты, как головная боль, покраснение лица, отеки голеней (в результате повышения гидро- статического давления в капиллярах), рефлекторная тахикардия (в ответ на вазодилатирующее действие нифедипина), головокружение и запоры при приеме верапамила. Дилтиазем и по переносимости занима- ет промежуточное положение между ними, реже вы- зывая побочные эффекты по сравнению с нифеди- пином и верапамилом. Нередко побочные эффекты были связаны с быстрым развитием сосудорасши- ряющего действия, сопровождающегося повышени- ем активности симпатоадреналовой системы (САС) с повышением уровня в плазме норадреналина и адре- налина и развитием, соответственно, спазма сосудов, тахикардии и пр. Оказалось, что короткодействую- щие АК, особенно нифедипин в высоких дозах, спо- собны увеличивать риск развития сердечно-сосуди- стых осложнений (ССО), в том числе инфаркта мио- карда - ИМ [6, 7]. Но следует еще раз подчеркнуть, что эти негативные эффекты характерны только для ко- роткодействующих АК, которые были отнесены к АК I поколения. Стали появляться препараты пролонги- рованного действия, иногда использовались специ- альные технологии, обеспечивающие их пролонги- рованный эффект за счет модифицированного вы- свобождения действующего вещества SR, ER, GITS. В настоящее время АК разделяют не только по хи- мическому строению, но и на поколения: АК I поко- ления (короткодействующие: нифедипин, верапамил и дилтиазем), и II и III поколения (пролонгированно- го действия); рис. 2. Короткодействующие АК следует применять толь- ко при неотложных состояниях, например, для купи- рования гипертонического криза, и не следует при- менять длительно при АГ и ИБС, поскольку они спо- собны повысить риск ишемии миокарда в результате повышения активности САС в ответ на быстрое и мощное сосудорасширяющее действие. Напротив, АК пролонгированного действия снижают риск раз- Рис. 3. Преимущественные показания для выбора дигидро- и недигидропиридиновых АК. вития ССО и являются препаратами 1-й линии в лечении стабильной стенокардии и АГ [8, 9]. Верапамил и дилтиазем можно применять при ста- бильной стенокардии и АГ в тех случаях, когда b-АБ больному противопоказаны (бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь легких) или ес- ли они вызывают побочные эффекты (выраженная синусовая брадикардия, синдром слабости синусово- го узла, замедление атриовентрикулярной проводи- мости, общая слабость и пр.). Верапамил и дилтиазем эффективны у больных, перенесших ИМ, но при условии, что у них нет нарушений функции левого желудочка (ЛЖ). Дополнительным показанием к на- значению этих АК являются мерцательная аритмия, наджелудочковая тахикардия, гипертрофическая кардиомиопатия. Артериальная гипертензия. Как известно, все АК обладают антигипертензивным действием благо- даря их вазодилатирующему эффекту, в большей сте- пени характерному для дигидропиридинов, а также снижением сердечного выброса (верапамил и дил- тиазем). Поскольку фармакологические эффекты ди- гидро- и недигидропиридиновых АК различны, то и отличаются преимущественные показания для их на- значения при АГ (рис. 3). Те и другие обладают антиишемической актив- ностью, поэтому сопутствующая ИБС нередко дикту- ет выбор именно АК, особенно при наличии проти- вопоказаний к b-АБ. А поскольку ИБС имеет место бо- лее чем у 1/2 пациентов, страдающих АГ, очевидно, что врач очень часто останавливает свой выбор именно на АК. Особое внимание клиницистов при- влекают АК с отрицательным хронотропным эффек- том, поскольку известно, что стойкое повышение ЧСС является независимым фактором риска смерт- ности от ССО [10, 11]. Препаратов, способных сни- зить ЧСС, в арсенале врача не так уж много: b-АБ и не- дигидропиридиновые АК, а если учесть немалое чис- ло больных, имеющих абсолютные и относительные противопоказания к b-АБ, важность верапамила и Рис. 4. Сравнительная эффективность при длительном применении у больных АГ дилтиазема пролонгированного действия и комбинации атенолола с ГХТ (по данным исследования NORDIL). дилтиазема в повседневной клинической практике становится очевидной. Кстати, при наличии проти- вопоказаний к b-АБ нужно помнить о возможности одновременного назначения дигидропиридиновых АК и верапамила/дилтиазема, особенно когда требу- ется ритм-урежающая терапия. Например, допусти- мо одновременное назначение амлодипина и дил- тиазема. При изолированной систолической АГ предпочтительны дигидропиридиновые АК, а вот при наличии наджелудочковых нарушений ритма препаратами выбора могут оказаться скорее ритм- урежающие верапамил или дилтиазем. Дилтиазем снижает АД как в положении «лежа», так и «стоя», не вызывая постуральной гипотензии [12]. Степень снижения АД при применении дилтиазема коррелирует с его исходным уровнем (у пациентов с нормальным АД отмечается минимальное влияние на АД), что может оказаться важным при назначении дилтиазема больным со стабильной стенокардией без АГ. Дилтиазем сопоставим по антигипертензив- ной эффективности с ингибиторами ангиотензин- превращающего фермента (ИАПФ), нифедипином [13, 14]. Не было обнаружено различий в антигипер- тензивной эффективности дилтиазема у больных по- жилого возраста и более молодых пациентов [15]. В исследовании VACS [16] проводилось сравнение эффективности атенолола 25-100 мг/сут, гидро- хлортиазида - ГХТ (12,5-50 мг/сут), дилтиазема-ре- тард (120-360 мг/сут), каптоприла (25-100 мг/сут), клонидина (0,2-0,6 мг/сут) и празозина (4-20 мг/сут) у 1292 мужчин с уровнем диастолического АД (ДАД) 95-109 мм рт. ст. Исследование было плацебо- контролируемым и продолжалось около года. Наибо- лее эффективным АГП оказался дилтиазем-ретард. Он же оказался самым эффективным у лиц негроид- ной расы: у негров старше 60 лет его эффективность составила 75,5%. Причем эффективность его зависе- ла от возраста: у мужчин белой расы старше 60 лет дилтиазем был эффективным в 66% случаев, у белых мужчин моложе 60 лет - в 42,5% случаев. Побочные эффекты, потребовавшие исключения больных из исследования, чаще встречались в группе клонидина и празозина (14 и 12% соответственно), реже при те- рапии атенололом (5%), дилтиаземом-ретард (4%) и ГХТ (3%). Частота побочных эффектов в группе пла- цебо составила 6%. В крупном рандомизированном клиническом ис- следовании NORDIL [17] оценивался антигипертен- зивный эффект и влияние на частоту ССО при на- значении дилтиазема в сравнении с атенололом, к которому при необходимости можно было добавить диуретик. Исследование продолжалось 5 лет, и по за- вершении его оказалось, что уровни систолического артериального давления (САД) и ДАД одинаково ус- пешно контролировались в обеих группах сравне- ния, точно так же не отличались частота ИМ, сердеч- но-сосудистая смертность, в то время как частота ин- сульта оказалась достоверно (на 25%!) ниже в группе дилтиазема (p<0,05); рис. 4. Существуют доказательства влияния дилтиазема при длительном его применении на гипертрофию ЛЖ [18]. Ишемическая болезнь сердца. К настоящему времени известно много работ, посвященных изуче- нию антиишемического эффекта дилтиазема [19-21], среди них крупное международное исследо- вание CAPE II (Circadian Anti-Ischemia Program in Europe), в котором дилтиазем пролонгированного действия использовали как препарат сравнения с ам- лодипином [22]. Дилтиазем не только уменьшает ча- стоту и выраженность приступов стенокардии [23, 24], но и эффективен в отношении эпизодов безбо- левой ишемии миокарда [25, 26]. А при вазоспастиче- ской и смешанной стенокардии АК можно с полным на то основанием назвать препаратами выбора [27]. Инфаркт миокарда. Высокая антиишемическая эффективность АК явилась основанием для изучения их влияния на исходы ИБС у больных, перенесших ИМ. В ряде исследований было показано, что внутри- венное введение дилтиазема при нестабильной сте- нокардии не менее эффективно, чем применение b-АБ, и значительно эффективнее по сравнению с внутривенным введением нитроглицерина [28]. Эффективность недигидропиридиновых АК при остром ИМ изучалась в 1980-е годы. В Дании было проведено 2 крупных рандомизированных исследо- вания, в которых изучалось влияние верапамила на отдаленные исходы острого ИМ: DAVIT-1 (1351 боль- ной) и DAVIT-2 (1775 больных), причем лечение ве- рапамилом (360 мг/сут) начиналось с 7-15-го дня от начала заболевания. Среди больных, леченных вера- памилом, смертность и частота повторного нефа- тального ИМ были в среднем на 20 и 18% ниже, чем в группе плацебо, но разница оказалась недостовер- ной. Кардиопротективный эффект верапамила был наиболее выражен у больных без признаков сердеч- ной недостаточности в остром периоде ИМ (смерт- ность оказалась на 35% ниже) и у больных с ИМ без зубца Q по сравнению с пациентами с передним ИМ с зубцом Q. Эффективность дилтиазема была изучена в иссле- довании MDPIT (Multicenter Diltiazem Post Infarction Trial). По данным P.Therous и соавт. (1985 г.), приме- нение дилтиазема ассоциировалось с некоторым снижением смертности, частоты возникновения по- вторных инфарктов и резистентной к терапии сте- нокардии [29]. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью следует избегать применения АК из-за возможного ухудшения прогноза [30], посколь- ку есть данные о том, что при сниженной фракции выброса (ФВ) и тем более развитии в остром периоде ИМ левожелудочковой недостаточности прием дил- тиазема может увеличить смертность [31]. R.Goldstein и соавт. (1991 г.) был проведен ретроспективный ана- лиз частоты сердечно-сосудистых событий в под- группе пациентов со сниженной ФВ в исследовании MDPIT, и было установлено, что дилтиазем у этих больных повышал риск возникновения и ухудшал течение уже существующей сердечной недостаточ- ности. Этот эффект был особенно значимым у паци- Рис. 5. Эффективность дилтиазема при первом неосложненном остром ИМ на фоне тромболитической терапии (исследование INTERCEPT). ентов с ФВ<34%. Сердечная недостаточность у боль- ных со сниженной ФВ возникала во время лечения у 12% пациентов из группы плацебо и у 21% больных, получавших терапию дилтиаземом (р=0,004). Пола- гают, что отрицательный инотропный эффект пре- парата явился причиной статистически значимого увеличения числа случаев внезапной смерти и по- вторных кардиальных событий у больных с застой- ными явлениями в малом круге кровообращения. Наибольшая эффективность дилтиазема была про- демонстрирована у больных с ИМ без зубца Q, АГ в анамнезе, без дисфункции ЛЖ, без ИМ в анамнезе [32-35]. Позже была продемонстрирована эффектив- ность дилтиазема пролонгированного действия при остром ИМ в многоцентровом двойном слепом ран- домизированном исследовании INTERCEPT [36], в ко- торое были включены 874 пациента с первичным не- осложненным острым ИМ, получившие тромболити- ческую терапию. Терапию дилтиаземом начинали че- рез 36-96 ч он начала заболевания, наблюдение за пациентами продолжали в течение 6 мес. Частота не- фатального ИМ и необходимость в реваскуляриза- ции оказались достоверно ниже в группе дилтиазема (рис. 5). В настоящее время верапамил или дилтиазем на- значают после перенесенного ИМ главным образом с целью обеспечения антиангинального действия у па- циентов с сохраненной ФВ при наличии противопо- казаний к приему b-АБ. Хроническая сердечная недостаточность. На- личие хронической сердечной недостаточности яв- ляется противопоказанием для назначения всех АК, за исключением амлодипина и фелодипина, не сни- жающих сократимость миокарда. Но верапамил и дилтиазем способны улучшать диастолическую функцию ЛЖ, особенно развивающуюся на фоне ишемии миокарда [37]. Это можно объяснить умень- шением распространенности ишемии миокарда, благодаря улучшению коронарного кровотока и уменьшению потребности миокарда в кислороде (уменьшение ЧСС, снижение постнагрузки, сниже- ние сократительной функции миокарда). Кардиомиопатии. Как известно, препаратами выбора при лечении гипертрофической кардиомио- патии являются b-АБ, оказывающие благоприятное влияние как на систолическую, так и на диастоличе- скую функцию ЛЖ; они уменьшают обструкцию пути притока (снижается конечно-диастолическое давле- ние в полости ЛЖ) и пути оттока (уменьшается гра- диент САД между ЛЖ и аортой), снижают риск вне- запной смерти. Недигидропиридиновые АК верапамил и дилтиа- зем, обладающие отрицательным инотропным и от- рицательным хронотропным эффектами, являются препаратами второго ряда для лечения гипертрофи- ческой кардиомиопатии и применяются главным об- разом при наличии противопоказаний к назначе- нию b-АБ или плохой их переносимости. Чаще на- значают верапамил пролонгированного действия в дозе 320-480 мг/сут, обеспечивающий симптомати- ческое улучшение, повышение толерантности к фи- зической нагрузке, предотвращающий внезапную смерть [38, 39]. Получены данные, подтверждающие возмож- ность использования малых доз дилтиазема у боль- ных дилатационной кардиомиопатией с ФВ 50%, т.е. в случаях диастолической дисфункции ЛЖ. Дил- тиазем, назначенный в дополнение к обычной те- рапии у больных дилатационной кардиомиопати- ей, существенно улучшил показатели функции сердца и общее состояние больных, улучшил пере- носимость физической нагрузки, при этом не ухуд- шил прогноз [40]. Аритмии. Верапамил и дилтиазем относятся к IV классу антиаритмических препаратов. Они замед- ляют деполяризацию (фаза 0 потенциала действия), удлиняют эффективный рефрактерный период, сни- жают автоматизм клеток синусового узла и атрио- вентрикулярного соединения, замедляют синоатри- альное и атриовентрикулярное проведение возбуж- дения [41, 42]. У больных суправентрикулярными та- хикардиями (АВ-узловые реципрокные, ортодром- ные тахикардии) верапамил и дилтиазем долгие годы являлись препаратами выбора для купирования па- роксизмов в 80-100% случаев. Препараты высоко- эффективны для контроля частоты желудочковых сокращений у больных с фибрилляцией предсердий и применяются также при лечении наджелудочковой экстрасистолии, очаговых предсердных тахикардий (нейровегетативной, симпатикотонической, посту- ральной) [43]. Применение верапамила и дилтиазема (особенно внутривенное) при мерцательной тахиа- ритмии у больных с синдромом WPW противопока- зано, так как они могут ускорять антероградное про- ведение по дополнительным путям проведения и уве- личивать частоту сокращения желудочков, вплоть до развития фибрилляции желудочков. Поэтому верапа- мил и дилтиазем можно использовать только для ку- пирования тахикардии с узким QRS-комплексом (<0,12 с). Купирующая эффективность в отношении парок- сизма фибрилляции предсердий верапамила и дил- тиазема сравнительно невелика, и с этой целью в на- стоящее время главным образом используют инфу- зию амиодарона или пероральный прием пропафе- нона. Верапамил и дилтиазем применяются при по- стоянной форме фибрилляции предсердий с целью урежения частоты желудочковых сокращений, обыч- но в комбинации с дигоксином [44]. Помимо антиангинального и антигипертензивно- го эффектов АК, в том числе дилтиазем, обладают це- лым рядом экстракардиальных воздействий, кото- рые могут оказаться весьма полезными: снижение тонуса бронхов и их гиперреактивности; снижение давления в системе легочной артерии; нефропротекция; антиатерогенное действие; антиагрегантное действие. Нефропротекция. АК улучшают почечный кро- воток, повышают скорость клубочковой фильтрации, оказывают умеренное натрийуретическое действие. Верапамил и дилтиазем оказывают антисклеротиче- ское действие на почечную паренхиму благодаря сни- жению уровня фактора роста и пролиферации фиб- робластов. Дилтиазем может улучшать функцию по- чек у больных с гипертонической нефропатией; [45], не влияет на содержание электролитов. При продол- жительном применении дилтиазема и верапамила уменьшается протеинурия, в то время как из дигидро- пиридиновых производных антипротеинурическое действие было продемонстрировано только у лерка- нидипина (в исследованиях ZAFRA и DIAL). По данным M.Pérez-Maraver и соавт., при одновременном назначе- нии каптоприла и дилтиазема (120 мг/сут) в течение 2 лет больным АГ и сахарным диабетом типа 2 (СД 2) экскреция альбумина с мочой оставалась на исход- ном уровне, в то время как при монотерапии капто- прилом - нарастала, превратившись из микроальбу- минурии в протеинурию (p<0,05), что позволило ав- торам сделать вывод о том, что пациентам с СД 2 и высоким риском развития диабетической нефропа- тии следует назначать комбинацию ИАПФ и неди- гидропиридинового АК [46]. В многоцентровом двойном слепом рандомизиро- ванном исследовании [47] изучали эффективность и переносимость комбинации эналаприла с дилтиазе- мом ER у больных АГ с сопутствующей хронической болезнью почек и снижением клиренса креатинина (CrCl). Указанная комбинация оказалась одинаково эффективной у больных с CrCl 30-59 мл/мин/1,73 м2 и с CrCl 10-29 мл/мин/1,73 м2: через 9 мес АД снизи- лось на 25/20 мм рт. ст. и на 23/19 мм рт. ст. В обеих группах уменьшилась протеинурия. Дилтиазем успешно используется у диализных больных, особенно в сочетании с ИАПФ; а после трансплантации почки дилтиазем обеспечивает про- филактику недостаточности трансплантата и умень- шает нефротоксичность циклоспорина А, назначае- мого с целью иммуносупрессии [48]. Важно отметить, что существует очень немного противопоказаний для назначения АК (абсолютные противопоказания для верапамила и дилтиазема - выраженная систолическая дисфункция ЛЖ, син- дром слабости синусового узла и атриовентрикуляр- ная блокада 2-3-й степени). АК можно назначать при сопутствующих бронхиальной астме и хронической болезни легких, СД и подагре, нарушениях липидно- го обмена, заболеваниях почек. Переносимость. Серьезные побочные реакции при длительном применении АК в средних терапев- тических дозах у больных гипертонической бо- лезнью с сохраненной систолической функцией ЛЖ встречаются редко. Для производных дигидропири- дина, особенно короткодействующих, характерны реакции, связанные с вазодилатацией (головная боль, головокружение, приливы крови к лицу, серд- цебиение, периферические отеки, преходящая гипо- тония). Брадикардия и нарушения атриовентрику- лярной проводимости, нарастание систолической дисфункции в большей степени характерны для ве- рапамила, в меньшей - для дилтиазема. При назначе- нии верапамила в максимальных дозах, особенно у Рис. 6. Сравнительная частота побочных эффектов АК I поколения и дилтиазема пролонгированного действия (%). пожилых больных, возможно развитие запоров. Дил- тиазем пролонгированного действия (Дилтиазем Ланнахер) переносится лучше своего короткодей- ствующего предшественника и по переносимости сопоставим с плацебо (рис. 6). Препарат назначается по 90-180 мг 2 раза в сутки, однако при длительном применении дилтиазема мо- жет удлиняться период его полувыведения, что поз- воляет у ряда больных уменьшать кратность приме- нения препарата, особенно при соблюдении прин- ципов хронофармакологии [49]. Таким образом, дилтиазем пролонгированного действия (Дилтиазем Ланнахер) обладает антианги- нальным, антигипертензивным, антиаритмическим эффектами, входит в группу основных АГП и в число препаратов 1-й линии при лечении стабильной сте- нокардии, улучшает прогноз после перенесенного не Q-образующего ИМ у больных без дисфункции ЛЖ, эффективно снижает частоту желудочковых сокра- щений у больных с постоянной формой фибрилля- ции предсердий, особенно в комбинации с дигокси- ном.

About the authors

G. A Baryshnikova

Teaching and Research Medical Center Office of the President of the Russian Federation, Moscow

Email: bargalan@mail.ru
121359, Russia, Moscow, 21 Timoshenko street

S. A Chorbinskaya

Teaching and Research Medical Center Office of the President of the Russian Federation, Moscow

121359, Russia, Moscow, 21 Timoshenko street

I. I Stepanova

Teaching and Research Medical Center Office of the President of the Russian Federation, Moscow

121359, Russia, Moscow, 21 Timoshenko street

References

Supplementary files